白細胞介素6在心腦血管疾病中的臨床應(yīng)用新進展

趙衛(wèi)新 蘇國生

當前，人們對白細胞介素6(IL-6)基因多態(tài)性的研究越來越多，大多認為IL-6基因多態(tài)性位點的改變與多種疾病的發(fā)生發(fā)展、嚴重程度密切相關(guān)，特別是與心腦血管疾病方面的相關(guān)性尤為突出。為了解IL-6基因多態(tài)性在心腦血管疾病中的臨床應(yīng)用新進展，筆者收集近年來的相關(guān)文獻報道，現(xiàn)將結(jié)果綜述如下。

1 IL-6的生物學(xué)特性

白細胞介素6(interleukin6，IL-6)，又稱為肝細胞刺激因子(hepatocyte stimulating factor HSF)、B細胞刺激因子-2(Bcell stimula.tingfactor-2，BSF-2)、B細胞分化因子(Bcell differentiation factor 2，BSF-2)、β2 干擾素(interferon-β2，IFN-β2)等。人們通過逆轉(zhuǎn)錄技術(shù)于1986年發(fā)現(xiàn)它們具有相同的cDNA，并統(tǒng)一命名為IL-6。人類IL-6由184個氨基酸殘基構(gòu)成的糖蛋白，分子量為21 kD。IL-6有4個反平行排列的α螺旋，由2個長的和1個短的襻結(jié)構(gòu)連接。IL-6的來源廣泛，包括中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、單核/巨噬細胞、角質(zhì)細胞、T細胞、B細胞、平滑肌細胞、骨骼肌細胞、心肌細胞、血管內(nèi)皮細胞、腹膜上皮細胞、肥大細胞、成纖維細胞、脂肪細胞等。近年研究顯示，脂肪組織是IL-6的重要來源，且網(wǎng)膜脂肪組織釋放的IL-6是皮下脂肪組織的2～3倍［1-2］。IL-6具有以下的生物學(xué)特性:①可誘導(dǎo)細胞因子的產(chǎn)生:一般在機體發(fā)生組織損傷、感染及炎癥等應(yīng)激原的作用后，機體在短時間(數(shù)小時至數(shù)日)內(nèi)，肝臟被IL-6、腫瘤壞死因子、IL-l刺激而合成一些蛋白，如C反應(yīng)蛋白、α1抗凝乳蛋白酶、α1酸糖蛋白、血纖維蛋白原和補體C3等，這些蛋白統(tǒng)稱急性時相反應(yīng)蛋白(acrtephase protein，AP蛋白)。②可誘導(dǎo)細胞增殖分化、生長IL-6使之成為細胞毒性T淋巴細胞的終末輔助因子。能促進漿細胞瘤、B淋巴細胞雜交瘤、腎小球系膜細胞、角朊細胞和造血干細胞等增殖。③組織損傷作用IL-6參與組織纖維化，且于血管內(nèi)皮損傷有關(guān)。④內(nèi)分泌代謝作用IL-6不僅在炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，在內(nèi)分泌和代謝調(diào)節(jié)中也發(fā)揮重要作用。IL-6是炎性應(yīng)激狀態(tài)刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸的主要細胞因子之一;IL-6對胰島素的分泌有協(xié)調(diào)作用，在正常情況下，IL-6是胰島行使功能的促進因子，過量的IL-6導(dǎo)致胰島B細胞損傷［1-3］。

2 IL-6在冠心病中的應(yīng)用

IL-6基因多態(tài)性在冠心病中具有一定的相關(guān)性，冠心病是一種炎癥性疾病，慢性炎癥參與并貫穿了動脈粥樣硬化的各個階段，其發(fā)生發(fā)展由環(huán)境因素和遺傳因素相互作用的結(jié)果。從循環(huán)中細胞對動脈內(nèi)層的浸潤到斑塊纖維帽的脆性增加，以及最終導(dǎo)致斑塊的破裂出現(xiàn)急性冠脈綜合征(ACS)，炎癥在冠狀動脈性疾病(CAD)的發(fā)生發(fā)展中起了關(guān)鍵性的作用。IL-6是冠脈斑塊炎癥事件重要的局部和循環(huán)標記物，在CHD發(fā)生中具有比CR P重要的作用，IL-6基因是CHD發(fā)病的重要候選基因之一。曹瑞娟［4］綜述一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪6年的2751例健康中年英國男性中，共有162例研究對象發(fā)生了CHD事件，雖然該組人群IL-6基因2174 c等位基因頻率與未發(fā)CHD事件組無差異，但基因型頻率存在差異(P=0.046)，2174 c等位基因攜帶者發(fā)生CHD的危險性同GG型相比為1.54(95%CI∶1.00～2.23，P=0.048)，這種作用強度在吸煙患者中更明顯(OR=2.66，95%CI∶1.64～4.32)，校正傳統(tǒng)危險因素的影響后仍有意義(P=0.04)。生存分析表明同GG型相比，GC型生存率下降，CC型無變化，提示呈非共顯性遺傳，而2572 c/G多態(tài)性不影響CHD發(fā)生的危險性。這說明IL-6基因多態(tài)性在冠心病發(fā)病中具有一定的相關(guān)性。

3 IL-6在其他心腦血管疾病中的應(yīng)用

IL-6基因多態(tài)性在其他心腦血管疾病中也具有一定的相關(guān)性，Jang等［5-7］研究顯示白細胞介素-6基因多態(tài)性與高脂血癥的相關(guān)性，認為IL-6-634 cG及GG基因型和G等位基因攜帶者容易患有高脂血癥。研究表明，攜帶CG基因型的人群患有高脂血癥的風(fēng)險是攜帶CC基因型的1.671倍，而攜帶GG基因型的患病的風(fēng)險是攜帶CC基因型的2.18倍，由此可知，攜帶IL-6-634 g/C的各種基因型及等位基因均有可能患有高脂血癥。在高脂血癥患者中血清總膽固醇(TC)濃度水平攜帶CG及GG基因型的患者明顯高于CC型，而攜帶GG基因型的患者HDL-C濃度水平明顯低于CC型，正常人群所攜帶的各基因型各項血脂指標均未見明顯異常，這恰恰進一步說明了攜帶GG基因型的患者TC和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)代謝改變導(dǎo)致高脂血癥的發(fā)生。提示IL-6基因多態(tài)性可能與高脂血癥的發(fā)生、發(fā)展存在一定的相關(guān)性。王玉霞等［8-13］報道，2型糖尿病又稱為非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)很容易發(fā)生非酮癥高血糖高滲性昏迷(NKHHC)，常見微血管慢性并發(fā)癥有腎臟病變、視網(wǎng)膜病變、植物神經(jīng)病變及周圍神經(jīng)組織病變，大血管可并發(fā)動脈粥樣硬化性心臟病以及外周血管病變。目前認為2型糖尿病的發(fā)病原因不在胰島。IL-6作為炎性因子在體內(nèi)與內(nèi)分泌關(guān)系密切，2型糖尿病和胰島素抵抗狀態(tài)時IL-6的水平異常升高。因此，研究者認為IL-6水平升高可能與T2DM的發(fā)病存在重要的相關(guān)性。國外許多文獻也報道［8］，IL-6基因多態(tài)性572 cG基因位點啟動子與2型糖尿病以及糖尿病腎病的嚴重程度有重要的關(guān)系。研究還顯示，IL-6基因多態(tài)性可能是2型糖尿病患者患病危險因子，IL-6基因多態(tài)性的深入研究可更好地解釋那些無傳統(tǒng)危險因素的糖尿病易感人群的患病原因，進而從基因水平上證實了炎癥反應(yīng)參與2型糖尿病的發(fā)生，進一步說明炎癥在2型糖尿病發(fā)病中發(fā)揮了一定的作用，從而給2型糖尿病的抗炎治療提供了重要的理論依據(jù)［9-13］。劉東芳等［14-20］研究發(fā)現(xiàn)IL-6基因多態(tài)性與腦梗阻有關(guān)。他們通過對腦梗死組與對照組比較，觀察IL-6-572 cG基因型的分布及等位基因頻率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦梗死組IL-6-572 cG基因型的分布頻率和等位基因頻率與對照組的比較，具有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.05。研究顯示，G等位基因攜帶者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險是C等位基因攜帶者的 1.815倍(R=1.815，95%Cl:1.305-2.149)，提示IL-6-572 cG基因多態(tài)性可能與腦梗死發(fā)生有關(guān)，-572 g等位基因可能是腦梗死發(fā)病的患病基因。腦梗死是一種多病因、基因性引起的疾病，生活方式、飲食結(jié)構(gòu)、心理因素以及高血壓、糖尿病、高血脂、遺傳等因素都是公認的腦梗死患病的危險因素。一般情況下，腦梗死的發(fā)生取決于多個危險因素的協(xié)同作用所致，對IL-6基因多態(tài)性-572 c/G的深入研究，有助于進一步了解IL-6基因多態(tài)性在腦梗死發(fā)病中的相關(guān)作用。

綜上所述，IL-6基因多態(tài)性與各種疾病的關(guān)系性研究舉不勝舉，并且取得重大的研究成果。深入研究IL-6基因多態(tài)性與心腦血管疾病的相關(guān)性及其發(fā)病機制對于防治心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義。相信隨著該研究的不斷深入及檢測技術(shù)的不斷完善，特別是分子遺傳學(xué)的發(fā)展，IL-6基因多態(tài)性將在臨床心腦血管疾病的診治中發(fā)揮更加重要的作用。

［1］ 李淑英.白介素-6與一些藥物相互作用的研究．河北醫(yī)藥，2011，33(11):1717-1718．

［2］ Fried SK，Bunkin DA，Greenberg AS.Omental and subcutaneous adipose tissues of obese subjects release interleukin-6:depot difference and regulation by glucocorticoid.J Clin Endocfinol Metab，2008，83:847-850．

［3］ Miyazawa K，Mud A，Okudaira H.Regulation of interleukin-6 gone expression in human fibrobtast·like synoviocytes by glucocorticoids.Biochem，2010，124:1130-1137．

［4］ 曹瑞娟.白細胞介素26在冠心病中的研究進展．浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，19(4):260-261．

［5］ Lagathu C，Bastard JP，Auclair M，et al.Chronic interleukin-6 treatment increased IL-6 secretion and induced insulin resistance in adipocyte:prevention by rosiglitazone.Biochcm Biophys Res Connun，2010，31l:372-379．

［6］ Jang Y，Kim OY，H yun YJ，et al.Interleukin-6-572 c/G polymorph ismassociation with inflammatory variables in Korean men with coronary artery disease．J Transl Res，2008，151(3):154-161．

［7］ 何美霞，張明明，劉瓊，等.白細胞介素-6基因多態(tài)性與高脂血癥的相關(guān)性．中國老年學(xué)雜志，2011，31(1):23-25．

［8］ 王玉霞，孔令芳，王雪鷹，等.IL-6基因-572 c/G多態(tài)性與2型糖尿病的相關(guān)性．中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010，39(12):1045-1047．

［9］ DandonaP，Aliada A，Mohanty P，et al.Insulin inhibits intranuelear nuclear factor kappa B and stimulates Ikappa B in mononuelear cellsin obese subjects:evidence for an anti-inflammatory effect?Clin Endocrinol Metab.2009.86:3257-3265．

［10］ Campbell IL，Cutri A，Wilmn A，et al.Evidence for IL-6 production by and effects on the pancreatic beta cell.Immunol，2009，143:1188-1191．

［11］ 郭軍，周新麗.羅格列酮對2型糖尿病患者血清IL-6及CRP表達的影響.山東醫(yī)藥，2009，44:34-35．

［12］ Huth C，Illig T，Herder C，et al.Joint analysis of individual participants data from 17 studies on the association of the IL-6 variant 174 g ＞ C with circulating glucose levels，in terleukin-6 levels，and body mass index．Ann In tern Med，2008，8(27):1-21．

［13］ Koh SJ，Jang Y，H yun YJ，et al.The interleukin-6-572 c ＞ G promoter polymorphism is associated with type 2 diabetes risk in Koreans．Clin Endocrinol，2008，7(20):542-549．

［14］ 劉東芳，陳乃耀，王大力，等.IL-6基因-572 cG多態(tài)性與唐山地區(qū)漢族人群腦梗死的易感性．現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2011，38(2):309-311．

［15］ 肖慧，谷文萍，梁靜，等.白細胞介素6基因多態(tài)性與動脈粥樣硬化性腦梗死的關(guān)系．中國神經(jīng)精神疾病雜志，2011，37(1):11-14．

［16］ Koh SJ，Jang YS，Hyun YJ，et al.Interleukin-6(IL-6)-572 c/G promoter polymorphism is associated with type 2 diabetes risk in Koreans．Clinical Endocrinology，2009，70(2):238-244．

［17］ 潘云，韋葉生，黃建敏，等.白細胞介素-6基因啟動子-572 c/G、-634 c/G的多態(tài)性與腦梗死的研究．中華實驗診斷學(xué)，2011，15(4):627-630．

［18］ 谷文萍，唐春柳，龔姣娥，等.白細胞介素-6-634 c/G基因多態(tài)性與腦梗死的關(guān)系．中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2010，27(5):416-419．

［19］ Berg KK，Madsen HO，Garred P，et al.The additive contribution from inflammatory genetic markers on the severity of cardiovascular disease．Scand J Immunol，2009，69(1):36-42．

［20］ Manginas A，Tsiavou A，Chaidaroglou A，et al.Inflammatory cytokine gene variants in coronary artery disease patients in Greece．Coron A rtery Dis，2008，19(8):575-582．