細(xì)胞重編程改寫細(xì)胞命運(yùn)：細(xì)胞的返老還童——2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎簡介

王昱凱 周 琪②

①博士，②研究員，中國科學(xué)院動物研究所計劃生育生殖生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100101

細(xì)胞重編程改寫細(xì)胞命運(yùn)：細(xì)胞的返老還童
——2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎簡介

王昱凱①周 琪②

①博士，②研究員，中國科學(xué)院動物研究所計劃生育生殖生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100101

胚胎干細(xì)胞 誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 細(xì)胞重編程 諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎

科學(xué)家們對細(xì)胞重編程的研究已經(jīng)持續(xù)了數(shù)十年。所謂細(xì)胞重編程是指“已分化的特定細(xì)胞可以被重新編程為多功能的干細(xì)胞”。1962年，約翰·戈登（John Gurdon）在他的實(shí)驗(yàn)室里證明，已分化的動物體細(xì)胞在蛙卵中可以被重編程，從而具有發(fā)育成完整個體的能力，證明了細(xì)胞的分化是可逆的。2006年，山中伸彌（Shinya Yamanaka）將戈登的這一成果推進(jìn)了一大步，實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞在體外的重編程，誘導(dǎo)出了具有多能性的細(xì)胞（即誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞，induced pluripotent stem cell，iPS細(xì)胞），證明了細(xì)胞命運(yùn)是有選擇性地打開或關(guān)閉某些基因的結(jié)果。與胚胎干細(xì)胞相比，iPS細(xì)胞的優(yōu)勢在于它避開了使用人體胚胎提取干細(xì)胞的倫理道德制約，使干細(xì)胞研究能被所有人接受。同時，由于這些細(xì)胞來自于病人自身，在臨床應(yīng)用時有希望避免免疫系統(tǒng)對外來組織的排斥。iPS技術(shù)的創(chuàng)立開創(chuàng)了一個全新的研究領(lǐng)域。

2012年10月8日，瑞典諾貝爾獎評審團(tuán)宣布，日本京都大學(xué)生物系教授山中伸彌和英國發(fā)育生物學(xué)家約翰·戈登因在細(xì)胞重編程研究領(lǐng)域的杰出貢獻(xiàn)，而共同分享2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎（圖1）。這一消息公布之后，從事發(fā)育生物學(xué)和疾病機(jī)制研究的人無不為之振奮，因?yàn)楝F(xiàn)在已有無數(shù)的實(shí)驗(yàn)室的工作建立在這兩位先驅(qū)者已取得的這些基礎(chǔ)性突破上。

我們的生命是由一個受精卵開始的，當(dāng)它發(fā)育到一定時期時，其中的一團(tuán)細(xì)胞具有多能性，可以分化為身體內(nèi)的各種功能的細(xì)胞，這就是胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cell，ES細(xì)胞）。過去人們認(rèn)為細(xì)胞的分化過程是不可逆的，當(dāng)細(xì)胞進(jìn)入不同的發(fā)育途徑后便獲得了一種穩(wěn)定的狀態(tài)，這些細(xì)胞的命運(yùn)是無法改變的。山中伸彌和戈登兩位科學(xué)家的突破性研究改變了人類對自身發(fā)育和細(xì)胞分化的認(rèn)識，使人們清楚地了解到，細(xì)胞不一定僅局限于其專門的狀態(tài)，其命運(yùn)是可以改變的。通過對人體細(xì)胞的重新編程，科學(xué)家開辟出了疾病研究的新途徑，并為疾病治療找到了新突破口。

1 研究歷程

圖1 2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主約翰·戈登（上）和山中伸彌（下）

山中伸彌大學(xué)時就讀于神戶大學(xué)醫(yī)學(xué)院，在學(xué)習(xí)過程中，他的興趣逐漸從臨床轉(zhuǎn)移到基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究，于是大學(xué)畢業(yè)后進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室開始研究血壓調(diào)節(jié)的分子機(jī)理［1］。就在他的大學(xué)期間，轉(zhuǎn)基因和基因敲除技術(shù)取得了突破性的發(fā)展。1987年，Thompson帶領(lǐng)的研究小組首次利用小鼠胚胎干細(xì)胞建立了完整基因敲除的小鼠模型［2］。山中伸彌對這項(xiàng)技術(shù)感到十分震撼，于是博士畢業(yè)后，他申請到了美國格拉德斯研究所一個研究轉(zhuǎn)基因的實(shí)驗(yàn)室做博士后，從此與胚胎干細(xì)胞打上了交道。當(dāng)時胚胎干細(xì)胞研究的主要方向是將其分化為不同組織的細(xì)胞，然后取代受損的或有疾病缺陷的組織細(xì)胞。山中伸彌另辟蹊徑提出了一個大膽的設(shè)想：把分化的細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為多能干細(xì)胞，也就是我們所說的細(xì)胞重編程。

如果說山中伸彌是細(xì)胞重編程研究中的轉(zhuǎn)折人物，那么戈登則是開創(chuàng)者。早在1962年，戈登就證明了“細(xì)胞的特化是可逆的”這一顛覆性的結(jié)論，巧的是這一年恰好山中伸彌出生。戈登用爪蛙成熟細(xì)胞的細(xì)胞核替換掉了爪蛙卵細(xì)胞的細(xì)胞核，修改后的卵細(xì)胞仍可以發(fā)育成一只正常的蝌蚪，最后得到了克隆爪蛙［3］。在那之前，科學(xué)界普遍認(rèn)為動物胚胎發(fā)育過程中的細(xì)胞分化是單向的，是不可逆轉(zhuǎn)的。戈登的核移植實(shí)驗(yàn)證明這個過程是可逆的，體細(xì)胞核可以在卵中被重編程為多能性細(xì)胞。在這一工作的基礎(chǔ)上，1996年，英國愛丁堡大學(xué)羅斯林學(xué)院（Edinburgh’s Roslin Institute）的伊恩·威爾穆特（Ian Wilmut）領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)基于同樣的原理，把羊的乳腺細(xì)胞核移植到去核的羊卵中，成功地培育出了第一個由成年動物體細(xì)胞來源的哺乳動物——克隆羊多利（Dolly）［4］。多利的誕生具有劃時代的意義，它首次證實(shí)了在哺乳動物中，已分化的細(xì)胞也可通過核移植技術(shù)被重新編程為具有多能性的細(xì)胞。這些工作為山中伸彌的iPS研究奠定了基礎(chǔ)。

山中伸彌的假設(shè)是存在維持干細(xì)胞多能狀態(tài)的轉(zhuǎn)錄因子（轉(zhuǎn)錄因子是指生物體內(nèi)可以調(diào)控某些基因表達(dá)的一類蛋白質(zhì)），如果把這些轉(zhuǎn)錄因子過表達(dá)，可能會實(shí)現(xiàn)細(xì)胞分化的逆轉(zhuǎn)（圖2）。他的這一設(shè)想不是沒有科學(xué)依據(jù)的，在1987年，Davis等［5］就發(fā)現(xiàn)過表達(dá)與肌肉發(fā)育相關(guān)的成肌分化抗原因子MyoD，可以將成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌細(xì)胞，證明了通過過表達(dá)特定的轉(zhuǎn)錄因子將體細(xì)胞重編程是可行的。山中伸彌經(jīng)過不懈的努力，找到了24個在干細(xì)胞中高表達(dá)，而在分化細(xì)胞中低表達(dá)的蛋白質(zhì)。他先用逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的方法將這些因子一一導(dǎo)入小鼠成纖維細(xì)胞中，結(jié)果一無所獲；無奈之下他把所有的24個因子一股腦兒全加到了成纖維細(xì)胞，沒想到奇跡發(fā)生了，成纖維細(xì)胞逐步被誘導(dǎo)成胚胎干細(xì)胞樣的克隆（圖3）。為了鑒定哪些是誘導(dǎo)干細(xì)胞所必需的，每次實(shí)驗(yàn)去掉一個因子，最后發(fā)現(xiàn)了四個關(guān)鍵因子：Oct3／4，Sox2，Klf4和c-Myc。

過表達(dá)這四個轉(zhuǎn)錄因子，可以將成纖維細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞，被稱為誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）。那么iPS細(xì)胞就是多能干細(xì)胞嗎？它們之間是否存在差異？山中伸彌帶領(lǐng)他的團(tuán)隊(duì)通過比較iPS細(xì)胞與ES細(xì)胞的基因表達(dá)譜、表觀遺傳信息、分化能力等一系列的指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)兩者在相當(dāng)大的程度上是一致的［7］。2007年，山中伸彌和Thomson研究組又分別建立了人的iPS細(xì)胞系［8－9］。

圖2 iPS細(xì)胞的產(chǎn)生過程。4個轉(zhuǎn)錄因子Oct3／4（O），Sox2（S），Klf4（K）和c-Myc（M）借助病毒導(dǎo)入成纖維細(xì)胞中，使成纖維細(xì)胞重編程為iPS細(xì)胞。此圖源自文獻(xiàn)［6］

圖3 小鼠ES細(xì)胞（左）、iPS細(xì)胞（中）和胚胎成纖維細(xì)胞（MEF，右）。此圖源自文獻(xiàn)［7］。標(biāo)尺＝200 mm

2 細(xì)胞重編程的應(yīng)用價值

要想了解這一發(fā)現(xiàn)的重要意義，還要從干細(xì)胞說起?！案杉?xì)胞”這一名詞最早是1909年由俄羅斯著名血液學(xué)家馬克西莫夫（Maximow）提出的，源于包括他在內(nèi)的許多發(fā)育生物學(xué)家的一個設(shè)想：機(jī)體內(nèi)一些看似差異很大的細(xì)胞在發(fā)育過程中可能有一個共同的來源細(xì)胞［10］。1981年，英國的生物學(xué)家馬丁·埃文斯（Martin Evans）和馬修·考夫曼（Matthew Kaufman）首次從小鼠早期胚胎內(nèi)側(cè)分離出小鼠胚胎干細(xì)胞，這些細(xì)胞不僅能夠無限增殖，還具有發(fā)育的全能性，能夠分化成除胎盤之外的任意一種小鼠細(xì)胞［11］（圖4）。從那以后，人們對于干細(xì)胞有了確定的認(rèn)識，全球就掀起了胚胎干細(xì)胞研究的熱潮。在1998年，美國威斯康星大學(xué)的詹姆斯·湯姆森（James Thomson）又成功地獲得了人的胚胎干細(xì)胞［12］。

圖4 胚胎干細(xì)胞來源示意圖

有了這種細(xì)胞，從理論上說，就有可能按照需要培育出人體內(nèi)任何組織和器官，這樣就可用于修復(fù)病變或破損的組織和器官，或直接在壞死的部位培養(yǎng)出新的器官組織。對于某些靠現(xiàn)有藥物或外科手術(shù)的手段無法得到有效治療的疾病，尤其是器官損毀型疾病和神經(jīng)退行性疾病，如帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）等，干細(xì)胞治療的研究和應(yīng)用具有重大的現(xiàn)實(shí)意義。可以想象，如果這種強(qiáng)大的技術(shù)能用于臨床治療，將會給人類健康帶來巨大福音。

然而，看似無限美好的胚胎干細(xì)胞事業(yè)，從它誕生之日起就注定要遭受磨難。因?yàn)?，它的來源是胚胎，這就意味著本來可以在子宮內(nèi)發(fā)育成人的胚胎，為了提取干細(xì)胞而被毀壞，不能再發(fā)育成一個健全的嬰兒。這惹來了許多倫理上的反對和斥責(zé)，使得胚胎干細(xì)胞研究一直處于一個頗具爭議的位置。支持者認(rèn)為這項(xiàng)研究有助于根治很多疑難雜癥，是一種挽救生命的慈善行為，是科學(xué)進(jìn)步的表現(xiàn)。反對者則認(rèn)為，無論以什么方式孕育的胚胎都是一條生命，而生命不容隨意摧毀。為此，干細(xì)胞研究在美國遭遇了寒冬，2006年7月19日，美國總統(tǒng)布什上任5年來首次動用總統(tǒng)否決權(quán)，否決了國會通過的一項(xiàng)旨在支持干細(xì)胞研究的法案，此舉引起了社會各界的廣泛關(guān)注，道德層面的爭議成為了制約干細(xì)胞研究的瓶頸，科學(xué)與倫理再次成為對立的雙方。

2006年，iPS技術(shù)的出現(xiàn)挽救了整個干細(xì)胞事業(yè)。這一新的細(xì)胞重編程的方法繞過了胚胎干細(xì)胞的倫理困境，把病人的體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞供自身使用。開創(chuàng)了基因治療的新方法。2007年，魯?shù)婪颉ふ材崾浚≧udolf Jaenisch）研究組利用iPS重編程技術(shù)，成功治療了小鼠的鐮狀紅細(xì)胞貧血癥。他們用患有鐮刀型貧血癥的小鼠體細(xì)胞建立了iPS細(xì)胞，并通過基因技術(shù)修正細(xì)胞中的疾病基因。將修復(fù)后的iPS細(xì)胞誘導(dǎo)分化為血液干細(xì)胞后移植回患病小鼠體內(nèi)，可以改善小鼠的貧血癥狀［13］。2009年初，Xu等［14］用從iPS細(xì)胞誘導(dǎo)來的內(nèi)皮前體細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞成功治療血友病。他們的研究雖然是在小鼠中進(jìn)行的，然而，這些成果證實(shí)iPS細(xì)胞在基因治療中的可行性，從實(shí)踐上為人類基因遺傳病的治療奠定了基礎(chǔ)。到目前為止，利用iPS細(xì)胞進(jìn)行疾病研究已經(jīng)在許多疾病上開展起來。2008年，約翰·迪莫斯（John Dimos）等率先從一名82歲的肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）患者皮膚提取的細(xì)胞建立了iPS細(xì)胞系，并證實(shí)這些iPS細(xì)胞可以定向分化為健康無病變的運(yùn)動神經(jīng)元細(xì)胞［15］。

此外，iPS技術(shù)在疾病模擬和藥物篩選中也有廣泛的應(yīng)用（圖5）。主要是針對遺傳性病變，將病人的體細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為iPS細(xì)胞，或?qū)⒅虏∫蛩兀ㄍǔＪ腔蛲蛔儯?dǎo)入iPS細(xì)胞中，在體外使其定向分化成病變發(fā)生的細(xì)胞，觀察在這個過程中出現(xiàn)的問題，就可以實(shí)現(xiàn)在培養(yǎng)皿里模擬疾病的發(fā)生，研究疾病發(fā)生的機(jī)制。目前，利用iPS細(xì)胞模擬疾病發(fā)生研究致病機(jī)制已經(jīng)廣泛地開展起來。帕克（Park）等利用iPS技術(shù)建立了一大批疾病細(xì)胞系，包括帕金森氏病、舞蹈癥、II型糖尿病等。疾病特異的iPS細(xì)胞在體外培養(yǎng)和分化以后，同時還可以篩選治療該疾病的藥物［16］。

圖5 iPS細(xì)胞的應(yīng)用（圖片來自諾貝爾獎網(wǎng)站）

3 iPS研究的問題和進(jìn)展

iPS技術(shù)一發(fā)表，相關(guān)的新發(fā)現(xiàn)便迅速涌現(xiàn)，伴隨的問題也隨之而來。首先，誘導(dǎo)效率低。iPS細(xì)胞最初的誘導(dǎo)效率僅有0.067%［7］，也就是說平均每一萬個細(xì)胞中只有不到七個被改造成功。低誘導(dǎo)效率嚴(yán)重阻礙了iPS細(xì)胞的研究和應(yīng)用。科學(xué)家們?yōu)榱颂岣遡PS細(xì)胞誘導(dǎo)效率，采取了各種方法對培養(yǎng)條件進(jìn)行優(yōu)化。比如阻斷p53基因［17］、在低氧環(huán)境培養(yǎng)［18］、培養(yǎng)液中添加小分子等［19］，這在一定程度上提高了iPS細(xì)胞的誘導(dǎo)效率。

iPS細(xì)胞的另一個缺陷是它的強(qiáng)致瘤性。山中伸彌小組在研究中發(fā)現(xiàn)，由iPS細(xì)胞培育成的小鼠后代，其中有20%的子代小鼠產(chǎn)生腫瘤［8，20］，這嚴(yán)重阻礙了iPS細(xì)胞的研究進(jìn)展和臨床應(yīng)用。一般認(rèn)為，iPS細(xì)胞的強(qiáng)致瘤作用主要?dú)w咎于兩方面：一是病毒的整合作用，用于過表達(dá)的逆轉(zhuǎn)錄病毒將它攜帶的轉(zhuǎn)錄因子隨機(jī)插入細(xì)胞基因組中，使細(xì)胞的基因組產(chǎn)生突變，有可能激活原癌基因或滅活抑癌基因，從而引發(fā)腫瘤。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)單個轉(zhuǎn)錄因子在iPS細(xì)胞的基因組中有3～6個插入位點(diǎn)，因此4個因子最多可以產(chǎn)生20多個插入位點(diǎn)，這會極大增加腫瘤發(fā)生的幾率［8］。第二，嚴(yán)格地說，所有的4個轉(zhuǎn)錄因子都可以視為原癌基因，隨病毒轉(zhuǎn)入細(xì)胞后大量表達(dá)而引發(fā)腫瘤［21］。為了避免插入型病毒的整合作用導(dǎo)致iPS細(xì)胞致瘤，許多實(shí)驗(yàn)室采用非整合誘導(dǎo)的方法建立iPS細(xì)胞系，比如腺病毒［22］，然而，這使iPS細(xì)胞的誘導(dǎo)率變得更低。

再者，在整個重編程過程中，只有很少一部分細(xì)胞能夠被完全重編程為多能性細(xì)胞，其他大多數(shù)iPS細(xì)胞由于重編程不完全而導(dǎo)致無法獲得后代或后代具有生理缺陷，說明不同iPS的發(fā)育潛能存在巨大差異。對于人類胚胎干細(xì)胞系，由于倫理學(xué)的限制，不能通過發(fā)育能力進(jìn)行鑒定，更加難以確定其多能性水平。因此，如何準(zhǔn)確地判斷干細(xì)胞的多能性狀態(tài)并對其進(jìn)行精確分型是干細(xì)胞的基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用過程中一個急需解決的問題。研究人員發(fā)現(xiàn)了一組在胚胎干細(xì)胞和具有完全多能性的iPS細(xì)胞中高表達(dá)，在僅具有部分多能性的iPS細(xì)胞中不表達(dá)或表達(dá)水平極低的一個關(guān)鍵基因組區(qū)域Dlk1-Dio3區(qū)。通過一系列實(shí)驗(yàn)證明，Dlk1-Dio3區(qū)的開啟或關(guān)閉可以用來作為判斷iPS細(xì)胞多能性水平的分子標(biāo)記［23－24］。

最后，iPS細(xì)胞產(chǎn)生之后，一個最重要的問題始終困擾著大家，就是它是否不同于胚胎干細(xì)胞，雖然它們看起來很像，但畢竟來源不同，如果有不同，那么這些差別會不會產(chǎn)生功能上的差異？獲得的iPS細(xì)胞是否擁有與胚胎干細(xì)胞一樣的全能性呢？檢驗(yàn)iPS細(xì)胞全能性有一個“黃金標(biāo)準(zhǔn)”，是看該細(xì)胞能否培育出四倍體補(bǔ)償小鼠（哺乳動物是二倍體動物，在受精卵分裂成兩個細(xì)胞時，可通過電融合使兩個細(xì)胞融合為一個細(xì)胞，得到四倍體胚胎。四倍體胚胎無法正常發(fā)育，只能形成胎盤。將多能干細(xì)胞注入四倍體胚胎，如果能獲得完整的動物個體，則該個體完全由干細(xì)胞發(fā)育而來，從而證明移進(jìn)去的干細(xì)胞是全能性的）。2009年7月，中國科學(xué)院動物研究所周琪領(lǐng)導(dǎo)的小組獲得了完全由iPS細(xì)胞來源的成體小鼠［25］。這只完全由iPS細(xì)胞制備的活體小鼠，有力地證明了iPS細(xì)胞具有與胚胎干細(xì)胞相同的發(fā)育能力。此項(xiàng)研究成果入選了《時代》周刊2009年度十大醫(yī)學(xué)突破，成為中國科學(xué)家在這一國際熱點(diǎn)研究領(lǐng)域所作出的一項(xiàng)重要貢獻(xiàn)。

4 前景與展望

體細(xì)胞重編程技術(shù)產(chǎn)生的多能性iPS細(xì)胞，為人類的永葆健康帶來了希望。雖然在短時間內(nèi)取得了一系列的突破，但是這僅僅是一個新的開始，生命科學(xué)復(fù)雜而不可預(yù)測，要把這些美好的愿景變成現(xiàn)實(shí)，讓iPS重編程技術(shù)真正造福人類，還需要克服重重的困難。其中有幾個最重要的有待解決的問題。

（1）安全性問題

在iPS細(xì)胞治療的安全性方面，我們必須對其潛在的風(fēng)險，包括致瘤性、免疫排斥、毒副作用等有全面的理解。其中iPS細(xì)胞的強(qiáng)致瘤性成為其科學(xué)研究和臨床應(yīng)用的最大障礙。只有先解決致瘤性這一難題，才能使其安全地應(yīng)用到臨床上治療人類疾病。在我們通過改進(jìn)誘導(dǎo)方法使其免除致瘤性的同時，必須要了解iPS細(xì)胞產(chǎn)生及重編程的分子機(jī)制，才有可能從根本上解決其致瘤性這一世界性難題。

（2）機(jī)制問題

將細(xì)胞由分化狀態(tài)逆轉(zhuǎn)為多能性狀態(tài)這一過程受到基因網(wǎng)絡(luò)和表觀遺傳的復(fù)雜調(diào)控，那么，僅僅依靠導(dǎo)入的幾個有限的轉(zhuǎn)錄因子是怎樣完成這一復(fù)雜的任務(wù)，最后實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞命運(yùn)的轉(zhuǎn)化？極低的誘導(dǎo)效率以及分化能力的不均一是否說明還有某些重要環(huán)節(jié)被我們忽視？這所有的問題都需要通過深入研究體細(xì)胞重編程的分子機(jī)制、調(diào)控機(jī)制，以及分化機(jī)制來解答。

（3）標(biāo)準(zhǔn)的建立

不同的iPS細(xì)胞之間，其細(xì)胞的生長速度、分化潛能都有較大不同，因此，建立一個統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)成為了迫切需要解決的重大實(shí)際問題。依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)建立高效、安全、實(shí)用的臨床級人iPS細(xì)胞，并充分評價iPS細(xì)胞臨床應(yīng)用的安全性是目前研究的重點(diǎn)。

總而言之，由于安全性問題，iPS等技術(shù)應(yīng)用于人類臨床治療還為時尚早；但用干細(xì)胞重編程技術(shù)造福于人類，是我們科研人員的職責(zé)?？梢灶A(yù)見，只要干細(xì)胞領(lǐng)域的科研工作者踏踏實(shí)實(shí)地去做，夢想終歸有實(shí)現(xiàn)的一天。

（2012年11月20日收到）

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Cell Fate Changed by Reprogramming：the Rejuvenation of Cells—A Brief Introduction to the Nobel Prize in Physiology or Medicine 2012

WANG Yu-kai①，ZHOU Qi②
①Ph.D.，②Professor，TheStateKeyLaboratoryofReproductive Biology，InstituteofZoology，ChineseAcademyofSciences，Beijing100101，China

The study of cell reprogramming has been carried out by many scientists for decades of years.The term cell reprogramming means“fully differentiated cells can be reprogrammed to multipotent stem cells”.In 1962，John Gurdon proved that somatic cells can be reprogrammed in an unfertilized enucleatedXenopusegg，demonstrating that nuclei from specialized cells still held the potential to be any cell type despite its specialization.Based on Gurdon’s achievement，in 2006，Shinya Yamanaka made great progress in the cell reprogramming field.He successfully performed cell reprogramming outside the body and obtained cells with multipotency，namely induced pluripotent stem cells（iPS cells），indicating that cell fate is determined by selectively opening or closing some certain genes.Compared with embryo stem cells（ES cells），iPS has great superiority in avoiding ethical troubles caused by collecting stem cells from human embryo.Moreover，the cells derived from patients’own tissues are most likely to eliminate immune rejection problems in clinical application.The establishment of iPS technique has triggered the beginning of a brand new research field.

embryo stem cell，induced pluripotent stem cell，cell reprogramming，Nobel Prize in Physiology or Medicine

10.3969／j.issn.0253-9608.2012.06.003

（編輯：段艷芳）