S-腺苷蛋氨酸在肝臟疾病發(fā)生發(fā)展中作用的研究進(jìn)展

李昱江，諸葛宇征

(南京市鼓樓醫(yī)院消化科，江蘇南京 210008)

S-腺苷蛋氨酸(S-Adenosylmethionine，SAMe)由Cantoni在1951年發(fā)現(xiàn)［1］，至今已經(jīng)有許多年。通過這些年的研究，人們對(duì)SAMe的合成與代謝及其生物學(xué)功能都有了比較全面的了解，而對(duì)SAMe在肝臟疾病中作用的研究也取得了較大的進(jìn)展。本文將對(duì)S-腺苷蛋氨酸生物學(xué)功能及其在肝臟疾病發(fā)生發(fā)展中作用的研究進(jìn)行綜述。

1 SAMe的合成與代謝

在哺乳動(dòng)物體內(nèi)，SAMe由三磷酸腺苷(ATP)與蛋氨酸在蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶(methionine adenosyltransferase，MAT)的作用下生成［2］。目前已知的哺乳動(dòng)物有3種MAT:MATⅠ，MATⅡ，MATⅢ。MATⅠ和MATⅢ是MATlA的基因產(chǎn)物，表達(dá)于成熟肝細(xì)胞中，而MATⅡ是MAT2A的基因產(chǎn)物，在肝癌細(xì)胞及未分化成熟肝臟組織中表達(dá)［3］。由此可見，在哺乳動(dòng)物肝臟中SAMe的合成主要需要MATⅠ/Ⅲ的輔助作用。SAMe的藥理作用主要通過甘氨酸-N-甲基轉(zhuǎn)移酶(GNMT)來完成。GNMT是肝臟中含量最高的甲基轉(zhuǎn)移酶，是蛋氨酸代謝的一個(gè)重要因素，SAMe在GNMT的作用下生成S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)，最終生成谷胱甘肽等一系列重要的分子，參與體內(nèi)眾多的生物學(xué)反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，在GNMT缺乏時(shí)血漿中的SAMe會(huì)有數(shù)倍的增高。Wang等［4］的研究表明GNMT能夠增加葉酸的水平，并能夠增加葉酸依賴的SAH的表達(dá)，但其機(jī)制尚未明確。

2 SAMe的生物學(xué)功能

人體內(nèi)大約85%的甲基化反應(yīng)及50%的蛋氨酸代謝在肝臟中進(jìn)行，由此可見肝臟是SAMe最重要的產(chǎn)生和利用的器官［5］。SAMe參與著體內(nèi)眾多的生化反應(yīng)，目前已知SAMe具有轉(zhuǎn)甲基、轉(zhuǎn)硫基、轉(zhuǎn)丙胺基等作用，也是半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽(glutathione，GSH)、輔酶A等重要物質(zhì)的前體或作用底物。其主要生物學(xué)作用包括:(1)SAMe是體內(nèi)最重要的甲基供體，目前已發(fā)現(xiàn)至少有35種甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)需要SAMe提供甲基，如對(duì)細(xì)胞膜磷脂的甲基化作用有利于恢復(fù)膜的流動(dòng)性及鈉泵、Na+-H+轉(zhuǎn)運(yùn)活性及膽汁的排泄。通過甲基化作用滅活兒茶酚胺及雌激素，阻止雌激素對(duì)膽汁、膽鹽成分的不良影響，恢復(fù)肝Na+-K+-ATP酶活性。(2)SAMe能夠通過轉(zhuǎn)硫基作用生成高半胱氨酸，隨后分解代謝生成半胱氨酸，再生成GSH，GSH是生物體內(nèi)重要的抗氧化及解毒物質(zhì)，能夠促使膽汁酸經(jīng)硫酸化途徑轉(zhuǎn)化，改善膽汁酸代謝系統(tǒng)的解毒功能。(3)SAMe通過轉(zhuǎn)丙胺基反應(yīng)產(chǎn)生的多聚胺則是合成多種生物活性物質(zhì)的重要元素。SAMe作為一種有效的治療肝內(nèi)膽汁淤積的藥物，其臨床功效已經(jīng)得到驗(yàn)證［6］。

2.1 SAMe在肝炎中的作用

近年來的研究表明SAMe在肝炎中療效也很顯著。王厚安等［6］將92例慢性乙型肝炎高度黃疸患者隨機(jī)分為兩組，治療組47例，對(duì)照組45例，在使用甘草酸二銨、還原型GSH及促肝細(xì)胞生長素治療基礎(chǔ)上，治療組應(yīng)用SAMe，對(duì)照組加用門冬氨酸鉀鎂治療，療程4周。結(jié)果提示治療組對(duì)慢性乙型肝炎高度黃疸的療效優(yōu)于對(duì)照組，提示SAMe治療慢性乙型肝炎高度黃疸療效較好。張學(xué)軍等［7］對(duì)98例慢性重型肝炎患者在綜合治療的基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，各49例，治療組應(yīng)用 SAMe，對(duì)照組則未加用SAMe治療，對(duì)兩組患者進(jìn)行對(duì)照分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組臨床癥狀、肝功能改善明顯，隨訪5年，治療組療效明顯高于對(duì)照組。提示SAMe對(duì)慢性重型肝炎有較好的治療作用。其機(jī)制可能與SAMe可以明顯增強(qiáng)肝臟GSH水平，明顯增強(qiáng)谷氨酰半胱胺合成酶(GCS)、谷胱甘肽還原酶(GSSG-R)和谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GSH-ST)活性，降低谷胱甘肽過氧化酶(GSH-T)活性有關(guān)。SAMe可顯著增強(qiáng)肝細(xì)胞活力，促進(jìn)受損的肝細(xì)胞修復(fù)，并可以使膽汁分泌增多，屬于分泌性利膽藥［8］。

2.2 SAMe抑制肝纖維化形成的作用

近些年，有關(guān)SAMe在肝癌和肝纖維化/肝硬化發(fā)生、發(fā)展等方面的研究取得了顯著的進(jìn)展，引起越來越多的關(guān)注。肝纖維化是肝臟對(duì)各種慢性刺激或損害因素的一種損傷愈合反應(yīng)，它的特征是以Ⅰ型膠原蛋白為主的細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)在肝臟內(nèi)大量過度沉積［9］。而ECM的最直接來源是肌成纖維樣細(xì)胞(myofibroblast-like cell，MFB)，在肝臟受到各種慢性刺激或損害時(shí)，肝臟中原本處于靜止?fàn)顟B(tài)的肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell，HSC)受刺激被激活轉(zhuǎn)變成MFB，這也是肝臟中MFB的主要產(chǎn)生途徑，因此HSC也被認(rèn)為是肝纖維化的中心環(huán)節(jié)［10-11］。

Karaa等［12］通過對(duì)成年大鼠分別飲用乙醇和乙醇聯(lián)合脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)建立大鼠慢性肝損傷動(dòng)物模型，分為5組:C組為單純 LDC(Lieber-DeCarli)液體飲食，S組為LDC液體飲食的同時(shí)每日腹腔注射SAMe，E組為乙醇聯(lián)合LDC液體飲食，EL組為在乙醇聯(lián)合LDC液體飲食的同時(shí)每周兩次腹腔注射LPS，ELS組為在乙醇聯(lián)合LDC液體飲食的同時(shí)每周兩次腹腔注射LPS和每日一次腹腔注射SAMe，處理8周后，通過顯微鏡及免疫熒光觀察肝組織發(fā)現(xiàn)ELS組較EL及E組肝損傷明顯減輕，通過免疫印跡法檢測(cè)肝組織中Ⅰ型膠原蛋白和α-SMA也發(fā)現(xiàn)ELS組顯著低于EL及E組，因此研究者認(rèn)為SAMe對(duì)于肝損害有保護(hù)作用，且能夠降低Ⅰ型膠原蛋白的表達(dá)。Kyle等［13］從雄性SD大鼠中分離出原代HSC細(xì)胞，培養(yǎng)13～15 d后使其活化，當(dāng)在培養(yǎng)液中給予一定濃度SAMe后，原代培養(yǎng)的HSC活化受到抑制，細(xì)胞內(nèi)膠原蛋白較對(duì)照組降低，在一定范圍內(nèi)隨著SAMe濃度增加，HSC內(nèi)Ⅰ型膠原蛋白降低越明顯。Matsui等［14］也發(fā)現(xiàn)SAMe對(duì)原代培養(yǎng)的血小板衍生的生長因子-BB(platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB)刺激的HSC增殖有明顯的抑制作用。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明SAMe能夠抑制HSC的增殖、促進(jìn)其凋亡，并能夠阻滯人源LX-2型HSC細(xì)胞株于S期。

以上體內(nèi)和體外研究提示，SAMe可能具有預(yù)防或治療肝纖維化的作用，但人們對(duì)其抑制肝纖維化的分子機(jī)制依然缺乏了解。Kyle等［13］認(rèn)為SAMe增加了細(xì)胞內(nèi)的泛素化水平，HSC內(nèi)的膠原蛋白可以通過泛素化途徑降解，同時(shí)他們檢測(cè)了NF-kB的靶基因IL-6水平，發(fā)現(xiàn)SAMe增加了IL-6的表達(dá)，因此認(rèn)為HSC細(xì)胞外膠原蛋白的降解與NF-kB通路有關(guān)。Matsui等［14］在研究SAMe對(duì)HSC增殖抑制的同時(shí)，用免疫印跡法檢測(cè)了總的ERK、AKT蛋白及其磷酸化的蛋白水平發(fā)現(xiàn)，在SAMe作用后磷酸化的ERK及AKT均明顯降低，認(rèn)為SAMe的作用與抑制ERK、AKT蛋白磷酸化有關(guān)，因此SAMe可能與絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)途徑有關(guān)。Natalia等［15］研究認(rèn)為SAMe降低Ⅰ型膠原的表達(dá)是通過降低HSC中COL1A2啟動(dòng)子活性起作用的。國內(nèi)學(xué)者劉梅等［16］用次氮基三乙酸鐵(Fe-NTa)和SAMe共同培養(yǎng)肝細(xì)胞和HSC，檢測(cè)超氧化物歧化酶(SOD)活力和丙二醛(MDA)含量，發(fā)現(xiàn)SAMe可增加肝細(xì)胞和HSC的SOD活力，降低其MDA含量，而在培養(yǎng)的HSC中加入不同濃度的SAMe，用ELASA方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HSC中TGF-β表達(dá)受到抑制，這些發(fā)現(xiàn)提示SAMe能夠保護(hù)肝細(xì)胞和HSC免受氧應(yīng)激損傷，抑制HSC 分泌 TGF-β。Karaa等［12］發(fā)現(xiàn) SAMe能夠抑制內(nèi)源性TGF-β及其通路相關(guān)分子Samd4的表達(dá)，促進(jìn)Smad7的表達(dá)。眾所周知，TGF-β是介導(dǎo)肝纖維化最重要的細(xì)胞因子，能夠促進(jìn)HSC的增殖活化，因此SAMe是否能夠通過TGF-β信號(hào)通路抑制肝纖維化的過程尚待研究證實(shí)。

Komal等［17］通過膽管結(jié)扎建立大鼠肝纖維化模型，原代提取HSC，通過觀察發(fā)現(xiàn)在HSC活化過程中MAT2A逐漸增多，而胞內(nèi)的SAMe卻逐漸降低。在原代細(xì)胞或LX-2-HSC中將MAT2A或MAT2β沉默后，膠原蛋白及α-SMA的表達(dá)均降低，細(xì)胞增殖受抑制，凋亡增加。而在LX-2-HSC中敲除MAT2A，細(xì)胞內(nèi)的SAMe水平增加。因此作者認(rèn)為，在HSC活化過程中MAT2A逐漸被誘導(dǎo)，并且這是HSC活化必需的環(huán)節(jié)。這一研究結(jié)果提示SAMe可能通過抑制MAT2A影響肝纖維化的過程。綜上所述，SAMe可能通過抑制HSC的增殖和活化，進(jìn)而預(yù)防和治療肝纖維化，但內(nèi)在機(jī)制尚需深入探討。

2.3 SAMe在肝癌中的作用

SAMe在肝癌中作用的研究起步較早，機(jī)制研究得也較為深入。Rosa等［18］采用致癌物質(zhì)和部分肝切除誘導(dǎo)大鼠肝癌模型，處理20周后分為SAMe治療組和對(duì)照組。在用藥6、12和24周后發(fā)現(xiàn)，SAMe組的增生結(jié)節(jié)及肝癌發(fā)生率均低于對(duì)照組，同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)SAMe能夠顯著降低實(shí)驗(yàn)大鼠的增生結(jié)節(jié)和肝癌的數(shù)量和大小。MATO等［19］研究發(fā)現(xiàn)外源性SAMe能夠預(yù)防大鼠肝細(xì)胞癌的發(fā)生，抑制肝癌細(xì)胞的生長。Shelly等［20］將大鼠H4IIE肝癌細(xì)胞直接接種到大鼠肝臟，并在24 h后靜脈輸注SAMe，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SAMe可以顯著降低大鼠肝癌的成瘤率，同時(shí)腫瘤的體積也明顯低于對(duì)照組，但對(duì)于已成瘤的大鼠，SAMe并不能抑制腫瘤生長，其具體原因尚需進(jìn)一步研究。

目前對(duì)SAMe在肝癌中的作用機(jī)制的研究也在逐步深入。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)SAMe治療的動(dòng)物會(huì)誘導(dǎo)bcl-x表達(dá)。bcl-x能選擇性地拼接基因產(chǎn)生兩種不同的mRNA和蛋白質(zhì)，分別為 bcl-xl和bcl-xs，其中bcl-xl是抗凋亡的，而bcl-xs是促凋亡的。SAMe和MTA在HepG2細(xì)胞中通過增加目標(biāo)基因的拼接選擇性誘導(dǎo)bcl-xs。進(jìn)一步的研究表明在肝癌細(xì)胞中，SAMe和MTA可以通過影響細(xì)胞磷酸化狀態(tài)和選擇性拼接基因來誘導(dǎo)bcl-x，使細(xì)胞凋亡。SAMe和MTA促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡的另外一種機(jī)制是它們能抑制甜菜堿高半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(BHMT)的表達(dá)。研究表明SAMe和MTA都能在轉(zhuǎn)錄水平抑制BHMT的表達(dá)，而且MTA的抑制效果達(dá)到80%以上。同型半胱氨酸合成的減少會(huì)導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，這也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡。而重要的是，在正常肝細(xì)胞中SAMe和MTA不影響B(tài)HMT的表達(dá)［21］。

前文已敘及，肝癌細(xì)胞中由MAT2A基因編碼的MATⅡ表達(dá)增多?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，在一定條件下，MAT1A基因和MAT2A基因的表達(dá)可以轉(zhuǎn)化:在肝細(xì)胞癌發(fā)生過程中MAT1A表達(dá)逐漸降低，而MAT2A的表達(dá)逐漸增高。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為上述的動(dòng)態(tài)過程在肝癌發(fā)生過程中非常重要，因此，關(guān)于SAMe與MAT基因與肝癌發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性研究引起廣泛關(guān)注［22］。Garcia-Trevijano等［23］在體外對(duì)大鼠肝細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，SAMe可以顯著增加MAT1A mRNA水平，降低MAT2A mRNA水平，對(duì)白蛋白 mRNA水平?jīng)]有影響，提示SAMe作用的特異性。Mercedes等［24］的研究表明SAMe能夠阻斷AICAR(5-Aminoimidazole-4-carboxamide 1-β-D-ribofuranoside，一種可通透細(xì)胞膜AMP-activated protein kinase的激活劑)和肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)上調(diào)大鼠肝細(xì)胞MAT2A mRNA的效應(yīng)。這種效應(yīng)與SAMe能降低AICAR對(duì)MAT2A mRNA在肝細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)有關(guān)。Garcia-Trevijano等［25］研究發(fā)現(xiàn)在SAMe缺乏的MAT1A基因敲除小鼠中，增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)增加，并且傾向于形成肝細(xì)胞性肝癌，這也從另一方面印證了SAMe影響肝細(xì)胞癌形成過程。除了上述機(jī)制，還有很多學(xué)者提出了其他可能的機(jī)制。Shelly等［20］發(fā)現(xiàn)SAMe誘導(dǎo)ⅩⅧ型膠原蛋白表達(dá)，但抑制血小板衍生的生長因子-α(platelet-derived growth factor-α，PDGF-α)和中期因子(midkine)表達(dá)，從而抑制腫瘤血管的形成。Rountree等［26］的研究發(fā)現(xiàn)從高齡Mat1a-/-小鼠分離出來的CD49f+CD45-細(xì)胞癌基因和OC相關(guān)基因表達(dá)增加，表明缺乏SAMe可能誘導(dǎo)肝癌干細(xì)胞增殖。SAMe除了對(duì)肝癌細(xì)胞有抑制作用外，對(duì)正常的肝細(xì)胞也有保護(hù)作用。錢永等［27］回顧分析SAMe在肝癌TACE圍術(shù)期治療中的療效，發(fā)現(xiàn)SAMe在TACE圍術(shù)期的治療中對(duì)肝功能的保護(hù)作用明顯。其保護(hù)肝細(xì)胞的機(jī)制可能為SAMe能夠保護(hù)肝細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷。

3 展望及結(jié)語

SAMe作為一種治療各種原因引起的肝內(nèi)膽汁淤積的藥物，已被臨床醫(yī)師認(rèn)可。由于SAMe在體內(nèi)，特別是肝內(nèi)的廣泛存在，及其所具有強(qiáng)大的生理作用，人們對(duì)SAMe的研究也在深入。我國是肝病大國，相關(guān)的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)SAMe以及MAT基因參與了肝炎、肝纖維化和肝癌發(fā)生發(fā)展的過程，但這些研究還不深入，還有許多問題有待從分子水平上闡述，如SAMe對(duì)HSC活化影響的分子機(jī)制。另外，作為機(jī)體內(nèi)最重要的甲基供體，SAMe和與細(xì)胞生物學(xué)特征有重要關(guān)系的信號(hào)通路的相互作用，SAMe對(duì)參與肝纖維化過程中基質(zhì)降解和重建的蛋白酶的調(diào)節(jié)等問題都有待于解決。我們相信，通過深入的研究，不但能夠在分子水平上豐富我們對(duì)慢性肝病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，同時(shí)也為預(yù)防和治療慢性肝病探索新的途徑。

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