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      microRNA和T細(xì)胞發(fā)育研究進(jìn)展

      2012-08-15 00:43:57鐘國(guó)成李小紅綜述波校審
      重慶醫(yī)學(xué) 2012年6期
      關(guān)鍵詞:胸腺抗原淋巴細(xì)胞

      鐘國(guó)成,李小紅 綜述,朱 波校審

      (第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院全軍腫瘤研究所,重慶 400037)

      隨著現(xiàn)代免疫學(xué)向分子水平的研究不斷深入,T淋巴細(xì)胞(T-lymphocyte,簡(jiǎn)稱T細(xì)胞)在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮的作用也越來(lái)越受到重視。T細(xì)胞是淋巴細(xì)胞的主要組分,在抗感染、抗腫瘤及自身免疫應(yīng)答中均發(fā)揮著關(guān)鍵作用。T細(xì)胞的發(fā)育成熟是一個(gè)反復(fù)篩選與淘汰的復(fù)雜過(guò)程,受到多種因素的精細(xì)調(diào)控。近年來(lái),微RNA(microRNA,miRNA)的功能和作用正逐漸成為學(xué)者們關(guān)注的重點(diǎn)。借助對(duì)miRNA基因水平的研究,將有力地促進(jìn)闡明T細(xì)胞發(fā)育的調(diào)控機(jī)制[1]。本文就miRNA調(diào)控T細(xì)胞發(fā)育的相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述,并探討miRNA對(duì)T細(xì)胞發(fā)育調(diào)控的特點(diǎn)和應(yīng)用前景。

      1 T細(xì)胞發(fā)育概述

      T細(xì)胞源于骨髓造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cells,HSCs)。HSCs首先分化為多能祖細(xì)胞,然后經(jīng)淋巴途徑向淋巴祖細(xì)胞分化。淋巴祖細(xì)胞中T細(xì)胞祖細(xì)胞(Pro-T)經(jīng)血循環(huán)進(jìn)入胸腺發(fā)育成T細(xì)胞前體細(xì)胞(Pre-T),隨后發(fā)育成胸腺細(xì)胞。胸腺是T細(xì)胞主要的發(fā)育器官,摘除胸腺將導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫缺陷。T細(xì)胞發(fā)育的胸腺依賴性提示胸腺為T細(xì)胞提供了適宜的微環(huán)境和發(fā)育信號(hào)[2]。

      胸腺細(xì)胞始于CD4-CD8-雙陰性T細(xì)胞(double negative,DN),此時(shí)細(xì)胞表面已表達(dá)CD3和T細(xì)胞受體(T cell receptor,TCR),然后經(jīng)CD4+CD8+雙陽(yáng)性細(xì)胞(double positive,DP)發(fā)育為成熟的 CD4+或 CD8+單陽(yáng)性(single-positive,SP)細(xì)胞。發(fā)育過(guò)程中不能與自身主要組織細(xì)胞相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex,MHC)結(jié)石的T細(xì)胞將被誘導(dǎo)凋亡,即陽(yáng)性選擇,它賦予T細(xì)胞MHC限制性(識(shí)別由自身MHC呈遞的抗原而不識(shí)別其他MHC呈遞的抗原);而與自身MHC或自身抗原結(jié)合過(guò)強(qiáng)的T細(xì)胞也會(huì)被誘導(dǎo)凋亡,即陰性選擇,它賦予T細(xì)胞對(duì)自身抗原的耐受性[3]。胸腺每天能產(chǎn)生約1×107個(gè)胸腺細(xì)胞,最終僅有1%~3%的胸腺細(xì)胞能發(fā)育成SP細(xì)胞。

      由此可見(jiàn),T細(xì)胞發(fā)育是一個(gè)十分復(fù)雜的過(guò)程,需要一個(gè)龐大的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)參與,以確保成熟T細(xì)胞在數(shù)量上保持動(dòng)態(tài)平衡,同時(shí)正確執(zhí)行免疫功能,不會(huì)忽視抗原或是攻擊自身組織,維持適宜的免疫強(qiáng)度。miRNA是調(diào)控T細(xì)胞發(fā)育的一個(gè)重要因素,其調(diào)控作用已引起了研究者的濃厚興趣。

      2 miRNA概述

      miRNA是一組進(jìn)化保守的調(diào)控性小分子RNA,無(wú)編碼蛋白質(zhì)作用,能通過(guò)干擾靶向信使RNA(messenger RNA,mRNA)的穩(wěn)定或翻譯而調(diào)節(jié)基因表達(dá)。miRNA先由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄成含帽子結(jié)構(gòu)和多聚腺苷酸尾巴的初始RNA(primiRNA)。pri-miRNA經(jīng)胞核內(nèi) RNA聚合酶Ⅲ(RNaseⅢ)Drosha在雙鏈RNA-結(jié)合蛋白DGCR8/Paha的作用下加工成長(zhǎng)約70核苷酸(nt)的pre-miRNA。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Exportin5依賴Ran-GTP將pre-miRNA從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì),RNaseⅢ酶Dicer將pre-miRNA剪切成約22nt的雙鏈miRNA。兩條鏈迅速解螺旋,其中一條很快降解,而另一條鏈作為成熟miRNA形成RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物(RNA-induced silencing complex,RISC)而發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。當(dāng)miRNA與靶向mRNA的3′UTR完全互補(bǔ)時(shí),RISC中的Argonaute2會(huì)降解mRNA而起到調(diào)節(jié)作用;如果部分互補(bǔ)將通過(guò)抑制mRNA翻譯來(lái)發(fā)揮調(diào)節(jié)功能[4]。

      近年來(lái),通過(guò)基因芯片和深度測(cè)序技術(shù)對(duì)T細(xì)胞成熟過(guò)程中不同階段miRNA的鑒定表明:確實(shí)有部分miRNA在T細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中出現(xiàn)顯著的變化,這種特定miRNA豐度的動(dòng)態(tài)變化可以作為界定各個(gè)發(fā)育階段的特異性指標(biāo)。

      3 miRNA對(duì)T細(xì)胞發(fā)育過(guò)程的調(diào)控

      miRNA對(duì)T細(xì)胞發(fā)育的調(diào)控可大致分為胸腺內(nèi)調(diào)控和胸腺外調(diào)控,其中前者是主要調(diào)控場(chǎng)所,是調(diào)控的上游,決定T細(xì)胞發(fā)育的命運(yùn)。在胸腺內(nèi),參與T細(xì)胞發(fā)育調(diào)控的miRNA構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò),彼此調(diào)節(jié)與制約,與胸腺內(nèi)環(huán)境形成緊密聯(lián)系,在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間精確控制T細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程。miRNA在胸腺內(nèi)的調(diào)控將參與產(chǎn)生SP細(xì)胞的數(shù)目,T細(xì)胞的MHC限制性、自身抗原耐受性、對(duì)抗原的親和力、存活時(shí)間以及增殖和應(yīng)答潛能;而miRNA在胸腺外的調(diào)控相對(duì)于胸腺內(nèi)簡(jiǎn)單,影響因素較少,可視為對(duì)胸腺內(nèi)調(diào)控的補(bǔ)充或細(xì)化,主要參與調(diào)控外周T細(xì)胞的增殖、分化方向以及執(zhí)行免疫功能的強(qiáng)弱。

      3.1 Dicer酶 Dicer酶是一種類似RNaseⅢ的生成關(guān)鍵酶,它對(duì)于小分子干擾RNA和miRNA的產(chǎn)生是不可或缺的,Dicer酶能將miRNA前體(發(fā)夾RNA)加工為成熟的miRNA。缺乏Dicer酶將導(dǎo)致miRNA銳減(包括miRNA-150、miRNA-21、miRNA-103、miRNA-29、miRNA-155等)。研究發(fā)現(xiàn) T 細(xì)胞特異性Dicer酶的缺乏會(huì)顯著減少T細(xì)胞數(shù)量,盡管CD4+與CD8+T細(xì)胞的比例變化不大;Muljo等[5]發(fā)現(xiàn),在小鼠的胸腺組織中去掉Dicer酶,將導(dǎo)致外周血T細(xì)胞發(fā)育嚴(yán)重障礙,細(xì)胞內(nèi)miRNA加工缺陷,面對(duì)抗原的刺激難以正常增殖,而且會(huì)迅速凋亡。缺乏Dicer酶的Th細(xì)胞會(huì)偏向分泌IFN-γ,傾向Th1方向分化,這提示Dicer對(duì)于抑制Th1細(xì)胞的分化是必需的。Dicer酶能夠有效誘導(dǎo)Foxp3(forkhead box P3)轉(zhuǎn)錄因子的生成,對(duì)于胸腺中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Treg)的發(fā)育具有重要作用。缺乏Dicer酶將因?yàn)闊o(wú)法正常產(chǎn)生Foxp3而抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor,TGF)-β介導(dǎo)的Treg的產(chǎn)生,喪失抑制性調(diào)控功能,促使Treg高表達(dá)效應(yīng)性T細(xì)胞的表面分子,最終誘發(fā)致死性的自身免疫[6]。在這個(gè)過(guò)程中,具體有哪些miRNA參與的機(jī)制還不清楚,但可以明確miRNA-155和miRNA-27b在其中發(fā)揮了主要作用。此外,缺乏Dicer酶還會(huì)導(dǎo)致Th17(一種不同于Th1、Th2和Treg的CD4+亞群細(xì)胞,主要分泌IL-17,參與自身免疫性腦脊髓炎的發(fā)生)無(wú)法誘導(dǎo)產(chǎn)生[7]。

      3.2 miRNA-17~92簇 miRNA-17~92簇由一組多順?lè)醋有詍iRNA組成,位于人類染色體13q31,包括 miRNA-17,miRNA-18a、miRNA-19a、miRNA-20a、miRNA-196-1和 miRNA-92這6個(gè)miRNA,在組織結(jié)構(gòu)中高度保守。miRNA-17~92已被證實(shí)在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。在淋巴細(xì)胞系中,miRNA-17~92于前體T細(xì)胞高表達(dá),成熟之后表達(dá)減少。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),miRNA-17~92轉(zhuǎn)基因小鼠外周幾乎所有的淋巴細(xì)胞亞群都有擴(kuò)增,其中以CD4+T細(xì)胞增生最為顯著[8]。miRNA-17~92高表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠的T細(xì)胞在體外的增殖和存活能力都明顯提高,敲除miRNA-17~92將導(dǎo)致嚴(yán)重的T細(xì)胞發(fā)育障礙和迅速凋亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),miRNA-17~92作用的靶點(diǎn)(負(fù)調(diào)控)可能是PTEN(一種腫瘤抑制基因)和Bim(促凋亡因子),在miRNA-17~92高表達(dá)的T細(xì)胞中Bim明顯下調(diào),但是聯(lián)合PTEN和Bim還不足以完全模擬miRNA-17~92過(guò)表達(dá)的實(shí)驗(yàn)?zāi)P停虼朔治鲈谡{(diào)控T細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中可能有其他不同的靶位參與[9]。另外,miRNA-17~92對(duì)CD8T細(xì)胞的具體調(diào)控機(jī)制目前尚不清楚。

      3.3 miRNA-142和 miRNA-223 miRNA-142定位于17號(hào)染色體中一個(gè)和侵襲性B淋巴細(xì)胞白血病相關(guān)的位點(diǎn)。Ramkissoon等[10]研究發(fā)現(xiàn),miRNA-142在胸腺、脾臟及骨髓中高表達(dá),而在其他組織中表達(dá)很低,其調(diào)控作用似乎僅限于造血細(xì)胞。目前研究認(rèn)為,miRNA-142對(duì)T細(xì)胞發(fā)育的調(diào)控主要發(fā)生在SP階段向初始T細(xì)胞發(fā)育的過(guò)程中,而在其他階段未發(fā)現(xiàn)有調(diào)控作用。過(guò)量表達(dá)的miRNA-142能顯著改變T細(xì)胞的分化發(fā)育,促進(jìn)初始T細(xì)胞增殖30%~40%以上,而對(duì)B淋巴細(xì)胞則無(wú)明顯影響[11]。miRNA-223主要表達(dá)于骨髓,單核細(xì)胞、粒細(xì)胞,在T細(xì)胞中低表達(dá),它主要參與調(diào)控粒細(xì)胞的發(fā)育,但過(guò)表達(dá)的miRNA-223也能促進(jìn)T細(xì)胞的發(fā)育和增殖[12]。

      3.4 miRNA-181a miRNA-181a在調(diào)控B淋巴細(xì)胞方面發(fā)揮重要作用,同時(shí)也參與T細(xì)胞的發(fā)育。研究發(fā)現(xiàn),miRNA-181a在骨髓、胸腺以及富含T細(xì)胞的一級(jí)淋巴組織中高表達(dá)。如果造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞中高表達(dá)miRNA-181a,將導(dǎo)致外周CD8+T細(xì)胞的明顯下降。在小鼠移植模型中,高表達(dá)的miRNA-181a將導(dǎo)致外周T細(xì)胞減少50%以上,其中CD8+T細(xì)胞減少88%,這提示miRNA-181a對(duì)T細(xì)胞發(fā)育發(fā)揮重要作用。

      Neilson等[13]系統(tǒng)研究了 T 細(xì)胞在 DN1、DN2、DN3、DN4、DP、SP等不同發(fā)育階段miRNA-181a的表達(dá)情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)miRNA-181a在DN和DP階段表達(dá)量最高,而在之后其他階段逐漸下調(diào)。miRNA-181a在胸腺細(xì)胞DP階段的豐度,是成熟T細(xì)胞中的10倍以上。高表達(dá)的miRNA-181a能增強(qiáng)TCR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),促進(jìn)DN,DP階段不成熟T細(xì)胞與胸腺M(fèi)HC分子結(jié)合,保證陽(yáng)性選擇和陰性選擇的順利完成。熒光素酶實(shí)驗(yàn)顯示,在DP階段,miRNA-181a能夠抑制一些淋巴細(xì)胞成熟過(guò)程中參與陽(yáng)性選擇的基因表達(dá),比如bcl-2、CD69和TCR。Li等[14]發(fā)現(xiàn),在成熟T細(xì)胞高表達(dá) miRNA-181a會(huì)提高TCR與抗原的親和力,如果抑制未成熟T細(xì)胞miRNA-181a的表達(dá)將降低T細(xì)胞對(duì)抗原肽的敏感性,并破壞T細(xì)胞陽(yáng)性選擇和陰性選擇,這與miRNA-181a在DN和DP高表達(dá),而在T細(xì)胞成熟過(guò)程中下調(diào)一致。事實(shí)上,miRNA-181a對(duì)TCR與抗原的親和力具有重要的調(diào)節(jié)作用,它能調(diào)控多個(gè)靶標(biāo),主要包括抑制TCR信號(hào)通路中在下游起負(fù)性調(diào)節(jié)作用中的酪氨酸蛋白磷酸酯酶(如SHP-2,PTPN22,DUSP5和DUSP6),通過(guò)磷酸化作用激活兩個(gè)TCR信號(hào)通路分子,即淋巴細(xì)胞特異性蛋白酪氨酸激酶(lymphocyte-specific tyrosine kinase,LCK)和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)控激酶(extracellular signal regulated kinase,ERK)進(jìn)而增強(qiáng)TCR的信號(hào)強(qiáng)度。另一方面,TCR的信號(hào)通路能負(fù)反饋抑制miRNA-181a的表達(dá),TCR與抗原結(jié)合后1h內(nèi),miRNA-181a的表達(dá)會(huì)迅速下調(diào)。通過(guò)miRNA-181a對(duì)胸腺T細(xì)胞發(fā)育的這種精細(xì)調(diào)控機(jī)制,使成熟初始T細(xì)胞的TCR針對(duì)不同抗原具有適宜的親和力[15]。

      3.5 miRNA-155 miRNA-155具有類似癌基因的特性,與腫瘤發(fā)生關(guān)系密切,是目前人類淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)的惟一獨(dú)立致癌miRNA,最初被命名為B細(xì)胞整合簇。Georgantas等[16]發(fā)現(xiàn),miRNA-155在造血干細(xì)胞中有一定的表達(dá),而成熟造血細(xì)胞的miRNA-155卻明顯下降,但在一些血液系統(tǒng)惡性腫瘤中高表達(dá)。研究證實(shí),miRNA-155高表達(dá)能使T細(xì)胞在小鼠骨髓內(nèi)的增殖紊亂,而敲除miRNA-155的CD4+T細(xì)胞雖然在增殖方面沒(méi)有明顯變化,但發(fā)育的T細(xì)胞識(shí)別抗原后無(wú)法分泌正常的IL-2和IFN-γ,而且容易發(fā)生凋亡,嚴(yán)重削弱Treg維持自身動(dòng)態(tài)平衡的能力和增殖潛能。FOXP3是Treg發(fā)育和功能所必需的轉(zhuǎn)錄因子,可以直接控制miRNA-155的表達(dá)。miRNA-155在Treg中的表達(dá)水平要高于其他T細(xì)胞亞群,一般認(rèn)為,miRNA-155對(duì)于維持Treg存活、分泌抑制性細(xì)胞因子是非常重要的,它通過(guò)作用靶點(diǎn)細(xì)胞因子信號(hào)抑制物1(suppressor of cytokine signalling 1,SOCS1。該通路能通過(guò)IL-2、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)尿激活因子5,STAT5信號(hào)傳導(dǎo)通路促進(jìn)細(xì)胞增殖)發(fā)揮作用[17-18]。

      3.6 其他miRNA的調(diào)控作用 與miRNA-181a相似,miRNA-350在T細(xì)胞發(fā)育的DP階段高表達(dá),而在之后的發(fā)育過(guò)程中急劇下降。miRNA-16在單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和CD8+T、CD4+T等多數(shù)細(xì)胞和組織中高表達(dá),推測(cè)其在調(diào)控細(xì)胞周期上具有重要的作用。miRNA-150可能通過(guò)作用靶位轉(zhuǎn)錄因子c-Myb,而參與調(diào)控 T細(xì)胞發(fā)育。另外,miRNA-669c和miRNA-297在CD4+T細(xì)胞階段特異性高表達(dá);miRNA-15b、miRNA-150、miRNA-24和 miRNA-27在 CD8+T 細(xì)胞特異性高表達(dá)[19];而 miRNA-223和 miRNA-146在 Treg高表達(dá)[20],考慮這些miRNA更多地參與T細(xì)胞分化的調(diào)控,其具體的作用機(jī)制尚需要進(jìn)一步探討。

      4 miRNA在對(duì)T細(xì)胞發(fā)育調(diào)控的特點(diǎn)和應(yīng)用前景

      miRNA對(duì)T細(xì)胞發(fā)育過(guò)程的調(diào)控機(jī)制非常復(fù)雜。每一種miRNA具有多個(gè)潛在的作用靶點(diǎn)(如miRNA-17~92可以達(dá)到上百種),在適宜的時(shí)間發(fā)揮不同的作用;同時(shí)miRNA還受到其他多種分子的調(diào)控和反饋,在完成某一階段的調(diào)控任務(wù)后會(huì)及時(shí)停止。T細(xì)胞的發(fā)育需要多種miRNA在不同時(shí)間共同作用,單一miRNA很難與T細(xì)胞發(fā)育的特定階段嚴(yán)格對(duì)應(yīng),參與調(diào)控的miRNA之間并非獨(dú)立工作,而是互相影響,既可以發(fā)揮疊加作用,也可以彼此拮抗。正是由于這種多元化調(diào)控機(jī)制,才能實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞發(fā)育的精細(xì)與準(zhǔn)確,保證發(fā)育成熟的T細(xì)胞不會(huì)攻擊自身組織,而是正確識(shí)別感染和腫瘤抗原后予以消滅,并在清除抗原后及時(shí)控制免疫強(qiáng)度,避免免疫升級(jí)而傷害自身組織,最終保持整個(gè)免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定和平衡。

      T細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中獲得的MHC限制性與自身耐受、自身免疫疾病、過(guò)敏性疾病、免疫缺陷病以及腫瘤發(fā)生密切相關(guān),深入研究miRNA對(duì)于T細(xì)胞發(fā)育的調(diào)控并進(jìn)行干預(yù)將為這些疾病的防治提供良好的應(yīng)用前景,如改變miRNA-181a的表達(dá)而調(diào)控TCR的親和力,將有助于加強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)自身抗原的耐受,有利于自身免疫病的治療。當(dāng)前,針對(duì)miRNA的研究需要人們了解其確切的信號(hào)通路,找到特定miRNA具體作用的上下游靶分子,包括不同組織不同階段的多個(gè)靶位,各自的生物學(xué)功能并加以證實(shí)[21]。此外,鑒于miRNA網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的特點(diǎn),嘗試有效進(jìn)行多個(gè)miRNA基因操作,并建立進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的技術(shù)方法也是今后研究的重點(diǎn)。

      5 展 望

      目前,miRNA的研究還處于理論和基礎(chǔ)水平上,迄今所知miRNA對(duì)T細(xì)胞發(fā)育的調(diào)控很可能只是miRNA網(wǎng)絡(luò)中的滄海一粟,而miRNA在調(diào)控過(guò)程中的具體分子作用機(jī)制,也有待于進(jìn)一步探索[22]。這些miRNA的研究將是對(duì)T細(xì)胞發(fā)育調(diào)控理論的創(chuàng)新,也將為與T細(xì)胞發(fā)育有關(guān)的臨床疾病提供新的治療方向。

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