甲氨蝶呤治療多發(fā)性肌炎/皮肌炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

田小蘭，王冬雪，王國(guó)春

(1．北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 研究生院，北京 100730；2．中日友好醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，北京 100029)

甲氨蝶呤治療多發(fā)性肌炎/皮肌炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

田小蘭1，王冬雪1，王國(guó)春2*

(1．北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 研究生院，北京 100730；2．中日友好醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，北京 100029)

目的：總結(jié)和評(píng)價(jià)甲氨蝶呤（MTX）在多發(fā)性肌炎/皮肌炎（PM/DM）治療中的有效性和副作用。方法：選擇美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館的Pubmed數(shù)據(jù)庫、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫 （CNKI）和萬方數(shù)據(jù)庫，文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間截止至2011年8月， 英文檢索詞為 “myositis” 或 “dermatomyositis” 或 “polymyositis” 或 “inflammatory myositis”和“methotrexate”，獲取文獻(xiàn)398篇；中文檢索關(guān)鍵詞“肌炎”和“甲氨蝶呤”，獲取文獻(xiàn)4篇，手工檢索獲取文獻(xiàn)1篇。通過閱讀摘要選擇148篇文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文。結(jié)果：納入文獻(xiàn)16篇，病例359例，其中包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究 4 篇（n=161）、前瞻性研究 1 篇（n=6）、回顧性研究 8 篇（n=176）和個(gè)案總結(jié) 3 篇（n=16）。綜合文獻(xiàn)，MTX 治療PM/DM，尤其是難治性肌炎有確定療效。MTX與硫唑嘌呤（AZA）和環(huán)孢素A（CyA）相比，安全性更好。結(jié)論：MTX是PM/DM治療中重要的二線藥物，治療PM/DM有效性確定，早期應(yīng)用對(duì)于難治性PM/DM治療意義較大。MTX聯(lián)合激素治療優(yōu)于激素單獨(dú)治療，副作用常見但耐受性好。

多發(fā)性肌炎；皮肌炎；甲氨蝶呤；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

Author’s addressGraduate School，Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

多發(fā)性肌炎/皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis，PM/DM)是一種較少見的以侵犯骨骼肌為主的自身免疫性疾病，可累及肌肉、皮膚、肺、消化道等多個(gè)臟器，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜，患者多因肺間質(zhì)病變、腫瘤等并發(fā)癥死亡[1]。糖皮質(zhì)激素對(duì)炎性肌病的治療作用毋庸置疑，但激素維持量較大，減量過程病情易復(fù)發(fā)，合并嚴(yán)重臟器損害的患者需加用免疫抑制劑治療。甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）、硫唑嘌呤 （azathioprine，AZA） 和環(huán)孢素A（ciclosporin A，CyA）等免疫抑制劑作為肌炎治療的二線藥物，可改善疾病預(yù)后并減少激素用量和長(zhǎng)期副作用。

MTX是一種葉酸類似物，具有抗腫瘤及免疫抑制和抗炎作用。它可與二氫葉酸還原酶結(jié)合阻止二氫葉酸還原為四氫葉酸，抑制嘌呤核苷酸和胸苷酸合成，造成RNA、DNA合成原料耗竭而發(fā)揮細(xì)胞毒效應(yīng)[2,3]。MTX主要經(jīng)腎臟排泄，主要副作用有胃腸反應(yīng)、肝毒性、肺損傷、骨髓抑制以及皮膚黏膜損害等。MTX于20世紀(jì)60年代末開始應(yīng)用于炎性肌病治療，最初經(jīng)驗(yàn)性治療劑量為50mg/周，后由于經(jīng)常出現(xiàn)停藥后病情復(fù)發(fā)及嚴(yán)重肺部并發(fā)癥，其使用一度減少。此后，不斷有文獻(xiàn)支持小劑量MTX治療在肌炎治療中良好的療效和安全性，MTX的小劑量療法(≤30mg/周)逐漸廣為接受[4]。MTX廣泛應(yīng)用于PM/DM治療，然而，MTX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療是否優(yōu)于激素單獨(dú)治療，以及MTX和其他免疫抑制劑在肌炎治療中的優(yōu)劣比較，目前尚無確切結(jié)論[5]。因此，本文系統(tǒng)分析1966年至今MTX治療肌炎的中英文文獻(xiàn)，旨在回答以上臨床普遍關(guān)注的問題。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索和選擇

選擇美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館的Pubmed數(shù)據(jù)庫，中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)庫，文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間自各數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)收錄起始時(shí)間截止至2011年8月1日，英文檢索詞為 “myositis”或“dermatomyositis”或“polymyositis”或“inflammatory myositis”和“methotrexate”，獲取文獻(xiàn) 398 篇；中文檢索關(guān)鍵詞“肌炎”和“甲氨蝶呤”，獲取文獻(xiàn)4篇，手工檢索獲取文獻(xiàn)1篇。由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)信息及臨床試驗(yàn)，統(tǒng)一記錄試驗(yàn)方法及結(jié)果。通過閱讀所有文獻(xiàn)摘要，排除不相關(guān)文獻(xiàn)218篇，同時(shí)排除不提供英文摘要的非英文文獻(xiàn)37篇，共納入148篇文獻(xiàn)閱讀全文，篩選后進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。檢索及篩選流程見圖1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有關(guān)于MTX治療PM/DM臨床研究的文獻(xiàn)均被納入，并進(jìn)一步閱讀摘要和全文進(jìn)行篩選。排除標(biāo)準(zhǔn)：閱讀所有文獻(xiàn)摘要，排除非相關(guān)文獻(xiàn)及不提供英文摘要的非英文文獻(xiàn)，排除病例數(shù)≤2的個(gè)案報(bào)道。

1.2 檢索結(jié)果

按照上述檢索和篩選策略，共納入148篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，排除非相關(guān)文獻(xiàn)85篇，排除病例數(shù)≤2的個(gè)案報(bào)道47篇，篩選出16篇文獻(xiàn)納入定性系統(tǒng)評(píng)價(jià)，總病例數(shù)359例（見圖1）。其中包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) （randomized controlled trial，RCT） 4 篇（n=161），前瞻性研究 1 篇（n=6），回顧性研究 8 篇（n=176），個(gè)案總結(jié) 3 篇（n=16）。

2 結(jié)果

2.1 MTX治療PM/DM的有效性

納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)中，共有4項(xiàng)RCT試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)詳見表1。其中，Vencovsky等[6]的研究2組患者分別接受MTX和CyA治療，MTX組肌肉耐受性和功能聯(lián)合評(píng)分顯著改善，2組臂力改變無顯著差異。Villalba等[7]的MTX+AZA聯(lián)合口服和MTX靜脈交替治療試驗(yàn)中，第一階段聯(lián)合口服治療和靜脈治療組改善率分別為80%和44.4%，第二階段總體改善率聯(lián)合口服治療組更高，說明MTX+AZA聯(lián)合口服治療較單獨(dú)MTX靜脈治療效果好。Miller等[8]的研究中，AZA和MTX治療組的患者肌力改善程度相當(dāng)，但是MTX副作用相對(duì)較小，在肌炎治療中可能更有優(yōu)勢(shì)。沈凌汛等[9]的研究中，MTX+強(qiáng)的松（prednisone，P）組和 P組肌力均有改善，組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，MTX+P組肌酶下降更明顯。提示聯(lián)合MTX+P較單用激素療法相比能夠使肌酶更快地下降，對(duì)PM/DM有更好的近期療效。Hengstman等[10]的MTX+英夫利昔單抗治療肌炎的研究中，僅有2例患者到達(dá)試驗(yàn)終點(diǎn)并且病情有改善，參考意義較小。8項(xiàng)回顧性研究和3篇病例總結(jié)中，共包括192例患者，治療方案分別是口服 （n=155）或靜脈注射 （n=37）MTX與激素合用。其中，病情緩解或部分緩解者152例（79.2%），提示MTX聯(lián)合激素治療肌炎療

效確定。

表 1 甲氨蝶呤治療多發(fā)性肌炎/皮肌炎的文獻(xiàn)評(píng)價(jià)

MTX對(duì)難治性肌炎有積極的治療作用。4項(xiàng)RCT研究納入的161例患者中，Villalba等[7]的研究中30例（18.6%）是難治性肌炎患者，總體治療有效率為63.2%，另外一項(xiàng)研究中36例（22.4%）為病情較重且處于活動(dòng)期的肌炎患者[6]，MTX治療后患者臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)均有明顯改善。所有回顧性研究和病例總結(jié)數(shù)據(jù)提示，至少97例（50.5%）患者試驗(yàn)前接受過中至大劑量糖皮質(zhì)激素治療無效或反應(yīng)不佳，23例（12.0%）患者此前使用過其他免疫抑制劑無效，符合難治性肌炎的標(biāo)準(zhǔn)。其中，有多個(gè)試驗(yàn)提示MTX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療能協(xié)助激素較快而安全的減量[4，12]。此外，Kasteler、Zieglschmid-Adams 等[12，13]的 研 究 顯示了MTX對(duì)肌炎皮膚損害的治療作用。

2.2 MTX與其他免疫抑制劑的療效比較

3項(xiàng)RCT試驗(yàn)比較了MTX與其他免疫抑制劑治療PM/DM療效及安全性差異。Villalba等[7]的研究中，MTX+AZA聯(lián)合口服治療較單獨(dú)MTX靜脈治療效果好。另一項(xiàng)研究中[8]，AZA和MTX治療改善肌力效果相當(dāng)，但是MTX副作用相對(duì)較小，在肌炎治療中可能更有優(yōu)勢(shì)。Vencovsky等[6]的研究中，CyA治療組和MTX治療組有效性無顯著差異。對(duì)于部分預(yù)后評(píng)價(jià)的臨床指標(biāo)和CK下降方面，MTX可能較CyA有輕微優(yōu)勢(shì)。從長(zhǎng)期副作用來看，CyA要比MTX明顯[14]。

2.3 MTX治療PM/DM的副作用

MTX的主要副作用有胃腸反應(yīng)、肝毒性、肺損傷、骨髓抑制以及皮膚黏膜損害等，其中最常見的是口腔炎。Vencovsky等[6]的研究中，17例患者中4例因嚴(yán)重藥物副作用退出試驗(yàn)，7例有輕度副作用。Villalba等[7]的研究中，單獨(dú)應(yīng)用MTX靜脈組耐受性較MTX+AZA合用組佳。共有28例患者參加口服聯(lián)合治療，其中6例由于胃腸道副作用縮短了治療時(shí)間，1例因卡氏肺囊蟲肺炎致死；26例接受MTX靜脈治療患者中4例出現(xiàn)副作用。肝酶升高，感染和胃腸反應(yīng)在口服和靜脈MTX治療中均常見。Miller等[8]的研究結(jié)果提示MTX較AZA副作用相對(duì)較小。沈凌汛等[9]的研究中，MTX組35例患者中11人次出現(xiàn)副作用。在可獲取藥物副反應(yīng)資料的312例患者中，共有115例 （36.9%）患者出現(xiàn)副反應(yīng)，其中29例（9.3%）因嚴(yán)重副反應(yīng)導(dǎo)致停藥。其中胃腸反應(yīng)25例（8.0%），口腔炎和潰瘍16例（5.1%），肺部疾病7例（2.2%，其中2例因肺部感染死亡），白細(xì)胞下降、脫發(fā)各7例（2.2%），肝功損害、高血壓、輕度肝纖維化、全身不適、嗜睡、月經(jīng)減少均為2例，腿部潰瘍、放射性腸炎、腸穿孔、皮疹、皮膚瘀斑、胸壁軟組織膿腫、輸液反應(yīng)和皮膚感染各1例。

3 討論

本文對(duì)MTX治療PM/DM的多項(xiàng)臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和總結(jié)，顯示MTX作為PM/DM治療的重要二線藥物，治療肌炎有效性確定，在疾病早期應(yīng)用能更好的改善難治性肌炎[6，7]或肌炎合并皮膚損害[12，13]患者病情及預(yù)后，MTX與糖皮質(zhì)激素合用優(yōu)于激素單獨(dú)治療，安全性較AZA和CyA好，常見副作用較輕，多數(shù)可耐受。

本文總結(jié)的4項(xiàng)RCT研究中，MTX治療均可改善PM/DM病情，使患者各項(xiàng)臨床、實(shí)驗(yàn)室及預(yù)后指標(biāo)好轉(zhuǎn)。關(guān)于MTX聯(lián)合激素治療是否優(yōu)于激素單獨(dú)治療，結(jié)果提示MTX較AZA和CyA的療效優(yōu)勢(shì)并不明顯，但安全性較好，綜合考慮藥物效價(jià)比，我們更傾向于優(yōu)先選擇MTX作為起始免疫抑制劑治療。遺憾的是，CTX作為當(dāng)前肌炎治療常用的免疫抑制劑之一，目前沒有RCT研究比較MTX與CTX治療PM/DM的療效差異。

也有其他學(xué)者對(duì)MTX治療肌炎的副作用進(jìn)行總結(jié)。Zieglschmid-Adams等[12]總結(jié)的57例患者中，54%出現(xiàn)MTX藥物副作用。其中口腔炎最常見（25%），白細(xì)胞減少癥次之(7%)，其次是肺部并發(fā)癥（5.3%）。目前MTX治療PM/DM常用劑量集中在10～25mg/周，大劑量療法使用少，因此相關(guān)的嚴(yán)重副作用有所減少。本文總結(jié)的臨床資料中，副作用常見，但大部分程度較輕可耐受。最常見副作用為胃腸反應(yīng)、口腔炎，總體副反應(yīng)發(fā)生率較此前文獻(xiàn)[12]總結(jié)比例低。其中，肺部疾病發(fā)病率為2.2%，但有2例患者死于肺部感染。MTX相關(guān)的肺部副反應(yīng)應(yīng)引起我們的關(guān)注，因?yàn)橛袌?bào)道稱MTX還可導(dǎo)致急性肺泡炎[6]，致死率高，因此對(duì)于已合并肺間質(zhì)疾病的PM/DM患者，雖然沒有指南提出其是MTX使用禁忌證，但需謹(jǐn)慎使用。其中一項(xiàng)研究中[12]，10例患者中高達(dá)7例出現(xiàn)MTX相關(guān)副作用，4例肝活檢患者中，2例有輕度肝纖維化。這2例患者此前均有類固醇性糖尿病，1例肥胖。這提示我們對(duì)于肌炎患者，尤其是伴有糖尿病和肥胖等疾病的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝臟毒性反應(yīng)。轉(zhuǎn)氨酶升高既可以是肌炎活動(dòng)的表現(xiàn)，同時(shí)又可能提示MTX肝損害，需注意鑒別。MTX臨床使用中已常規(guī)定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、胸片和肺功能等指標(biāo)。

4 本研究的局限性

PM/DM發(fā)病率相對(duì)較低，缺乏高質(zhì)量的RCT試驗(yàn)證據(jù)是該病循證醫(yī)學(xué)面臨的一個(gè)主要問題。本文僅納入RCT實(shí)驗(yàn)和病例數(shù)較多的回顧性研究，Van de Vlekkert等[21]對(duì) PM/DM 治療個(gè)案進(jìn)行總結(jié)，認(rèn)為大部分個(gè)案報(bào)道質(zhì)量可疑，其系統(tǒng)評(píng)價(jià)意義不大，故本文未納入個(gè)案報(bào)道。炎性肌病循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較難獲取的另一個(gè)主要障礙，是肌炎預(yù)后評(píng)價(jià)缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。例如，本文評(píng)價(jià)文獻(xiàn)不同試驗(yàn)中患者預(yù)后的評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇差異顯著，給預(yù)后判斷的歸納增加了難度。

5 結(jié)論

基于目前的證據(jù)，MTX作為PM/DM治療中重要的二線藥物，治療PM/DM有效性確定，早期應(yīng)用對(duì)于難治性PM/DM治療意義較大。MTX聯(lián)合激素治療優(yōu)于激素單獨(dú)治療，與AZA和CyA相比，在安全性方面有一定優(yōu)勢(shì)。副作用常見但耐受性好。

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Methotrexate in the treatment of polymyositis/dermatomyositis：A qualitative systematic review

TIAN Xiao-lan，WANG Dong-xue，WANG Guo-chun//Journal of China-Japan Friendship Hospital，2012 Feb，26（1）：29－33

Objective：To summarize and evaluate published information on the effectiveness and adverse effects of methotrexate （MTX）in treating patients with polymyositis or dermatomyositis(PM/DM).Methods：A pubmed search from January 1966 to August 2011 was conducted with the specified search strategy，using“myositis”or“dermatomyositis”or“polymyositis”or“inflammatory myositis”and “methotrexate”as the docuterm，and also a search was conducted in CNKI and Wanfang Database for Chinese documents.In all，403 references were retrieved.We selected 148 of them to do the intensive reading by reading the abstracts.Results：Of the 16 articles selected （n=359），there were 4 randomized controlled trials of 161 patients，one prospective trial of 6 patients，8 respective studies of 176 patients，and 3 case series of 16 patients.MTX had confirmatory effectiveness in the treatment of PM/DM.Compared with azathioprine and ciclosporin A，the safety of MTX was more affirmative.Conclusion：As the important second-line therapy of PM/DM，MTX is effective confirmatively.It is quite meaningful to use MTX at the early stage of refractory myositis.MTX therapy in combination of corticosteroids is superior to steroid treatment alone.Side effects are common but well tolerable.

polymyositis；dermatomyositis；methotrexate；systematic review

R593.26

A

1001-0025（2012）01-0029-05

10.3969/j.issn.1001-0025.2012.01.009

2*本文通訊作者。

田小蘭(1983－)，女，博士研究生。

2011－11－04

2011－12－22