缺血修飾清蛋白的臨床應(yīng)用進展

茍潤澤 綜述，秦 儉 審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科 400016）

缺血修飾清蛋白（ischemia modified albumin，IMA）是一項早期反映心肌細胞缺血缺氧的一項敏感指標(biāo)，近年來其在臨床上的應(yīng)用被廣泛關(guān)注。大量的臨床試驗證實IMA對急性冠脈綜合征（ACS）的診斷、排除診斷、判斷預(yù)后具有重要臨床意義，在臨床其他領(lǐng)域的研究和應(yīng)用也極為廣泛。本文綜述近年來IMA在臨床中的應(yīng)用新進展。

1 IMA與測定方法

IMA是Bar－Or等［1］在阻斷冠狀動脈時發(fā)現(xiàn)血清清蛋白N－末端序列發(fā)生改變，使其與過渡金屬元素如銅、鈷、鎳的結(jié)合能力下降，他們將這種因心肌缺血而導(dǎo)致氨基末端序列變化的清蛋白稱為IMA。其測定主要采用清蛋白與過渡金屬元素結(jié)合的能力，其原理是正常血清清蛋白能與過渡金屬離子（如銅、鈷、鎳等）結(jié)合，在心肌缺血時因清蛋白氨基末端發(fā)生改變，使得清蛋白與Co2＋結(jié)合能力下降，在加入等量Co2＋后，溶液中存在高濃度的游離鈷離子，再在溶液中加入二巰基蘇糖醇后，與鈷離子發(fā)生顏色反應(yīng)，用分光光度計測定其吸光度從而間接推測血漿IMA含量和濃度，用吸光度單位（ABSU）表示。目前臨床上常用的是清蛋白結(jié)合鈷試驗（ACB）［2］。IMA在臨床上的應(yīng)用被廣大臨床醫(yī)師關(guān)注，尤其是在早期識別和排除急性冠脈綜合征。2003年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準將IMA作為早期心肌缺血的一項生化標(biāo)記物。

2 IMA參考值

目前對正常人血漿IMA的參考值范圍國內(nèi)外還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準。國內(nèi)很多專家學(xué)者分區(qū)域建立了IMA參考區(qū)間。蘇建文等［3］最早制定我國正常人IMA參考值，發(fā)現(xiàn)95%參考上限73.0U／mL，崔麗艷等［4］在利用ACB試驗建立北京地區(qū)人群IMA參考范圍時，結(jié)果顯示年齡小于30歲人群的5%參考下限為67.0U／mL，年齡大于30歲的5%參考下限為大于或等于64.4U／mL。劉澤金等［5］在建立武漢市地區(qū)健康人群IMA參考區(qū)間時，發(fā)現(xiàn)男女之間IMA差異無統(tǒng)計學(xué)意義，年齡小于30歲IMA≥67.0U／mL，年齡大于30歲IMA≥64.4 U／mL，與崔麗燕等建立的參考范圍一致。莫殿軍［6］利用上述試驗檢測592例健康人群（其中男294例、女性298例，漢族人356例、蒙古族人236例）IMA水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)漢族和蒙古族、男性和女性IMA差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其中蒙古族地區(qū)健康人群IMA 95%參考區(qū)間大于66.23U／mL。由此可見，IMA參考值在性別和種族上相差不大，但是由于各個地方人群的生活習(xí)慣、醫(yī)院使用的檢測儀器、檢測方法、檢測試劑等區(qū)別，各地方IMA有相應(yīng)的差異，因此各地方有必要建立適合當(dāng)?shù)氐腎MA參考區(qū)間，從而正確指導(dǎo)臨床診斷、治療及療效評估等。

3 IMA與ACS的診斷

ACS是臨床上常見的以胸痛為主要特征的急診病例，起病較急，其預(yù)后主要取決于早期診斷和早期干預(yù)。ACS包括ST段抬高性心肌梗死、非ST段抬高性心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛。目前對ACS的診斷包括病史、典型胸痛、心電圖表現(xiàn)，心肌損傷標(biāo)志物如肌紅蛋白、磷酸肌酸激酶／肌酸激酶同工酶（CK／CK－MB）、肌鈣蛋白I／肌鈣蛋白 T（cTnI／cTnT），近年來廣泛被關(guān)注的還有IMA、心肌脂肪酶結(jié)合蛋白（H－FABP）等。然而臨床上大部分ACS患者胸痛不典型，除ST段抬高性心肌梗死有典型心電圖表現(xiàn)，其他類型ACS在早期沒有更多診斷證據(jù)，從而給臨床醫(yī)師在早期判斷患者預(yù)后以及如何做出干預(yù)設(shè)下障礙。在所有心肌損傷標(biāo)志物中，肌紅蛋白在肌肉（包括心肌、骨骼?。┦軗p早期便可在血中檢測到，但特異度較低，CK／CK－MB、cTnI／cTnT特異度較高，心肌缺血6h才在血中被發(fā)現(xiàn)，是心肌不可逆損傷的標(biāo)志。IMA是早期反映心肌缺血缺氧的一項敏感生化標(biāo)志物，通常在心肌缺血缺氧3～5 min內(nèi)便可在血中檢測［7］，能幫助臨床醫(yī)師在心肌發(fā)生不可逆時期以前識別ACS，提高對ACS檢出的敏感度，降低心血管病高?；颊叩穆┰\率。臨床觀察IMA水平和心肌缺血的證據(jù)很多，Quiles和Roy［8］在經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）術(shù)中發(fā)現(xiàn)IMA水平隨球囊充氣的多少、充氣時間的長短和充氣的次數(shù)而變化，球囊充氣時間越長、充氣次數(shù)越多，血IMA水平越高，充分說明IMA反映了PCI誘導(dǎo)缺血的程度和持續(xù)的時間。而且在心肌梗死后側(cè)支循環(huán)建立的患者血漿IMA較無側(cè)支循環(huán)建立的患者低［9］。故IMA與缺血程度呈正相關(guān)。對于IMA診斷ACS的敏感度和特異度以及和其他心肌損傷標(biāo)志物的比較，臨床上證據(jù)枚不甚舉，較為經(jīng)典的是Sinha等［7］對208例急診胸痛患者觀察試驗，他們在患者急診室就診時記錄心電圖（ECG）、IMA、cTnT，并比較三者對檢出ACS的敏感度。結(jié)果顯示單用IMA對ACS的診斷特異度和敏感度為46%、82%；聯(lián)合ECG時特異度為43%，敏感度為92%，IMA和cTnT聯(lián)合時分別為44%，94%，IMA＋cTn＋ECG三者聯(lián)合時其診斷ACS的特異度和敏感度為42%、95%。而傳統(tǒng)使用ECG和cTnT聯(lián)合診斷ACS的特異度為90%，敏感度僅為53%。Dawie等［10］進行的一項對IMA、cTnT、CK－MB對缺血性心臟病診斷的比較中發(fā)現(xiàn)，在診斷ACS患者時IMA的敏感度和特異度為100%、85.3%。Liyan等［11］在對108例急診胸痛而cTn健康患者觀察中發(fā)現(xiàn)IMA聯(lián)合H－FABP時對ACS診斷的敏感度和特異度為96.3%、92.6%。Roy和Quiles［12］在131例（平均年齡58.5歲，其中男95例）因胸痛急診入院的ACS患者觀察中，發(fā)現(xiàn)大部分患者心電圖正常或沒有診斷意義，在胸痛發(fā)生3h內(nèi)檢測血IMA和cTnT，同時由兩位獨立的心血管醫(yī)師在不知IMA檢測情況下將131例患者分為ACS患者和非缺血性胸痛（NICP）患者。結(jié)果顯示在ACS組平均IMA水平 （98.3±11）U／mL較 NICP組 患 者 平 均IMA 水 平（85.5±15）U／mL高，將IMA＞93.5U／mL作為參考水準時對ACS檢出的敏感度和特異度分別為75%，ROC曲線面積0.78（95%CI：0.70～0.85）。如果將參考值設(shè)在85U／mL，敏感度90.6%、特異度49.3%，陰性預(yù)測值84.6%，聯(lián)合cT－nT（＞0.05ng／mL）時診斷ACS的敏感度為92.2%。多變量分析結(jié)果顯示IMA＞85U／mL［RR＝14.6（95%CI 4.4～48.4），P＜0.0001］、年齡、陳舊性心肌梗死均是ACS獨立預(yù)測因子。從上述數(shù)據(jù)可以看出，IMA是診斷急診胸痛的敏感指標(biāo)，不僅能單獨檢出ACS，還能增加心電圖、cTnT、H－FABP對ACS的檢出率，同時有助于急診快速檢出ACS和非ACS患者，減少醫(yī)療成本和患者住院率。

4 IMA能預(yù)測急性缺血性胸痛患者短期預(yù)后和1年內(nèi)病死率

Consuegra－Sanchez等［13］在一項關(guān)于IMA評估急診胸痛患者預(yù)后的前瞻性研究中納入207例懷疑急性冠脈綜合征胸痛患者（自胸痛3h內(nèi)就診），在入院時檢測IMA水平，并評估30d的聯(lián)合終點（包括心源性死亡、心肌梗死、心絞痛復(fù)發(fā)）和1年內(nèi)因各種原因造成的病死率。其中31例（15%）患者在30 d時出現(xiàn)聯(lián)合終點事件，16例（7.7%）在1年隨訪期間死亡。短期聯(lián)合終點（9.6%∶20.4%，P＝0.03）和1年病死率（11.7%∶3.8%，P＝0.046）在IMA＞93.3U／mL組明顯高于IMA＜93.3U／mL組，多變量分析顯示，IMA能用于獨立預(yù)測1月的聯(lián)合終點（RR1.04，95%CI為1.01～1.07，P＝0.01）和1年病死率（風(fēng)險比1.038，95%CI 1.006～1.070，P＝0.018）。在法國全國進行的OPERA試驗證實IMA能用于急性心肌梗死遠期預(yù)后的評估［14］。在471例急性心肌梗死（根據(jù)ESC／ACC診斷標(biāo)準）患者入院時24h內(nèi)檢測IMA、cTnT、C反應(yīng)蛋白（CRP）、B型鈉尿肽（BNP）。結(jié)果主要臨床終點事件（包括死亡、心臟驟停、心肌梗死、心肌衰竭、腦卒中）在住院期間的發(fā)生率為15.6%，1年內(nèi)30.6%的患者出現(xiàn)終點事件。當(dāng)IMA＞104IU／mL時40%患者達到終點事件，當(dāng)IMA＜104IU／mL時20%出現(xiàn)終點事件。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在AMI患者24 h內(nèi)檢測血漿IMA水平是1年內(nèi)預(yù)測心血管事件的強有力而獨立的證據(jù)，并且對AMI患者的管理提供循證依據(jù)。

5 IMA與胸腔積液的定性

IMA除對ACS有早期診斷意義外，對胸腔積液的性質(zhì)具有鑒別意義，尤其是對心力衰竭致胸腔積液和非心源性胸腔積液的鑒別。Ozsu等［15］等納入40例胸腔積液患者，其中10例為慢性心力衰竭所致，其余30例為非心源性胸腔積液。分別檢測胸水和血漿IMA水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者胸水和血漿IMA水平較非心源性胸腔積液患者水平高，胸水和血IMA對心源性胸腔積液診斷的敏感度和特異度分別為90%和80%，陰性預(yù)測值96%。因此IMA有助于臨床醫(yī)師對胸腔積液尤其是介于滲出液和漏出液之間的胸腔積液的鑒別，從而指導(dǎo)對胸腔積液的臨床治療。

6 IMA與心肺復(fù)蘇（CPR）

Turedi等［16］對52例院內(nèi)和院外心臟驟?；颊吆?7例健康志愿者（對照組），在CPR前和CPR 5min中時檢測血IMA。并根據(jù)格拉斯哥評分將患者分為B組（預(yù)后差組）和A組（預(yù)后好組），然后兩組間以及兩組分別與對照組進行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在B組患者中IMA水平（0.25±0.07ABSU）高于A組（0.19±0.07ABSU，P＝0.002），較對照組（0.16±0.04 ABSU，P＝0.000 1）高。A組和對照組相差不大。提示IMA可能有助于判斷心肺復(fù)蘇預(yù)后。

IMA能敏感反應(yīng)心肌缺血，單獨使用以及聯(lián)合ECG、cT－nT，CK－MB等提高對ACS的診斷率，對心血管疾病尤其是急、危、重癥患者具有良好的預(yù)后評價功能，對胸腔積液的鑒別診斷以及對CPR預(yù)后轉(zhuǎn)歸都有重要的價值。雖然IMA在臨床中的實際應(yīng)用愈來愈受到重視，然而大量臨床試驗和基礎(chǔ)實驗發(fā)現(xiàn)IMA不僅在ACS早期升高，在CO中毒，睪丸和卵巢扭轉(zhuǎn)，肥胖、腸系膜缺血、先兆子癇、糖尿病眼病、肺栓塞甚至在外周血管疾病和因鍛煉造成骨骼肌缺血時同樣會發(fā)生IMA水平的升高［17－25］，且有臨床試驗結(jié)果不支持IMA作為ACS的診斷、排除診斷以及判斷預(yù)后的指標(biāo)。Kim等［26］甚至指出IMA不能用于區(qū)分因心肌缺血還是其他原因引起的胸痛，更不能用于判斷ACS預(yù)后。Charpentier等［27］也進行了一項為期11個月，包括677例急診胸痛懷疑非ST段抬高性心肌梗死患者參與的臨床觀察試驗。結(jié)果也提示IMA并不能提供ACS診斷的早期依據(jù)，甚至IMA和H－FABP聯(lián)合時對非ST段抬高性心肌梗死不能提供有意義的診斷價值。因此在使用IMA的時候要應(yīng)用辯證的觀點，對ACS的診斷需結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、ECG、其他心臟標(biāo)志物、心臟超聲及核素心肌成像等進行綜合評價。IMA在臨床上使用的合理性、正常值范圍、臨界值、在心臟病中評價標(biāo)準，以及如何改進檢驗設(shè)備、檢測手段來提升IMA對ACS的診斷特異度等方面是擺在臨床醫(yī)師和檢驗醫(yī)師面前的重大課題，仍需更多更大型的臨床試驗和基礎(chǔ)實驗來驗證。

［1］ Bar－Or D，Lau E，Rao N，et al.Reduction in cobalt binding capacity of human albumin with myocardial ischemia［J］.Ann Emerg Med，1933，34（Suppl）：56.

［2］ Bar－Or D，Lau E，Winkler JV，et al.A novel assay for cobalt－albumin binding and its potential as a marker for myocardial ischemia：apreliminary report［J］.J Emerg Med，2000，19（14）：311－315.

［3］ 蘇建文，鞠少卿，王慧民，等.清蛋白鈷結(jié)合試驗測定缺血修飾清蛋白［J］.中國交通醫(yī)學(xué)雜志，2005，19（3）：211－214.

［4］ 崔麗燕，李晶，張婕.北京地區(qū)漢族人群缺血修飾清蛋白參考范圍的建立［J］.中國誤診學(xué)雜志，2008，8（26）：6301－6303.

［5］ 劉澤金，李棟，管青，等.武漢地區(qū)缺血修飾清蛋白參考區(qū)間的建立［J］.檢驗醫(yī)學(xué)，2011，26（1）：12－15.

［6］ 莫殿軍.蒙古族地區(qū)健康人群缺血修飾清蛋白的參考范圍［J］.中國醫(yī)藥指南，2010，8（35）：8－10.

［7］ Sinha MK，Roy D，Gaze DC，et al.Role of"Ischemia modified albumin"，a new biochemical marker of myocardial ischemia，in the early diagnosis of acute coronary syndrome［J］.Emerg Med J，2004，21（1）：29－34.

［8］ Quiles J，Roy D.Relation of ischemia－modified albumin（IMA）levels following elective angioplasty for stable angina pectoris to duration of balloon－induced myocardial ischemia［J］.Am J Cardiol，2003，92（3）：322－324.

［9］ Garrido IP，Roy D.Comparison of ischemia－modified albumin levels in patients undergoing percutaneous coronary intervention for unstable angina pectoris with versus without coronary collaterals［J］.Am Cardiol，2003，92（1）：88－90.

［10］Dawie J，Chawla R，Worku Y，et al.Diagnosis of ischemic heart disease using CK－MB，troponin－I and ischemia modified albumin［J］.Ethiop Med J，2011，49（1）：25－33.

［11］Liyan C，Jie Z，XiaoZhou H.Prognostic value of combination of heart－type fatty acid－binding protein and ischemiamodified albumin in patients with acute coronary syndromes and normal troponin T values［J］，J Clin Lab A－nal，2009，23（1）：14－18.

［12］Roy D，Quiles J.Ischemia modified albumin for the assessment of patients presenting to the emergency department with acute chest pain but normal or non－diagnostic 12－lead electrocardiograms and negative cardiac troponin T［J］.Int J Cardiolo，2004，97（2）：297－301.

［13］Consuegra－Sanchez L，Bouzas－Mosquera A，Sinha MK，et al.Ischemia－modified albumin predicts short－term outcome and 1－year mortality in patients attending the emergency department for acute ischemic chest pain［J］.Heart Vessels，2008，23（3）：174－180.

［14］Van Belle E，Dallonqeville J，Vicaut E，et al.Ischemiamodified albumin levels predict long－term outcome in patents with acute myocardial infarction.The French Nationwide OPERA study［J］.Am Heart J，2010，159（4）：570－576.

［15］Ozsu S，Gulsoy A，Karahan SC，et al.Diagnostic value of pleural effusion ischaemia－modified albumin in patients with cardiac failure［J］.Ann Clin Biochem，2011，48（Pt 1）：45－50.

［16］Turedi S，Gundus S，Mentes A，et al.Investigation of the possibility of using ischemia－modified albumin as a novel and early prognostic marker in cardiac arrest patients after cardiopulmonary resuscitation［J］.Resuscitation，2009，80（9）：994－999.

［17］Turedi S，Cinar O，Kaldirim U，et al.Ischemia－modified albumin levels in carbon monoxide poisoning［J］.Am J Emerg Med，2011，29（6）：675－681.

［18］Kutlu O，Mentese A，Turkmen S，et al.Investigation of the possibility of using ischemia－modified albumin in tes－ticular torsion：an experimental study［J］.Fertil Steri，2011，95（4）：1333－1337.

［19］Aran T，Guven S，Unsal MA，et al.Serum ischemia－modified albumin as a novel marker of ovarian torsion：an experimental study［J］.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2010，150（1）：72－75.

［20］Piva SJ，Duarte MM，Da Cruz IB，et al.Ischemia－modified albumin as an oxidative stress biomarker in obesity［J］.Clin Biochem，2011，44（4）：345－347.

［21］Uyqun M，Yilmaz S，Pekdemir M，et al.The diagnostic value of ischemia－modified albumin in a rat model of acute mesenteric ischemia［J］.Acad Emerg Med，2011，18（4）：355－359.

［22］Ustün Y，Engin－Ustün Y，Oztürk O，et al.Ischemia－modified albumin as an oxidative stress marker in preeclampsia［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2011，24（3）：418－421.

［23］Turk A，Nuhoglu I，Mentese A，et al.The relationship between diabetic retinopathy and serum levels of ischemiamodified albumin and malondialdehyde［J］.Retina，2011，31（3）：602－608.

［24］Turedi S，Patan T，Gunduz A，et al.Ischemia－modified albumin in the diagnosis of pulmonary embolism：an experimental study［J］.Am J Emerg Med，2009，7（6）：635－640.

［25］Roy D，Quiles J，Sharma R，et al.Ischemia－modified albumin concentrations in patients with peripheral vascular disease and exercise－induced skeletal muscle ischemia［J］.Clinical Chebistry，2004，50（9）：1656－1660.

［26］Kim JS，Hwang HJ，Ko YG，et al.Ischemia－modified albumin：is it a reliable diagnostic and prognostic marker for myocardial ischemia in real clinical practice［J］.Cardiology，2010，116（2）：123－129.

［27］Charpentier S，DucasséJL，Cournot M，et al.Clinical assessment of ischemia－modified albumin and heart fatty acid－binding protein in the early diagnosis of non－ST－elevation acute coronary syndrome in the emergency department［J］.Acad Emerg Med，2010，7（1）：27－35.