精神分裂癥患者認知功能障礙的神經(jīng)生化研究進展

韋群武

精神分裂癥患者認知功能障礙的神經(jīng)生化研究進展

韋群武

近年來，精神分裂癥患者的認知功能損害受到了廣泛的關(guān)注，逐步成為研究熱點。但影響精神分裂癥患者認知功能的病因多樣，本文僅就神經(jīng)生化方面與精神分裂癥患者認知功能障礙的關(guān)系進行綜述。

精神分裂癥存在認知功能損害的機制至今尚未完全闡明，但大多數(shù)學(xué)者認為可能與前額葉和顳葉的多巴胺(DA)功能下降及五羥色胺(5－HT)能、去甲腎上腺素(NE)能、乙酰膽堿(ACH)能等神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂有關(guān)，神經(jīng)遞質(zhì)動物實驗研究也表明，前額皮質(zhì)(PFC)與精神分裂癥的認知癥狀有關(guān)。該腦區(qū)包含多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)神經(jīng)遞質(zhì)等，這些遞質(zhì)的功能紊亂可能與認知損害有關(guān)，并提出通過作用于這些遞質(zhì)的藥物治療，達到改善認知癥狀的目的［1］。

1 多巴胺

隨著近年來對多巴胺受體研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)精神分裂癥與多巴胺系統(tǒng)間存在著密切的關(guān)系，根據(jù)多巴胺與受體親和力的不同，分為D1、D2、D3、D4和 D5五個亞型，歸屬于兩個家庭，即 D1家族:包括 D1和 D5。D2家族:包括 D2、D3、D4，目前研究較多的是D2家庭。D2受體在中樞主要分布于黑質(zhì)、紋狀體、尾狀核、伏隔核及邊緣系統(tǒng)。動物實驗［2］發(fā)現(xiàn)D2受體密度增高與精神分裂癥發(fā)病有關(guān)，精神分裂癥患者尸檢也支持上述結(jié)論。幾乎所有抗精神病藥都通過拮抗D2受體而發(fā)揮抗精神病的藥理作用，從而改善陽性精神癥狀，與D2受體相比，D3受體mRNA在腦內(nèi)分布較少，但它與多巴胺的親和力最強。由此可推測，在生理條件下，D3受體更容易接受多巴胺的刺激，從而很可能會具有更深層的生理病理學(xué)意義［3］。精神分裂癥有中腦邊緣通路的多巴胺活動過度及中腦皮層的多巴胺功能活動不足，邊緣系統(tǒng)的多巴胺濃度增加誘導(dǎo)陽性癥狀，前額葉多巴胺功能不足介導(dǎo)陰性癥狀和認知功能障礙。Fuller等［4］提出，皮層多巴胺功能下降的程度與精神分裂癥的認知損害有關(guān)，這一觀點激發(fā)了人們對藥物治療精神分裂癥認知癥狀的研究。Okubo等［5］研究發(fā)現(xiàn)PFC多巴胺1受體(D1受體)數(shù)量與威斯康星卡片分類測驗(WCST)及簡明精神病量表(BPRS)的陰性癥狀評分存在相關(guān)性，并發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者前額葉D1受體的數(shù)量減少，提示PFC D1受體數(shù)量的減少及PFC多巴胺遞質(zhì)更新的下降是精神分裂癥患者執(zhí)行功能受損的基礎(chǔ)。非典型抗精神病藥對認知功能的改善作用，也說明了多巴胺與認知功能有關(guān)。這是因為所有非典型抗精神病藥拮抗5－HT2A受體，因而激活腦干腹外側(cè)背蓋區(qū)(VTA)投射到PFC、腹隔核及黑質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元，多巴胺能神經(jīng)元體上的5－HT2A受體的激活對這些腦區(qū)多巴胺功能有抑制作用，當給予非典型抗精神病藥(如利培酮)能選擇性地增加VTA多巴胺神經(jīng)元的興奮，結(jié)果增加PFC多巴胺的更新。

2 去甲腎上腺素(NE)

中樞NE能系統(tǒng)有兩種不同的投射纖維。起于腦干VTA的NE能纖維主要與性及進食行為有關(guān)，而源于藍斑核(LC)的NE纖維投射到PFC，與認知功能有關(guān)。Carli等［2］報道，損害動物的NE能系統(tǒng)可引致與精神分裂癥有關(guān)的認知功能缺損，包括持續(xù)注意及注意轉(zhuǎn)換障礙。此外，大鼠LC受損，可出現(xiàn)學(xué)習(xí)能力受損，這與皮質(zhì)NE水平下降有關(guān)。Kemali等的研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者NE失調(diào)的性質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)并不平行，這可能是介導(dǎo)精神分裂癥不同癥狀特征的基礎(chǔ);突觸前的a2受體激活，導(dǎo)致NE活性下降，突觸后的a2受體激活，導(dǎo)致NE活性增高，因此，中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前a2受體抑制功能失調(diào)，可增加精神病復(fù)發(fā)時中樞神經(jīng)系統(tǒng)NE活性水平，而PFC突觸后a2受體的功有失調(diào)，與精神分裂癥的認知功能障礙有關(guān)。

3 乙酰膽堿(Ach)

膽堿能受體分為M受體和N受體，目前認為與認知功能相關(guān)的是M受體。M受體是G蛋白偶聯(lián)受體，普遍存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿能和非膽堿能細胞上，現(xiàn)已克隆及鑒定出5種M受體亞型，目前報道與精神分裂癥相關(guān)的是M1和M4受體。①M1受體:M1受體與認知和精神分裂癥的關(guān)系最為密切。M1受體在前腦，海馬和與認知相關(guān)的腦區(qū)中含量豐富。另外，有報道在精神分裂癥患者死后的尸檢中發(fā)現(xiàn)，這些患者的前額葉皮層，海馬，紋狀體中M1受體下調(diào)，非常值得注意的是這些下調(diào)與慢性給予抗精神病藥無關(guān)［6］。有實驗表明M1受體缺陷小鼠具有工作記憶缺陷。這些結(jié)果均表明，中樞M1受體的改變可能在精神病的病理生理中起到一定的作用，M1受體激動劑可能用于治療精神分裂癥，尤其是對認知障礙的治療［7］。②M4受體，M4受體和M1有相似的分布和密度，在海馬皮層中有高水平的表達。M4受體敲除小鼠具有認知行為缺陷，并且伏隔核中多巴胺水平升高，表明M4受體拮抗劑可能用于治療精神分裂癥的陽性癥狀和認知障礙。Levin等［7］發(fā)現(xiàn)煙堿樣乙酰膽堿受體涉及認知功能，包括注意力、學(xué)習(xí)能力和記憶功能等方面，且多分布于對認知功能有重要影響的區(qū)域，如海馬和額葉皮層;在對嚙齒動物和非人類靈長目動物研究中發(fā)現(xiàn)，煙堿激動劑能改善各種記憶功能，而煙堿拮抗劑如美加明損害執(zhí)行功能，在人類也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果。Barr RS等［8］研究顯示，精神分裂癥患者使用尼古丁乙酰膽堿受體可改善精細注意過程或選擇注意，縮短空間反應(yīng)時間，尤其是可改善記憶負荷下的選擇性注意力，并可改善空間旋轉(zhuǎn)和視覺空間記憶能力;而非吸煙精神分裂癥患者的CPT反應(yīng)時間、反應(yīng)時間標準差以及隨機錯誤都得到改善，并且替代性錯誤減少;尼古丁鼻噴霧治療可使患者的CPT反應(yīng)時間縮短、點擊率增加;患者組的視覺空間記憶和WCST在吸煙戒斷期表現(xiàn)更差。李彩霞等［9］研究發(fā)現(xiàn)，反映知覺運動速度以及概念和注意轉(zhuǎn)換的神經(jīng)心理測試(連線測驗B)的表現(xiàn)上，不吸煙組明顯優(yōu)于吸煙組。還發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)吸煙組患者的連線測驗B的表現(xiàn)要比目前吸煙組更差，提示吸煙可能對改善精神分裂癥患者的知覺運動速度以及概念和注意轉(zhuǎn)換功能有一定作用。在對動物的研究中發(fā)現(xiàn)，煙堿激動劑能改善各種記憶功能，而煙堿拮抗劑如美加明則損害執(zhí)行功能、記憶功能，在人類也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果。為了確定涉及認知功能的nAchR機制，正在進行以下三方面的研究，煙堿能作用的神經(jīng)部位目前已證實為海馬、前額葉和中腦多巴胺能神經(jīng)元，這些是煙堿能影響記憶功能的重要部位;與認知功能相關(guān)的nAchR亞型，煙堿對阿爾茨海默病、帕金森氏病、精神分裂癥患者注意障礙有潛在的治療作用。總之，認知功能障礙與nAchR可能有關(guān)，但是nAchR是一種多聚體復(fù)合物，使其受體克隆的功能表達較為困難，因此要揭示人腦內(nèi)nAchR的組合與功能還需進行大量的研究。

4 氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)

中樞谷氨基酸功能不足可能是精神分裂癥的病因之一，谷氨酸是皮質(zhì)神經(jīng)元的興奮性遞質(zhì)。使用放射配基結(jié)合法及磁共振波譜技術(shù)，發(fā)現(xiàn)與正常人相比，精神分裂癥患者大腦某些區(qū)域谷氨酸受體亞型的結(jié)合力有顯著變化，如:發(fā)現(xiàn)海馬N－甲基－D－天冬氨基酸(NMDA)受體表達下降，在皮質(zhì)某些NMDA受體的亞單位表達則增加。NMDA受體的拮抗藥如苯環(huán)己哌啶可在受試者身上引起幻覺及妄想，同時也會導(dǎo)致情感淡漠和退縮等陰性癥狀，導(dǎo)致認知功能損害。紋狀體的谷氨酸能神經(jīng)纖維抑制丘腦，限制丘腦向大腦皮層發(fā)出感覺沖動。當谷氨酸能低下時，這種沖動發(fā)生增多，大腦皮層單胺活性過強，可引起精神分裂癥和認知障礙。對大白鼠的研究表明，抗谷氨酸能藥物能夠明顯破壞信息加工過程，奧蘭扎平以依賴于劑量的方式逆轉(zhuǎn)這種效應(yīng)，機制可能涉及抗谷氨酸能的逆轉(zhuǎn)。劉險峰等［10］認為血漿同型半胱氨(Hcy)導(dǎo)致認知損害的機制與其神經(jīng)毒性作用有關(guān)，它可促使氧自由基和過氧化氫生成，增加氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡;它可增強谷氨酸的興奮性毒性作用而損傷神經(jīng)元;還可妨礙神經(jīng)元的DNA修復(fù)功能，干擾神經(jīng)遞質(zhì)合成和磷脂甲基化，影響遞質(zhì)傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致神經(jīng)元變性、認知損害。胡衛(wèi)紅等［11］通過33例患者進行 WMS、TMT和WCST測定，并對血漿Hcy與血清維生素B12、葉酸水平進行檢測，發(fā)現(xiàn)血漿Hcy水平與WMS中的觸覺分測驗、TMT(A、B)顯著負相關(guān)。WMS中的觸覺分測驗主要反映患者的空間記憶功能，而TMT主要反映患者的注意、信息加工速度及思維定勢轉(zhuǎn)移能力，因此，患者Hcy水平越高，其以上認知領(lǐng)域損害越明顯，而血漿Hcy水平與反映額葉執(zhí)行功能的WCST未顯示出明顯的相關(guān)性;血清維生素B12水平與觸覺、TMT－B及WCST中持續(xù)性應(yīng)答數(shù)、概念化水平百分數(shù)呈顯著正相關(guān)，表明維生素B12水平越低，患者認知功能損害越明顯。研究中并未發(fā)現(xiàn)血清葉酸水平與WMS、MT及WCST有顯著相關(guān)性。

氨基丁酸系統(tǒng)(GABA)能激動劑也可以改善精神分裂癥的陽性、陰性和認知癥狀，并且與傳統(tǒng)或新型抗精神病藥聯(lián)合使用時，能更好地改善精神分裂癥的核心癥狀，從而更有效地治療精神分裂癥，改善認知功能。

5 5羥色胺(5－HT)

早在1954年就提出精神分裂癥可能與5－HT代謝障礙有關(guān)的假說，最近10年來，非典型抗精神病藥在臨床上的廣泛應(yīng)用，再次使5－HT在精神分裂病理生理機制中的作用受到重視，非典型抗精神病藥利培酮、奧氮平和阿立哌唑等除了對中樞DA受體有拮抗外，還對5－HT2A受體有很強的拮抗作用，從而改善精神分裂癥的陽性癥狀與陰性癥狀，并能改善認知功能。5－HT受體各亞型的功能不同，對認知功能的作用也不相同，5－HT1A及5－HT2A/2C激動劑可加強學(xué)習(xí)功能，5－HT1B激動劑可損害學(xué)習(xí)及記憶功能，Tomiki等［12］認為5－HT1A受體存在于大腦皮層、海馬、隔膜、杏仁體，這些腦組織決定不同的認知功能，在14個5－HT受體中，5－HT1A受體對認知功能的影響作用最為突出，協(xié)調(diào)其他5－HT受體對認知的影響。Sven等［13］認為5－HT1A受體通過影響大腦皮質(zhì)、海馬等結(jié)構(gòu)的谷氨酸、類膽堿和GABA神經(jīng)元的活動從而影響陳述性記憶和非陳述性記憶。Yasuno等［14］對精神分裂癥患者的觀察，認為5－HT1A受體激動劑能調(diào)節(jié)人們的記憶操作。通過低劑量坦度螺酮活化突觸前5－HT1A受體，抑制5－HT神經(jīng)元活性，可能導(dǎo)致精神分裂癥患者較正常人突觸后5－HT1A受體的刺激明顯降低，因此低劑量坦度螺酮能改善精神分裂癥患者的記憶功能而不出現(xiàn)在正常人群中。到目前為止，5－HT受體對認知功能的損害的機制還不是很清楚，但有證據(jù)表明，5－HT1A受體在大腦正常狀態(tài)下的和精神病理狀態(tài)下發(fā)揮的作用不同。因此，關(guān)注5－HT1A受體成為治療精神疾病認知功能損害的較為新穎的治療手段。

6 血清白介素2(IL 2)

安寶富等［15］觀察94例精神分裂癥患者，在陽性亞型(以陽性癥狀為主)、陰性亞型(以陰性癥狀為主)、混合型(同時存在陽性、陰性癥狀)三組患者中發(fā)現(xiàn)三組間血清IL 2水平無顯著性差異。但陽性亞型組中血清IL 2水平與CT、韋氏記憶測驗(WMS)、WCST成績顯著相關(guān);在混合型組中血清IL 2水平與以上大部分認知測驗成績相關(guān);陰性亞型組中血清IL 2水平與所有認知測驗成績相關(guān)不顯著。提示血清IL 2水平在具有陽性癥狀明顯的精神分裂癥患者中與認知損害相關(guān)聯(lián)。

7 血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)通過影響神經(jīng)元的可塑性起到神經(jīng)保護作用，在與認知功能有關(guān)的海馬等部位這種神經(jīng)保護作用尤為重要［6］。研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的血清BDNF水平較低，這可能與疾病發(fā)生及認知功能損害有關(guān)，多數(shù)研究認為藥物治療可以提高患者體內(nèi)BDNF水平［17］。許燁勍等［18］研究結(jié)果顯示，精神分裂癥患者的血清BDNF濃度在發(fā)病時明顯下降，與正常人群比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，經(jīng)過4周藥物治療后能夠顯著升高，BDNF濃度與療效之間無相關(guān)性。多數(shù)研究者認為BDNF具有神經(jīng)保護作用，患者體內(nèi)的BDNF水平下降使得這種保護作用減弱，神經(jīng)可塑性受損，不僅導(dǎo)致疾病的發(fā)生，而且也影響了藥物的療效。但BDNF的生物學(xué)功能不能單純考慮量的變化，還應(yīng)該考慮質(zhì)的變化以及其特異性受體TrkB表達的異常。研究發(fā)現(xiàn)不同基因型編碼產(chǎn)生的BDNF生物學(xué)功能有很大差異。顯示精神分裂癥患者在發(fā)病時神經(jīng)認知功能(執(zhí)行功能)受損，經(jīng)過4周的治療以后雖然有了很大的提高，但仍然與正常人群有顯著差異。治療前神經(jīng)認知功能越好，治療后血清濃度升幅越大。目前已有一些研究如以神經(jīng)可塑性為基礎(chǔ)的認知訓(xùn)練可能使患者BDNF水平“正?；?，即接受認知訓(xùn)練的患者在認知功能改善的同時，體內(nèi)BDNF濃度也升高接近正常，BDNF水平的提升與患者認知功能、社會功能及生活質(zhì)量的改善直接相關(guān)［19］。血清BDNF濃度變化相對獨立于精神分裂癥的癥狀和認知功能的變化。

8 性激素

Gorobets等［20］研究發(fā)現(xiàn)性激素的分泌與5－羥色胺(5－HT)、多巴胺(DA)等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)有著密切的關(guān)系，性激素可能通過這些神經(jīng)遞質(zhì)影響認知功能。男性患者體內(nèi)存在性激素水平的紊亂，在紊亂的性激素水平狀態(tài)下，性激素水平(特別是雌二醇、睪酮)越高，則認知功能越好;隨著病情的逐步控制、男性患者體內(nèi)的性激素水平(尤其是雌二醇、睪酮)以及對5－HT、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)趨向新的平衡，故而對認知功能的影響不再明顯。利培酮可致劑量相關(guān)性催乳素水平升高，治療也會改善認知功能。謝國軍等［21］研究也發(fā)現(xiàn)男性患者的雌二醇水平與瑞文測驗正確題數(shù)及所有因子正確題數(shù)正相關(guān)，睪酮、促卵泡激素、黃體酮生成素水平與瑞文測驗及除抽象推理以外的因子正確題數(shù)均正相關(guān);治療后僅催乳素水平與瑞文測驗正確題數(shù)正相關(guān)，孕酮、促卵泡激素、黃體酮生成素水平與部分瑞文測驗因子正確題數(shù)相關(guān)，雌二醇、睪酮不再與瑞文測驗相關(guān)。女性患者的雌二醇、孕酮、睪酮、促卵泡激素、黃體酮生成素水平與瑞文測驗正確題數(shù)、智商數(shù)、類同比較、比較推理、系列關(guān)系、抽象推理正確題數(shù)均正相關(guān)，孕酮、黃體酮生成素水平與知覺辨別正確題數(shù)負相關(guān);治療后雌二醇、黃體酮生成素水平仍與瑞文測驗正確題數(shù)、智商數(shù)、類同比較、比較推理、系列關(guān)系、抽象推理正確題數(shù)正相關(guān)，睪酮水平與瑞文測驗正確題數(shù)及所有因子正確題數(shù)負相關(guān)。無論治療前還是治療后，女性患者的性激素水平對認知功能的影響是一致的，提示女性患者性激素的分泌對5－HT、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控可能與男性患者有所不同。

1 Me1tzer HY，Sumiyoshi T.Does stmiulation of 5 －HT(1A)receptors miprove cognition in schizophrenia［J］.Behav Brain Res，2008，195(1):98～102.

2 尹乾坤，王曉峰，李詮德，等.伏核毀損對精神分裂癥大鼠行為和紋狀體多巴胺含量的影響［J］.中國臨床康復(fù)，2003，7(5):2146.

3 Browman KE，Curzon P，Pan JB，et al.A －412997，aselective dopamine D4 agonist，improves cognitive performance in rats［J］.Pharmacol Biochem Behav，2005，82(1):148.

4 Fuller RL，Nopoulos PC，Amdt S，et al.An investigation of premorbid cognitive functioning in schizophrenia using theiowa－test of basic skills and theiow a test of educational development［J］.Schizophr Res，2001，49(1 ～2):133.

5 Okubo Y，Suhara T.Decreased prefrontal doparmine D1 receptorsin schizophrenia revealed by PET［J］.Nature，1997，385(14):6349.

6 Weickert TW，Goldberg TE.First－and second－generation antipsychotic medication and cognitive processing in schizophrenia［J］.Curr Psychiatry Rep，2005，7(4):304.

7 Eglen RM.Muscarinic receptor subtypes in neuronal and nonneuronal cholinergic function［J］.Auton Autacoid Pharmacol，2006，26(3):219.

8 Barr RS，Cu1hane MA，Jube1t LE，et al.The effects of transderm al nicotine on cognition in nonsmokers with schizophrenia and nonpsychiatric controls［J］.Neuropsychopharmacology，2008，33(3):480～490.

9 李彩霞，王強，鄧偉，等.男性精神分裂癥患者吸煙行為與認知功能的關(guān)系［J］.中國心理衛(wèi)生雜志，2010，24(10):828 ～829.

10劉險峰，張國華.同型半胱氨酸與內(nèi)科常見?。跰］.北京:人民軍醫(yī)出版社，2007:8～9.

11胡衛(wèi)紅，謝帆，江開達.血漿同型半胱氨酸與遲發(fā)性運動障礙患者認知功能的相關(guān)性研究［J］.精神醫(yī)學(xué)雜志，2011，24(2):86～88.

12 Tomiki Sumiyosh.Serotonia receptors in the pathophys iology of schizophrenia:Development of Novel Cognition Enhncing Therpeutics［J］.Adv Ther，2008，25(10):1037 ～1056.

13 Sven Ove Ogrena，Therese M.Erikssona，E1in E1vander－ Tott iea.The role of 5 － HT1A receptors in learning and memory［J］.Behavioural Brain Research，2008，16(1):54 ～77.

14 Yasuno T，Suhara T，Ichmiiya T，et al.Inhibitory effect of hip －pocampal 5 － HT1A receptors on human explicitmemory［J］.Am J Psychiatry，2003，160(3):334 ～340.

15安寶富，劉曉芹，成俊祥.不同亞型精神分裂癥患者的認知功能損害與精神癥狀及血清IL 2水平的關(guān)系［J］.四川精神衛(wèi)生，2004，17(1):7 ～10.

16 Rizos EN，Rontos I，Laskos E，et al.Investigation of serum BDNF levels in drug － naive patients with schizophrenia［J］.Biol Psychiatry，2008，32(5):1308 ～1311.

17 Reis HJ，Nicolato R，Barbosa IG，et al.Increased serum levels of brain－derived neurotrophic factor in chronic institutionalized patients with schizophrenia［J］.Neuroscilett，2008，439(2):157 ～159.

18許燁勍，葉塵宇，沈瑜君，等.血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與精神分裂癥癥狀及認知功能的關(guān)系［J］.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2011，37(6):425 ～427.

19 Vinogradov S，F(xiàn)isher M，Holland C，et al.Is serum brain － derivedneurotrophic factor a biomarker for cognitive enhancement in schizophrenia?［J］.Biol Psychiatry，2009，66(6):549 ～553.

20 Gorobets LN，Matrosova MI.Specialties of prolactin secretion andperipheral reproductive sex hormones in patients with of first episode of schizophrenia［J］.Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova，2010，110(1):17 ～22.

21謝國軍，徐彩霞，黎雪松，等.精神分裂癥患者性激素與認知功能的關(guān)系［J］臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2012，22(1):40 ～42.

R749.3

A

1007-3256(2012)04-0247-05

536000 廣西北海復(fù)退軍人醫(yī)院

(收稿:2012－05－30)

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