華法林抗凝治療的臨床應(yīng)用概述

項(xiàng)海燕 綜述,唐燕華 審校

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心外科 330006)

華法林抗凝治療的臨床應(yīng)用概述

項(xiàng)海燕 綜述,唐燕華 審校

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心外科 330006)

華法林;抗凝藥;治療應(yīng)用

華法林是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的口服抗凝藥物之一,主要用于預(yù)防及治療肺栓塞?深靜脈血栓癥?冠心病急性心肌梗死?心臟瓣膜置換術(shù)后及心房顫動(dòng)導(dǎo)致的血栓癥?由于其治療窗窄,劑量微調(diào)容易導(dǎo)致血栓或出血,一直備受醫(yī)藥界關(guān)注,現(xiàn)從臨床醫(yī)生角度對其適應(yīng)證作一綜述?

1 華法林抗凝治療機(jī)制

人體在合成凝血因子Ⅱ?Ⅶ?Ⅸ?Ⅹ等的過程中需要輔助因子維生素K,華法林正是與維生素K競爭羧化酶,使上述維生素K依賴性凝血因子合成過程中的谷氨酸羧基化受抑制,這些凝血因子無法活化,僅停留在無活性階段,從而實(shí)現(xiàn)抗凝作用?然而華法林對已合成的凝血因子并不能抑制,需待已合成凝血因子耗盡才能起效?

2 臨床應(yīng)用

2.1 心房顫動(dòng) 心房顫動(dòng)患者死亡最主要的原因是缺血性腦卒中,在50～59歲組病死率為1.5%,而在80～90歲組為30%,其病死率是對照組的2倍?2010年心房顫動(dòng)指南以降低住院率?病死率?腦卒中率,提高患者生活質(zhì)量?活動(dòng)?心功能為首要目標(biāo),將抗凝治療上升到總策略的第一位,華法林被譽(yù)為藥物治療心房顫動(dòng)的基石[1]?權(quán)衡出血和栓塞的風(fēng)險(xiǎn)?尋求最佳的國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(international normalized ratio,INR)值成為醫(yī)藥界迫切任務(wù)?Cervera與Chamorro[2]將風(fēng)濕性心臟病伴心房顫動(dòng)患者122例分別行低強(qiáng)度(INR 1.5～2.0)?標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度(INR 2.1～3.0)華法林抗凝治療,結(jié)果表明低抗凝強(qiáng)度組雖然只有7例發(fā)生血栓栓塞,發(fā)生率為8.2%,發(fā)生栓塞時(shí)INR均小于1.5,提示風(fēng)濕性心臟病心房顫動(dòng)患者低強(qiáng)度抗凝組有血栓栓塞的危險(xiǎn)?標(biāo)準(zhǔn)抗凝強(qiáng)度組無1例發(fā)生血栓栓塞,提示其抗凝強(qiáng)度更加顯著,但標(biāo)準(zhǔn)抗凝強(qiáng)度組出血不良反應(yīng)危險(xiǎn)性明顯增加,但均為輕度出血,無大出血危險(xiǎn),安全性高,容易為廣大患者接受?Altman與Vidal[3]對比華法林?阿司匹林及安慰劑在治療心房顫動(dòng)患者中的作用,相對安慰劑,華法林可使缺血事件下降68%,阿司匹林組則下降16%,在華法林抗凝治療過程中并未發(fā)生腦出血事件?Shen等[4]研究表明,亞裔心房顫動(dòng)患者服用華法林腦出血的風(fēng)險(xiǎn)是白種人的4.06倍?臨床觀察發(fā)現(xiàn)老年心房顫動(dòng)患者腦卒中發(fā)生率尤高[5],Meta分析顯示,華法林可使心房顫動(dòng)患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)降低60%,與抗血小板藥物相比,>75歲的心房顫動(dòng)患者應(yīng)用華法林能更有效降低腦卒中發(fā)生率且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)?當(dāng)然,不能耐受華法林的患者可以用阿司匹林及新型抗凝藥物治療?將華法林與新型抗凝藥(達(dá)比加群150?110mg)療效進(jìn)行對比,在卒中及系統(tǒng)栓塞事件?每年病死率方面,達(dá)比加群明顯較少,但150mg達(dá)比加群的出血事件與華法林相當(dāng)[6]?

2.2 心房顫動(dòng)復(fù)律 復(fù)律是通過高能電脈沖或抗心律失常藥物消除心臟快速的異位節(jié)律[7],在復(fù)律時(shí)血栓容易脫落,隨血流到達(dá)靶器官,形成栓塞?故對于心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間48h以上又未正在應(yīng)用抗凝治療的患者,復(fù)律前應(yīng)口服華法令有效抗凝3周,維持目標(biāo)INR 2.5(2.0～3.0),復(fù)律成功后抗凝4周,以免因心耳部位收縮延遲恢復(fù),形成新的血栓栓塞;如心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)或存在其他情況,如卒中或心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)危險(xiǎn),需要長期行抗凝治療?心房顫動(dòng)急性復(fù)律成功后,低分子肝素與華法令可交叉應(yīng)用3～5d,至INR達(dá)標(biāo),然后繼續(xù)抗凝4周?

2.3 瓣膜置換術(shù)后 抗凝治療是心臟瓣膜置換術(shù)后最關(guān)鍵的后續(xù)治療,口服華法林是最常用的抗凝方法,是心臟瓣膜置換術(shù)后需長期抗凝治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”,與抗凝有關(guān)的并發(fā)癥是機(jī)械瓣膜置換術(shù)后最常見的遠(yuǎn)期并發(fā)癥,亦是導(dǎo)致患者遠(yuǎn)期死亡的主要原因,所以目前尋找理想抗凝強(qiáng)度,即將臨床出血及血栓栓塞事件發(fā)生率降到最低是臨床醫(yī)師和藥師的迫切目標(biāo)?國內(nèi)利用INR監(jiān)測華法林抗凝治療較西方國家晚,統(tǒng)計(jì)分析尚不夠完善,其中較系統(tǒng)的是2010年劉媛等[8]考察廣東省人民醫(yī)院2000～2008年瓣膜置換術(shù)后,給予中國患者845例長期口服華法林抗凝治療,比較華法林采用不同抗凝強(qiáng)度治療的療效和安全性發(fā)現(xiàn),中國人群低強(qiáng)度抗凝治療的有效性和安全性與標(biāo)準(zhǔn)抗凝相當(dāng),華法林抗凝治療INR比值維持在1.8～3.0范圍內(nèi)是安全有效的?俞經(jīng)生等[9]通過隨訪356例心臟瓣膜術(shù)后服用華法林情況,研究發(fā)現(xiàn)控制INR在1.8～2.5范圍,可以減少抗凝治療的并發(fā)癥,獲得滿意的預(yù)防血栓栓塞和出血的效果,提高術(shù)后生活質(zhì)量,王志偉等[10]的觀察結(jié)果顯示INR維持在1.76～2.50,可顯著減少抗凝出血的發(fā)生,且血栓栓塞的發(fā)生無明顯增加,并且他們認(rèn)為INR長時(shí)間低于1.75,尤其是置換二尖瓣瓣膜患者(二尖瓣置換和雙瓣置換)的血栓栓塞發(fā)生率高;而INR高于2.51的患者出血率增加,認(rèn)為在長期抗凝治療中,INR維持在2.0～2.5范圍可能更為安全,而單純主動(dòng)脈瓣置換患者則以INR維持在1.76～2.20為宜?臨床實(shí)踐表明,中國心臟瓣膜術(shù)后患者抗凝強(qiáng)度要求低于歐美國家,維持INR 1.8～2.5具有較大安全性?

2.4 肺栓塞及深靜脈血栓栓塞 抗凝治療為肺動(dòng)脈血栓栓塞(pulmonary thromboembolism,PTE)和深部靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,deep venous thrombosis,DVT)的基本治療方法,可以有效地防止血栓再形成和復(fù)發(fā),同時(shí)機(jī)體自身纖溶機(jī)制溶解已形成的血栓[11]?目前臨床上應(yīng)用的抗凝藥物主要有普通肝素(以下簡稱肝素)?低分子肝素和華法林?研究表明抗血小板藥物的抗凝作用尚不能滿足PTE或DVT的抗凝要求,可以在肝素/低分子肝素開始應(yīng)用后的第1～3天加用口服抗凝劑華法林?當(dāng)連續(xù)2d測定INR達(dá)到2.15時(shí),即可單獨(dú)口服華法林治療,其后2周每周監(jiān)測2～3次,以后根據(jù)INR的穩(wěn)定情況每周監(jiān)測1次或更少?若行長期治療,約每4周測定INR并調(diào)整華法林劑量1次[12]?抗凝治療的持續(xù)時(shí)間因人而異,一般對于黃種人來說出血事件概率較大,故抗凝治療INR宜小于3.0[13],口服華法林的療程至少為3～6個(gè)月?Prandoni等[14]表示對于某些高?；颊?如反復(fù)發(fā)生深靜脈血栓形成或PTE?特發(fā)性DVT?遺傳因素導(dǎo)致的DVT等,用藥時(shí)間應(yīng)相應(yīng)延長,甚至終身抗凝?孫峰?戴月梅[15]針對華法林抗凝治療肺栓塞患者的療程進(jìn)行臨床研究,結(jié)果表明口服華法林抗凝治療3?6個(gè)月組的有效率?出血發(fā)生率?1年復(fù)發(fā)率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?故對無已知再發(fā)危險(xiǎn)因素的次大面積肺栓塞患者,可考慮3個(gè)月短程抗凝治療?

2.5 冠心病與急性心肌梗死 19世紀(jì)60年代學(xué)者提出口服抗凝藥物可以用于急性心肌梗死患者,給予標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝(INR 1.5～2.5)即可防止心肌梗死后腦卒中及肺栓塞的發(fā)生?多個(gè)臨床試驗(yàn)均表明,口服華法林可以明顯降低腦卒中及肺栓塞的發(fā)生率,但只有其中一個(gè)試驗(yàn)表示可以降低病死率?通過對口服華法林的心肌梗死患者1～6年隨訪,系統(tǒng)評價(jià)認(rèn)為,從長期來看華法林可以使病死率及非致命性再發(fā)心肌梗死下降20%?歐洲數(shù)個(gè)研究評價(jià)了年齡大于60歲,且服用華法林超過6個(gè)月的心肌梗死患者,結(jié)果顯示,相對對照組他們具有較低的心肌梗死再發(fā)率及腦卒中事件[16]?Saczynski與Spencer[17]研究也得出類似結(jié)果,即心肌梗死后口服華法林可以使心肌梗死再發(fā)率下降50%,腦卒中發(fā)生率下降60%?

Buresly等[18]將小于75歲的3 630例心肌梗死患者隨機(jī)分為華法林組?阿司匹林組及聯(lián)合用藥組,隨訪2年發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組病死率?非致命性心肌梗死再發(fā)率最低,其次是華法林組,這兩組間沒有明顯區(qū)別?華法林組及聯(lián)合用藥組的出血發(fā)生率均高于阿司匹林組,但這些出血事件均不很嚴(yán)重?2007年ACC/AHA不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死治療指南建議,對于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(intracoronary stenting,PCI)術(shù)后置入裸支架或藥物支架者,在阿司匹林和氯吡格雷的基礎(chǔ)上加用華法林?總結(jié)目前的研究現(xiàn)狀,阿司匹林聯(lián)合高強(qiáng)度或中度華法林治療心肌梗死效果較好,但有可能增加出血的風(fēng)險(xiǎn),故建議醫(yī)療條件允許的情況下,注意監(jiān)測INR,及時(shí)調(diào)整華法林用量,以此來減少出血事件的發(fā)生?

3 特殊情況下的抗凝治療

3.1 顱內(nèi)出血后的抗凝治療 對于給予抗栓治療而發(fā)生顱內(nèi)出血(intracranial hemorrhage,ICH)?蛛網(wǎng)膜下腔出血或硬腦膜下血腫的患者,在急性期至少1～2周停用所有抗凝和抗血小板藥物,并且用新鮮冰凍血漿或凝血酶原復(fù)合濃縮物和維生素K來糾正華法林藥效是合理的?對于那些發(fā)生腦梗死風(fēng)險(xiǎn)相對較低(例如有心房顫動(dòng)但無既往卒中)的患者和伴有淀粉樣血管病風(fēng)險(xiǎn)較高(例如高齡且有腦葉ICH)的患者,或者整體神經(jīng)系統(tǒng)功能較差的患者,應(yīng)考慮使用抗血小板藥物預(yù)防缺血性卒中?對高危血栓栓塞并考慮重啟華法林治療的患者,建議應(yīng)在首次ICH發(fā)生后的7～10d實(shí)施?

3.2 孕期抗凝治療 孕期前3個(gè)月建議停用華法林,以低分子肝素替代治療?文獻(xiàn)報(bào)道對于行機(jī)械瓣膜置換患者,權(quán)衡瓣膜血栓及華法林胚胎病,建議于孕4～9月繼續(xù)華法林抗凝治療,至孕40周予以計(jì)劃引產(chǎn),產(chǎn)后可以正常母乳喂養(yǎng)?應(yīng)用低分子肝素抗凝治療時(shí)注意監(jiān)測活化部分凝血激酶時(shí)間或肝素測定?

4 結(jié) 語

華法林在抗凝治療中有明顯優(yōu)勢,但其具有出血并發(fā)癥另外監(jiān)測INR較繁瑣,這些因素嚴(yán)重影響了華法林的臨床應(yīng)用,故亟待組織大型華法林臨床研究,進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià),總結(jié)出適合中國人的INR標(biāo)準(zhǔn)值,從而進(jìn)一步減少華法林用藥后不良反應(yīng)事件的發(fā)生率,充分體現(xiàn)華法林的良好抗凝作用?

[1] 郭繼鴻.心房顫動(dòng)的新理念(續(xù))[J].臨床心電學(xué)雜志,2010,19(6):457-467.

[2] Cervera A,Chamorro A.Antithrombotic therapy in cardiac embolism[J].Curr Cardiol Rev,2010,6(3):227-237.

[3] Altman R,Vidal HO.Battle of oral anticoagulants in the field of atrial fibrilation scrutinized from a clinical practice(the real world)perspective[J].Thromb J,2011,9(1):12.

[4] Shen AY,Yao JF,Brar SS,et al.Racial/ethnic differences in the risk of intracranial hemorrhage among patients with atrial fibrillation[J].J Am Coll Cardiol,2007,50(4):309-315.

[5] 李小鷹.老年房顫患者應(yīng)規(guī)范華法林的應(yīng)用[J].中國社區(qū)醫(yī)師,2010,41(2):8.

[6] 陸再英,鐘南山.內(nèi)科學(xué)[M].7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:301-302.

[7] Poller L,Jespersen J,Ibrahim S.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2009,361(12):1139-1151.

[8] 劉媛,余細(xì)勇,鐘詩龍,等.心臟瓣膜置換術(shù)后華法林抗凝治療的單中心臨床應(yīng)用調(diào)查[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2010,30(10):2242-2245.

[9] 俞經(jīng)生,葛建軍,周正春.心臟瓣膜置換術(shù)后抗凝治療的臨床研究[J].安徽醫(yī)藥,2008,12(9):820-821.

[10]王志偉,徐明星,計(jì)樂群.心臟瓣膜置換術(shù)后低強(qiáng)度抗凝研究[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志,2005,22(4):484-485.

[11]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南(草案)[J].中國臨床醫(yī)生,2002,30(5):22-24.

[12]Clagett GP,Reisch JS.Prevention of venous thromboembolism in general surgical patients Results of meta-analysis[J].Ann Surg,1998,208(2):227-240.

[13]楊培,吳慶華.華法林預(yù)防靜脈血栓栓塞性疾病復(fù)發(fā)的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值區(qū)間選擇[J].心肺血管病雜志,2009,28(3):215.

[14]Prandoni P,Piovella C,Spiezia L.Optimal duration of anticoagulation in patients with venous thromboembolism[J].Indian J Med Res,2011,134(1):15-21.

[15] 孫峰,戴月梅.療程對新疆地區(qū)肺栓塞患者華法林抗凝臨床療效的影響[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2011,140(27):411-413.

[16]Clagett GP,Reisch JS.Prevention of venous thromboembolism in general surgical patients Results of meta-analysis[J].Ann Surg,1988,208(2):227-240.

[17]Saczynski JS,Spencer FA.Twenty-year trends in the incidence of stroke complicating acute myocardial infarction:Worcester Heart Attack Study[J].Arch Intern Med,2008,168(19):2104-2110.

[18]Buresly K,Eisenberg MJ,Zhang X,et al.Bleeding complications associated with combinations of aspirin,thienopyridine derivatives,and warfarin in elderly patients following acute myocardial infarction[J].Arch Intern Med,2005,165(7):784-789.

10.3969/j.issn.1671-8348.2012.16.034

A

1671-8348(2012)16-1652-03

2011-10-08

2011-12-22)

?綜 述?