血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對高血壓病患者脈搏波傳導速度影響的Meta分析

司小北，張碩，劉蔚

脈搏波傳導速度（pulse wave velocity，PWV）是評價外周動脈硬化的一項重要指標，已被證實是高血壓病患者出現(xiàn)心血管事件的獨立危險因素之一[1,2]。多項研究表明，降壓藥物在降壓的同時可降低PWV，降低動脈硬化程度[3]，從而減少心血管事件的發(fā)生，其中血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）尤為引人關(guān)注。目前雖已有多項隨機、雙盲臨床試驗[4-7]報道了ARB類藥物具有降低PWV的作用，但納入病例均較少，且尚未見大樣本、多中心、隨機雙盲的臨床試驗證據(jù)。本研究旨在利用Meta分析的方法進一步探討ARB類藥物對高血壓病患者PWV水平的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 研究類型 納入文獻的研究類型為前瞻性臨床試驗，包括前瞻性隊列研究、隨機對照研究及使用ARB類藥物患者的自身前后對照研究。

1.1.2 研究對象 研究對象為明確診斷的原發(fā)性高血壓病患者，年齡在18歲～80歲之間。在未使用降壓藥物的情況下，收縮壓≥140mmHg（1 mmHg=0.133kPa）和（或）舒張壓≥90mmHg。

1.1.3 干預(yù)措施 將納入患者分為觀察組和對照組，觀察組予ARB類藥物干預(yù)，對照組則予以安慰劑或其它類型降壓藥物治療。其中，各試驗組所用藥物（或安慰劑）須為單一藥物。

1.1.4 結(jié)局指標 治療后（試驗結(jié)束時）患者的血壓值和PWV水平。

1.1.5 排除標準 ①原發(fā)性高血壓患者同時合并其它疾??；②入選文獻所用統(tǒng)計學方法無法進行Meta分析（如Wilcoxon檢驗）。

1.2 文獻檢索 通過在國內(nèi)外多個數(shù)據(jù)庫檢索獲取相關(guān)文獻。外文檢索使用數(shù)據(jù)庫為Medline、Embase和Cochrane Central Register of Controlled Trial。檢索詞為“angiotensin-Ⅱ receptor blocker/ARB”、“pulse wave velocity/PWV”、“hypertension”，并限定為：“humans”、“clinical trials”及“all languages”。中文檢索使用中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫，檢索詞為“血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑/ARB”、“脈搏波傳導速度/PWV”、“高血壓”。此外還通過查閱論文參考文獻以進行手工檢索，并在必要時聯(lián)系作者以獲取全文。上述檢索均未設(shè)定時間限制。

1.3 資料提取 本研究由2名獨立的研究者分別判斷各候選文獻是否符合上述納入標準，若對某一文獻納入與否意見不一，可通過討論并請教相關(guān)專家解決，隨后通過標準的數(shù)據(jù)表格形式對納入文獻的所有數(shù)據(jù)進行提取。

1.4 質(zhì)量評價 應(yīng)用Jadad評分[8]對文獻進行質(zhì)量評價。評價標準：隨機為1～2分（2分：描述正確的隨機方法；1分：作者敘述為隨機）；盲法為0～2分（2分：患者和試驗者雙盲，且敘述其方法；1分：敘述為雙盲；0分：未敘述為雙盲）；是否描述退出標準及退出原因為0～1分（描述為1分，未描述為0分）。1～2分為低質(zhì)量文獻，3～5分為高質(zhì)量文獻。如果意見不一，通過討論并請教相關(guān)專家解決。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用Comprehensive Meta-analysis 2.0軟件對納入文獻進行Begg’s檢驗和Egger’s檢驗以明確有無發(fā)表偏倚。其中Begg’s檢驗所得Kendall’s相關(guān)系數(shù)越接近1或Egger’s檢驗所得線性回歸方程截距越接近10，則發(fā)表偏倚越顯著。使用統(tǒng)計學軟件Rev Man 5.0對納入文獻的數(shù)據(jù)繪制漏斗圖以檢驗有無發(fā)表偏倚，采用Q檢驗和χ2檢驗并在此基礎(chǔ)上借助I2確定異質(zhì)性大小，如I2＞50%，則認為納入文獻異質(zhì)。若納入文獻同質(zhì)，則采用固定效應(yīng)模型分析，若納入文獻異質(zhì)，則采用隨機效應(yīng)模型分析，以α=0.05為檢驗水準。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 共檢索出英文文獻23篇，中文文獻15篇。初步閱讀文章題目和摘要后，排除不相關(guān)文獻11篇；仔細閱讀全文后，再排除17篇，最終納入文獻10篇[4-6,9-15]。

2.2 納入文獻的一般特征、入選和排除標準 納入的10篇文獻中英文文獻7篇[4-6,9-11,15]，中文文獻2篇[13,14]，日文文獻1篇[12]，包括高血壓病患者327例。納入研究分別來自日本[4,9,10,12,15]、韓國[11]、英國[5]、波蘭[6]和中國[13,14]。其中采用肱-踝動脈脈搏波傳導速度（brachial-ankle PWV，baPWV）者7篇[4,9-12,14,15]，采用頸-股動脈脈搏波傳導速度（carotid-femoral PWV，cfPWV）者3篇[5,6,13]。各納入文獻的一般特征、入選和排除標準見表1。

2.3 ARB類藥物和鈣離子拮抗劑類藥物對收縮壓和舒張壓的影響 共有4項研究[4,6,9,14]比較了ARB類藥物和CCB類藥物對收縮壓和舒張壓影響。兩類藥物組患者收縮壓比較，χ2=0.93，P =0.82，I2=0，采用固定效應(yīng)模型；兩組舒張壓比較，χ2=6.85，P=0.08，I2=56%，采用隨機效應(yīng)模型。納入研究基線時ARB組和CCB組患者收縮壓和舒張壓均無統(tǒng)計學差異。研究結(jié)束時，CCB組患者收縮壓顯著低于ARB組（P=0.01，圖1），舒張壓則無統(tǒng)計學差異（P＞0.05，圖2）。

2.4 ARB類藥物治療后患者PWV水平變化 經(jīng)異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)，納入文獻異質(zhì)性明顯（χ2=116.5，P＜0.01，I2=91%），故采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。結(jié)果顯示，高血壓患者在使用ARB類藥物后PWV值較用藥前平均降低1.11m/s（95%CI: 0.53～1.70，圖3），差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.01）。

2.5 ARB類與CCB類藥物對PWV的影響差異 本研究納入的文獻中，有5項研究[4,6,9,12,14]比較了ARB類藥物與CCB類藥物對PWV水平影響的差異。結(jié)果顯示，在分別應(yīng)用ARB類藥物和CCB類藥物后，ARB類藥物組PWV水平均值低于CCB類藥物組，差值為0.16 m/s（95%CI:-0.53～0.22，圖4），但差異無統(tǒng)計學意義（P =0.28）。

2.6 發(fā)表偏倚評價和敏感性分析 對ARB類藥物使用前后患者PWV水平的比較研究，漏斗圖不對稱（圖5），用Begg’s檢驗，結(jié)果Kendall’s相關(guān)系數(shù)為0.564，Egger’s檢驗顯示，線性回歸方程截距為7.575，均提示存在發(fā)表偏倚。

ARB類藥物與CCB類藥物對PWV水平影響的比較研究，漏斗圖不對稱（圖6），Begg’s檢驗顯示Kendall’s相關(guān)系數(shù)為0.867，Egger’s檢驗顯示線性回歸方程截距為3.456，均提示存在發(fā)表偏倚。

3 討論

高血壓是外周動脈硬化的重要危險因素，積極控制血壓和選擇合理的降壓藥，可以延緩動脈硬化的進展。PWV是大動脈硬化的評價指標之一，是間斷性心室射血產(chǎn)生的脈搏波以一定速度在動脈樹上傳播的結(jié)果，因此，PWV由動脈壁的彈性、幾何形狀及血液密度決定[15]。PWV可直接反映動脈彈性的改變[16]，同時間接反映大動脈的擴張性。流行病學研究結(jié)果顯示，與舒張壓相比，高血壓病患者收縮壓水平是發(fā)生心血管事件更重要的預(yù)測指標；同時，脈壓增寬也被證實是心血管事件發(fā)生的獨立危險因素[17]。而動脈硬化程度恰恰是決定脈壓的主要因素之一[18]。因此，降低高血壓病患者PWV水平則可減少心血管不良事件的發(fā)生[2]。而這一結(jié)論的產(chǎn)生使得PWV成為了高血壓研究領(lǐng)域的又一新關(guān)注點。

表1 各納入文獻的一般特征與質(zhì)量方法學評價

圖1 試驗結(jié)束時ARB組和CCB組患者收縮壓水平比較

圖2 試驗結(jié)束時ARB組和CCB組患者舒張壓水平比較

圖3 應(yīng)用ARB類藥物對PWV的影響

圖4 ARB類藥物和CCB類藥物對PWV影響的比較

圖5 ARB類藥物對PWV水平影響的文獻漏斗圖

圖6 ARB類藥物和CCB類藥物對PWV水平影響的文獻漏斗圖

ARB類藥物突出的優(yōu)勢在于其發(fā)揮降壓作用的同時具有靶器官保護作用，近年來，LIFE[19]、RENAAL[20]和MORE[21]等研究證明，ARB類藥物可降低糖尿病或腎病患者的蛋白尿及微量白蛋白尿，保護靶器官，降低心血管事件的風險。因此各國高血壓指南一致推薦ARB類藥物用于高血壓病伴外周動脈硬化、左心室肥厚、心力衰竭、糖尿病腎病、冠心病、蛋白尿等患者[22,23]。ARB類藥物的靶器官保護作用與其抑制血管緊張素Ⅱ在器官重塑中的作用有關(guān)。為進一步研究ARB類藥物在高血壓患者血管保護中的作用，我們對近年來ARB類藥物對高血壓患者PWV水平的影響進行了Meta分析。本研究結(jié)果顯示，ARB類藥物治療后可顯著降低高血壓患者的PWV水平，并具有統(tǒng)計學差異。但是ARB類藥物降低收縮壓的作用不如CCB類藥物，兩者之間存在統(tǒng)計學差異，對舒張壓的影響兩者類似，無統(tǒng)計學差異，說明ARB類藥物對PWV水平的影響不僅僅源于血壓水平的降低，可能還與其血管保護作用有關(guān)。除ARB類藥物以外，以往還有多項研究報道了其他類降壓藥也具有降低PWV的作用。Mallareddy等[24]的一項Meta分析證實，ACEI類藥物具有降低PWV水平的作用。Mahmud等[25]的一項隨機單盲對照試驗顯示，阿替洛爾和奈必洛爾兩種β受體阻滯劑均具有降低PWV水平的作用。Kithas等[26]的RCT研究證實，氫氯噻嗪和螺內(nèi)酯也具有降低PWV水平的作用。但以往的研究少有兩類降壓藥之間對于PWV水平影響的比較。

ARB類藥物能夠降低PWV水平，達到保護血管的目的，但作用機制尚未明確。除降壓作用外，可能還與其改善血管內(nèi)皮功能有關(guān)[11]。有實驗表明，ARB類藥物改善血管內(nèi)皮功能的作用主要通過激活過氧化物酶增殖子活化受體γ（peroxisome proliferators-activated receptor γ，PPARγ），介導抗炎反應(yīng)和抗氧化作用而得以實現(xiàn)[27]。同時，ARB類藥物還可以通過降低膽固醇和降壓作用以進一步減緩動脈損傷，抑制動脈粥樣硬化過程[28]。此外，ARB類藥物還有提升機體內(nèi)脂肪連接素（adiponectin）的濃度以改善胰島素抵抗的作用[27]。

雖然本研究按照既定的標準所納入的文獻均報道了ARB類藥物具有降低PWV水平的作用，但以往亦不乏陰性結(jié)果的研究[29]。這可能與上述納入文獻存在發(fā)表偏倚有關(guān)。本研究中異質(zhì)性檢驗顯示納入文獻異質(zhì)，可能有如下原因：①納入研究的研究類型、研究方法不統(tǒng)一；②各研究所用試驗藥物不同，試驗持續(xù)時間長短不一；③各研究中入組患者的納入標準不統(tǒng)一；④各研究所采用的PWV測量方式不同。本研究采用Meta分析的方法，通過數(shù)據(jù)庫檢索、手工檢索、聯(lián)系作者等方法，收集相關(guān)的臨床試驗，但納入文獻病例數(shù)相對較少。納入文獻異質(zhì)，且現(xiàn)有文獻存在發(fā)表偏倚，這些因素都可能影響本研究結(jié)果的可靠性，今后還需要更多的臨床隨機對照研究以進一步證實。

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