靜脈注射丙種球蛋白在早產(chǎn)極低體重兒治療中的作用探討

趙勇 王淮燕 張琳 楊利民

近二十年來，國內(nèi)外應(yīng)用丙種球蛋白(IVIG)提高早產(chǎn)兒被動免疫力，以降低其感染率及住院時間。但近年Ohlsson等［1］的研究結(jié)果對預(yù)防性用藥提出質(zhì)疑?，F(xiàn)有的研究結(jié)果也很難說明IVIG對早產(chǎn)兒有預(yù)防感染的作用，該研究的目的是通過對照設(shè)計，探討IVIG預(yù)防用藥后對早產(chǎn)極低體重兒住院過程中的抗生素使用、院內(nèi)感染發(fā)生率、住院時間等的影響，為臨床用藥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇常州市婦幼保健院新生兒科2009年8月～2010年12月住院的極低出生體重兒且好轉(zhuǎn)治愈出院者作為研究對象，排除中途自動出院、放棄治療及合并重要臟器畸形者，如先心、消化道畸形者。共43例，平均胎齡(30.027±1.189)周，平均出生體重(1333.297±153.124)g。隨機分對照組(22例)、IVIG組(21例)，兩組孕周、體重等一般資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 均常規(guī)保暖、輸液、喂養(yǎng)治療。IVIG組在此基礎(chǔ)上于生后7 d內(nèi)使用2次靜脈注射丙種球蛋白［400～600 mg/(kg·次)］。觀察兩組患兒住院期間抗生素使用時間、院內(nèi)感染情況、住院時間。

1.3 抗生素使用和停用指征:所有早產(chǎn)兒如有胎膜早破、感染高危因素(如產(chǎn)婦產(chǎn)前、產(chǎn)時感染等)，入院后即用抗生素，住院過程中有感染癥狀時根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇抗生素，或根據(jù)臨床經(jīng)驗，輕度感染用第一代、第二代頭孢，嚴(yán)重感染用第三代頭孢、碳青霉稀類抗生素，極少數(shù)為聯(lián)合用藥?？股赝Ｓ弥刚鳛?體溫穩(wěn)定，無少哭、少食癥狀，一般情況穩(wěn)定，血CRP正常，血白細(xì)胞總數(shù)正常，敗血癥患兒2次血培養(yǎng)陰性，相應(yīng)臨床癥狀消失。

1.4 院內(nèi)感染評定標(biāo)準(zhǔn) 體溫升高或降低，少哭、少食、少動，反應(yīng)差，住院48 h后出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，如呼吸道感染癥狀、消化道癥狀、皮膚感染灶等，實驗室檢查白細(xì)胞總數(shù)＞20×109/L或＜5×109/L，C反應(yīng)蛋白升高，分泌物、血培養(yǎng)陽性等。

1.5 出院標(biāo)準(zhǔn) 呼吸、心率、體溫等生命體征平穩(wěn)，有感染者感染控制，吸吮力好，奶量可達(dá)到嬰兒生長發(fā)育需要，不需輸液營養(yǎng)支持，體重達(dá)2000 g以上。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，進(jìn)行t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

在感染發(fā)生率、抗生素使用時間、住院天數(shù)方面，對照組與IVIG組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患兒臨床資料及療效比較

3 討論

新生兒出生時免疫系統(tǒng)并未發(fā)育成熟，與成人和兒童有較大差別，早產(chǎn)兒作為新生兒的特殊群體，與足月兒比較，免疫系統(tǒng)的發(fā)育尤不成熟，細(xì)胞免疫反應(yīng)低下。早產(chǎn)兒由于提早娩出，從母體內(nèi)獲得的IgG明顯少于足月兒，且其主動合成免疫球蛋白的能力低下，故出生后極易出現(xiàn)低IgG血癥。反復(fù)感染是導(dǎo)致早產(chǎn)兒特別是VLBW住院時間延長及死亡的主要原因。早產(chǎn)兒預(yù)防性應(yīng)用IVIG后，可以提高其血清IgG水平。近二十年來，國內(nèi)外多應(yīng)用IVIG來提高早產(chǎn)兒被動免疫力，以降低其感染率、死亡率。

但近年來，眾多的研究表明，預(yù)防性使用IVIG并不能降低VLBW早期或晚期感染發(fā)生率。高武紅等［2］觀察到，VLBW出生早期預(yù)防性應(yīng)用IVIG后發(fā)生各種感染的幾率與未用IVIG者相似，各種疾病發(fā)生率、病死率及住院時間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，無論是大劑量或小劑量都無保護(hù)作用，這與其他學(xué)者觀察到的一致［3］。IVIG雖能增加血清IgG水平，但卻不能減少早產(chǎn)兒感染率及住院時間。究其原因，可能與IVIG對早產(chǎn)兒的免疫抑制有關(guān)。體外實驗證實，大劑量IVIG抑制T、B淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)，降低NK細(xì)胞活性［4］。從細(xì)胞表型的角度也可證實IVIG可抑制T淋巴細(xì)胞的活化［5］。IVIG還抑制單核巨噬細(xì)胞等吞噬細(xì)胞表面Fc受體的表達(dá)，進(jìn)而抑制受體介導(dǎo)的吞噬及殺傷功能［6］。而且IVIG對機體免疫系統(tǒng)的作用相當(dāng)復(fù)雜，體內(nèi)參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞不同或處于不同的狀態(tài)，都可能產(chǎn)生不同的免疫抑制結(jié)果。IVIG可以抑制新生兒單個核細(xì)胞(CBMC)多種細(xì)胞因子的合成和分泌。但I(xiàn)VIG對已活化的CBMC并不能起到抑制作用，因此當(dāng)用IVIG治療新生兒感染性疾病時，此時體內(nèi)CBMC已被病原體刺激而活化，所以主要表現(xiàn)IVIG的免疫保護(hù)作用，但當(dāng)IVIG用于治療新生兒非感染性疾病或預(yù)防性應(yīng)用時，其免疫抑制功能可能引起新生兒易感性增加［5］。

根據(jù)該研究結(jié)果，VLBW生后早期預(yù)防性應(yīng)用IVIG，發(fā)生各種繼發(fā)感染的幾率與未用IVIG者相似，提示在VLBW中，預(yù)防性使用IVIG并不能減少繼發(fā)感染的幾率。兩組抗生素使用時間及住院時間比較差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。而且預(yù)防性應(yīng)用IVIG可能影響其細(xì)胞免疫的自然發(fā)育過程，使免疫功能更為低下，甚至可能引起新生兒易感性增加，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的注意。新生兒免疫功能發(fā)育尚未成熟，對各種刺激的反應(yīng)也可能與成人不同，臨床上給予早產(chǎn)兒IVIG時，一方面應(yīng)考慮到其對早產(chǎn)兒疾病的預(yù)防和治療作用，另一方面也應(yīng)考慮到其可能對患兒本身免疫功能的抑制作用，在充分了解新生兒免疫狀態(tài)的基礎(chǔ)上，合理使用IVIG。加之IVIG費用昂貴，存在血源傳播疾病的可能，常規(guī)預(yù)防使用并不可取，建議在VLBW使用中，嚴(yán)格掌握IVIG應(yīng)用指征，以促進(jìn)VLBW免疫功能的良性發(fā)育。

［1］Ohlsson A，lacy JB．Intravenous immunoglobulin for preventing infection in preterm and/or low birth weight infants［J］．Cochrane Database Syst Rev，2001(1):22．

［2］高武紅，李成榮，田鸞英，等．靜注丙種球蛋白對極低出生體重兒免疫功能的影響［J］．中國婦幼保健，2006，21(12):1684 －1686．

［3］Chou YH，Yau KI．The use of prophylactic intravenous immunoglobulin therapy in very low birthweight infants［J］．Changgeng Yi Xue Za Zhi，1998，21(4):37l．

［4］周正任．大劑量免疫球蛋白療法［J］．日本醫(yī)學(xué)介紹，2000，2l(3):143．

［5］郝軼群，陳同辛，朱亞忠，等．靜脈免疫球蛋白對新生兒臍帶血淋巴細(xì)胞免疫抑制機制的研究［J］．中華兒科雜志，2005，43(6):438－443．

［6］王美紅，陳同辛．靜脈內(nèi)免疫球蛋白對單核巨噬細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)機制的研究［J］．國際兒科學(xué)雜志，2006，33(1):33 －35．