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    內(nèi)源性大麻素及其受體在肝硬化領(lǐng)域的研究進(jìn)展

    2012-08-15 00:42:24陸小丹唐望先
    關(guān)鍵詞:內(nèi)源性肝性大麻

    陸小丹 劉 萍 唐望先

    (華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院肝病研究所,武漢430000)

    肝硬化是一種或多種因素導(dǎo)致的慢性進(jìn)展性肝病,早期出現(xiàn)肝細(xì)胞的廣泛變性壞死,而彌漫性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)形成則是其晚期最主要的病理改變。在我國(guó)以病毒性肝硬化為主,歐美國(guó)家以酒精性肝硬化為主。臨床上以肝功能損害和門(mén)靜脈高壓為主要表現(xiàn),可出現(xiàn)多系統(tǒng)受累,如血液動(dòng)力學(xué)障礙,肝硬化心肌癥,肝性腦病等。目前尚無(wú)有效地治療措施,近年來(lái)大麻素及其受體成為肝硬化發(fā)生發(fā)展機(jī)制中的研究熱點(diǎn),為肝硬化藥物治療靶點(diǎn)提供新的思路。

    1.大麻素及其受體概述

    大麻作為藥物使用已經(jīng)有幾千年的歷史了,大麻含有多種活性成分,其中以△9-四氫大麻酚(△9-tetrahydrocannabind,△9-THC)為主。上世紀(jì)90年代初,發(fā)現(xiàn)在人體內(nèi)存在著一種酰胺、酯類和長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸組成的新的脂質(zhì)介質(zhì),與大麻的活性成分作用極其相似,稱為內(nèi)源性大麻素。主要包括兩種:N-花生四烯酸氨基乙醇(anandamide,AEA)和2-花 生 四 烯 酶 甘 油 (2-arachidonoylglycerol,2-AG)。目前其它的內(nèi)源性大麻素類分子也已經(jīng)陸續(xù)被人 們 發(fā) 現(xiàn):Noladin ether,Virodhamine,N-arachidonoyl dopamine,N-arachidonoyl-L-serine等。內(nèi)源性大麻素受體主要有兩種:大麻素受體-1(cannabinoid receptor 1,CB1)和 大 麻 素 受 體-2(cannabinoid receptor 2,CB2)。此外,還存在其他受體:辣椒素受體、過(guò)氧化物酶體增殖激活受體[1]。AEA與CB1的親和力要大于CB2,而2-AG與CB1和CB2的親和力相似[2]。CB1和CB2都是視紫紅質(zhì)樣家族的7次跨膜受體,7個(gè)跨膜螺旋相互作用形成的中央核心是其配體結(jié)合的核心部位[3]。細(xì)胞內(nèi)CB1和CB2依賴G蛋白的信號(hào)通路主要有:腺苷酸環(huán)化酶途徑、MAP蛋白激酶途徑、PI3激酶途徑和FAK途徑等。不依賴G蛋白的通路目前已經(jīng)確認(rèn)的有:激活鞘磷脂酶和誘導(dǎo)一氧化氮和環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)的合成。研究發(fā)現(xiàn)CB受體可以調(diào)節(jié)鈣離子和鉀離子通道的開(kāi)放。此外,由于內(nèi)源性大麻素具有親脂性,可能不依賴受體而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[1]。CB1主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng),在脂肪組織和消化道等也有表達(dá)。CB2主要分布在免疫系統(tǒng),在外周組織如睪丸等有少量表達(dá)[5]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)CB1和CB2在正常肝臟有微弱表達(dá)或不表達(dá),但是在酒精、肝炎病毒、膽管結(jié)扎和血吸蟲(chóng)感染誘發(fā)的實(shí)驗(yàn)性肝硬化模型中表達(dá)增加,主要表達(dá)在肌成纖維細(xì)胞(myofibroblast,MFB)和血管內(nèi)皮細(xì)胞[4-7],且肝臟組織中 AEA 和2-AG 的表達(dá)水平明顯升高[9-11]。此外,有研究表明每天吸食大麻是丙型肝炎病人發(fā)展為肝纖維化的獨(dú)立預(yù)警因素[11]。上述研究提示大麻素及其受體在肝硬化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要的作用。

    2.大麻素及其受體激動(dòng)劑和拮抗劑在肝纖維化中的作用

    在肝硬化病人中,內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)被激活,外周血AEA水平增高與肝功能受損的程度相關(guān)[12]。但也有研究表明,在發(fā)生肝硬化的病人外周血中AEA水平的升高與肝功能受損的程度無(wú)相關(guān)性[13],肝星狀細(xì)胞(Hepatic stellate cells,HSC)的持續(xù)激活是肝纖維化發(fā)生發(fā)展過(guò)稱中的關(guān)鍵環(huán)節(jié),而肝纖維化可進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化。在肝硬化患者的 HSC和四氯化碳(carbon tetrachloride,CCl4)誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠的HSC中,CB1受體表達(dá)明顯上調(diào)[6]。正常人肝臟中未檢測(cè)到CB2受體,而在激活的HSC的中可以檢測(cè)到CB2受體[5]。

    通過(guò)敲除小鼠的CB1基因或選擇CB1選擇性拮抗劑利莫那班(rimonabant,SR141716)作用于小鼠,小鼠的纖維化程度和肝組織的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β水平明顯降低,MFB的增殖受到抑制甚至凋亡,其機(jī)制可能是通過(guò)降低PKB/AKT或ERK的磷酸化,進(jìn)而對(duì)細(xì)胞增殖的信號(hào)通路[14]造成影響。而敲除了CB2基因的小鼠與野生型小鼠相比,給予CCl4時(shí)更易發(fā)生肝纖維化[5]。當(dāng)用內(nèi)源性大麻素或CB2特異性的激動(dòng)劑(如JWH-015)作用于體外培養(yǎng)的HSC時(shí),能呈劑量依賴性的抑制HSC的增殖和促進(jìn)其凋亡,而分別用COX-2的抑制劑和抗氧化劑時(shí)能減弱這種效應(yīng),推測(cè)其機(jī)制可能是通過(guò)誘導(dǎo)COX-2的合成,進(jìn)而抑制HSC的增殖,通過(guò)啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激促進(jìn)其凋亡[15]。Javier Mu~noz-Luque等把CB2選擇性激動(dòng)劑(JWH-133)注入肝硬化大鼠體內(nèi)后發(fā)現(xiàn),肝硬化大鼠肝臟組織的α-平滑肌蛋白、和Ⅰ型膠原減少,基質(zhì)金屬蛋白-2增加,肝纖維化程度也明顯減輕[15]。上述研究提示CB1選擇性拮抗劑和CB2選擇性激動(dòng)劑可以做為抗肝纖維化藥物的研究靶點(diǎn)。

    在體外研究表明,AEA能選擇性地使原代HSC壞死,而使用CB1和CB2的拮抗劑不能阻止這種效應(yīng),提示AEA對(duì)HSC的這種作用不是由這兩類受體介導(dǎo)的。但在使用膽固醇耗竭劑甲基-β-環(huán)糊精后,可以有效地阻止AEA導(dǎo)致的HSC的壞死。由于HSC胞膜膽固醇含量豐富,推測(cè)可能與HSC胞膜的脂筏(富含膽固醇、鞘磷脂等脂質(zhì))聚集有關(guān),進(jìn)而激活胞膜的還原型輔酶Ⅱ氧化酶,使其磷酸化,進(jìn)而發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生大量的氧化族,同時(shí)還可能與HSC胞內(nèi)Ca增加有關(guān)[16-17]。當(dāng)肝臟發(fā)生纖維化時(shí),循環(huán)血中的AEA濃度增加可能是機(jī)體對(duì)纖維化的一個(gè)調(diào)節(jié)反應(yīng)[17-18]。由于AEA能導(dǎo)致HSC的壞死,進(jìn)而誘發(fā)機(jī)體的局部炎癥反應(yīng),還可引起系統(tǒng)血管舒張,進(jìn)而導(dǎo)致有效循環(huán)血量減少,誘發(fā)腹水等。因此,AEA作為藥物治療肝硬化在臨床上的應(yīng)用有待進(jìn)一步研究。

    3.大麻素及其受體在肝硬化并發(fā)癥中的作用

    3.1 血液動(dòng)力學(xué)

    肝硬化晚期,肝小葉重建和再生結(jié)節(jié)形成使門(mén)靜脈系統(tǒng)阻力增加和門(mén)靜脈血流增多,這是門(mén)靜脈高壓發(fā)生的主要機(jī)制。內(nèi)臟血管舒張導(dǎo)致高動(dòng)力循環(huán)、低血壓和腸系膜充血,進(jìn)一步加劇了門(mén)靜脈高壓。越來(lái)越多的研究表明在大部分動(dòng)物模型中,THC、AEA和2-AG能引起長(zhǎng)期的低血壓和心動(dòng)過(guò)緩[19-22]。此外,AEA 還能 引起腸 系膜動(dòng) 脈舒張,可被SR141716所阻斷,而其他的CB1拮抗劑則無(wú)此作用[21]。Batkai S等發(fā)現(xiàn)從肝硬化大鼠和病人體內(nèi)分離的單核細(xì)胞內(nèi)的AEA的濃度較正常對(duì)照組明顯升高,而加用SR141716后,血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)顯著改善,動(dòng)脈血壓升高,腸系膜血流量和門(mén)靜脈壓降低[9]。提示其機(jī)制可能是粘附在血管內(nèi)皮組織的單核細(xì)胞和血小板通過(guò)旁分泌AEA,作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的CB1受體,激活下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,增強(qiáng)舒血管因子的基因轉(zhuǎn)錄。此外,還可能與高表達(dá)CB1的血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)舒血管因子的敏感性增加有關(guān)。內(nèi)源性大麻素引起血管舒張也可不依賴CB受體機(jī)制,Milman等發(fā)現(xiàn)花生四烯酸(Arachidonic acid,ARA)能產(chǎn)生內(nèi)皮組織依賴的血管舒張,不能被SR141716和CB2選擇性拮抗劑SR144528阻斷,且進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)ARA與CB2不結(jié)合,與CB1的親和力也很弱[23]。

    3.2 肝硬化心肌癥

    大多數(shù)肝硬化患者心肌收縮力呈現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)基線,但基礎(chǔ)心輸出量在不同程度上有所增加,血管壓力反應(yīng)下降,導(dǎo)致基礎(chǔ)心輸出量增加、外周血管阻力下降、動(dòng)脈壓下降、心室的舒張性和(或)收縮性減弱等一系列改變,此時(shí)被稱為肝硬化性心肌?。╟irrhotic cardiomyopathy,CCM)[24]。Batkai S 等 發(fā)現(xiàn)肝硬化患者心肌組織和正常人心肌組織中CB1的表達(dá)水平相似,但是前者心肌組織中AEA的水平明顯高于后者,將CB1選擇性受體拮抗劑AM251靜脈推注入肝硬化小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn),肝硬化小鼠的心肌收縮力增加,低血壓和心動(dòng)過(guò)速的癥狀明顯改善,推測(cè)肝硬化心肌癥的發(fā)生可能與心肌中的AEA升高有關(guān)[25]。而這一研究結(jié)果與 Bonz A[26]等的研究一致。Gaskari SA等也發(fā)現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速-應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致心肌釋放的內(nèi)源性大麻素增加[27]。上述研究提示AEA通過(guò)G蛋白依賴性CB1反應(yīng)通路使得內(nèi)源性大麻素的局部神經(jīng)元產(chǎn)物增加,促進(jìn)了CCM的發(fā)生發(fā)展。

    3.3 肝性腦病

    肝性腦病是肝硬化最嚴(yán)重的并發(fā)癥和最常見(jiàn)的死亡原因,主要臨床表現(xiàn)是意識(shí)障礙、行為失常和昏迷[28]。Avraham Y和Dagon等發(fā)現(xiàn)在硫代乙酰胺誘導(dǎo)的肝衰竭大鼠腦中的CB2受體及其配體2-AG升高[29-30],注 射 非 選 擇 性 CB1/CB2 激 動(dòng) 劑、△9-THC[30]、2-AG、SR141716 或 CB2 選 擇 性 激 動(dòng) 劑HU-308[29]后,大鼠肝性腦病的癥狀明顯改善。其中△9-THC的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)與肝功能的改善無(wú)關(guān),且在CB2基因敲除的小鼠上未見(jiàn)明顯的保護(hù)作用。表明這種神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)來(lái)自于△9-THC與大腦中CB2的直接作用,進(jìn)而激活A(yù)MP關(guān)聯(lián)的蛋白激酶,在調(diào)節(jié)能量平衡的同時(shí),通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)元生成與凋亡來(lái)控制大腦的認(rèn)知功能[30]。上述研究提示CB2可能成為肝性腦病具有保護(hù)作用的新靶點(diǎn),然而CB1和CB2在肝性腦病發(fā)生發(fā)展中的作用和機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究[31]。

    4.待 解決的問(wèn)題及臨床應(yīng)用前景

    雖然關(guān)于內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在肝纖維化中的作用的證據(jù)越來(lái)越多,但是人們對(duì)于內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)作用的細(xì)胞靶點(diǎn)和的分子機(jī)制的了解還有相當(dāng)長(zhǎng)的距離。是否存在一種尚未發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性大麻素介導(dǎo)的CB1依賴的促纖維化作用,或是否CB1的促肝纖維化不依賴配體的結(jié)合,是目前需要解決的問(wèn)題,此外,還需進(jìn)一步確認(rèn)CB2依賴的抗炎效應(yīng)在肝纖維化中的作用和體內(nèi)內(nèi)源性大麻素介導(dǎo)的纖維生成細(xì)胞凋亡能力。制造和繁殖內(nèi)源性大麻素相關(guān)的某些細(xì)胞特異性成分缺失的小鼠有助于解決上述部分問(wèn)題[32]。

    目前內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)臨床應(yīng)用主要集中在肥胖、代謝綜合征、疼痛、心血管疾病、糖尿病、帕金森病、酗酒、多發(fā)性硬化病等[33]。關(guān)于內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在臨床上治療肝硬化的數(shù)據(jù)有限,而且目前的研究結(jié)果均來(lái)源于動(dòng)物和體外培養(yǎng)的細(xì)胞,藥物方面主要集中在CB1拮抗劑和CB2激動(dòng)劑。CB1選擇性拮抗劑利莫那班已經(jīng)被批準(zhǔn)用于肥胖和非酒精性脂肪性肝炎的治療。但近年來(lái),發(fā)現(xiàn)在因不良反應(yīng)而中止利莫那班臨床試驗(yàn)的患者中,約有一半歸因于神經(jīng)精神效應(yīng),如情緒壓抑、焦慮、情緒激動(dòng)和睡眠障礙,且呈現(xiàn)明顯的劑量依賴性,與CB1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布密切相關(guān)[34]。利莫那班用于抗小鼠肝纖維化的劑量是用于治療肥胖病人劑量的20倍,如果用于治療肝纖維化時(shí),神經(jīng)精神效應(yīng)的發(fā)生幾率就會(huì)相應(yīng)升高[32]。因此,在利用CB1選擇性拮抗劑治療肝硬化之前,關(guān)于CB1拮抗劑安全性方面的調(diào)查結(jié)果需要慎重考慮??傊瑑?nèi)源性大麻素及其受體在肝纖維化的治療方面帶來(lái)了新的希望。

    [1]A Mallat,S Lotersztajn.Endocannabinoids and liver Disease.I.Endocannabinoids and their receptors in the liver.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2008,294(1):G9-G12

    [2]Lotersztajn S,Teixeira-Clerc F,Julien B,et al.CB2receptors as new therapeutic targets during liver diseases.Br J Pharmacol.British Journal of Pharmacology,2008,153(2):286-289

    [3]Di Marzo V,Bifulco M,De Petrocellis L.The endocannabinoid system and its therapeutic exploitation,Nature Rev,2004,3(9):771-3784

    [4]Kunos G,Osei-Hyiaman D,Liu J,et al.Endocannabinoids and the control of energy homeostasis.J Biol Chem,2008,283(48):33021-33025

    [5]Julien B,Grenard P,Teixeira-Clerc F,et al.Antifibrogenic role of the cannabinoid receptor CB2in the liver.Gastroenterology,2005,128(3):742-755

    [6]Liu HY,Gao X,Duan RX,et al.Endocannabinoids anandamide and its cannabinold receptors in liver fibrosis after murine schistosomiasis.J Huazhong Univ Sci Technology Med Sci,2009,29(2):182-186

    [7]Sugiura T,Kishimoto S,Oka S,et al.Biochemistry pharmacology and physiology of 2-arachidonoylglycerol,an endogenous cannabinoid receptor ligand.Prog Lipid Res,2006,45(5):405-446

    [8]Teixeira-Clerc F,Julien B,Grenard P,et al.CB1cannabinoid receptor antagonism:a newstrategy for the treatment of liver fibrosis.Nat Med,2006,12(6):671-676

    [9]Batkai S,Jarai Z,Wagner JA,et al.Endocannabinoids acting at vascular CB1receptors mediate the vasodilated state in advanced liver cirrhosis.Nat Med,2001,7(7):7827-7832

    [10]Siegmund SV,Qian T,De Minicis S,et al.The endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol induces death of hepatic stellate cells via mitochondrial reactive oxygen species.FASEB J,2007,21(11):2798-2806

    [11]Hezode C,Roudot-Thoraval F,Nguyen S,et al.Daily cannabis smoking as a risk factor for fibrosis progression in chronic hepatitis C.Hepatology,2005,42(1):63-71

    [12]Caraceni P,Viola A,Piscitelli F,et al.Circulating and hepatic endocannabinoids and endocannabinoid-related molecules in patients with cirrhosis.Liver Int,2010,30(6):816-825

    [13]Tam J,Liu J,Mukhopadhyay B,et al.Endocannabinoids in Liver Disease.Hepatology,2011,53(1):346-355

    [14]Anna Parfieniuk,Robert Flisiak.Role of cannabinoids in chronic liver diseases.World J Gastroenterol,2008,14(40):6109-6114

    [15]Javier Mu~noz-Luque,Josefa Ros,Guillermo Fernández-Varo,et al.Regression of Fibrosis after Chronic Stimulation of Cannabinoid CB2Receptor in Cirrhotic Rats.J Pharmacol Exp Ther,2008,324(2):475-483

    [16]Yang Q,Liu HY,Zhang YW,et al.Anandamide induce cell death through lipid rafts in hepatic stellate cells.J Gastroenterol Hepatol,2010,25(5):991-1001

    [17]Siegmund SV,Uchinami H,Osawa Y,et al.Anandamide induces necrosis in primary hepatic stellate cells.Hepatology,2005,41(5):1085-1095

    [18]Fernandez-Rodriguez CM,Romero J,Petros TJ,et al.Circulating endogenous cannabinoid anandamide and portal,systemic and renal hemodynamics in cirrhosis.Liver Int,2004,24(5):477-483

    [19]Benowitz NL,Jones RT.Cardiovascular effects of prolonged delta-9-tetrahydrocannabinol ingestion. Clin Pharmacol Ther,1975,18(3):287-297

    [20]Varga K,Lake K,Martin BR,et al.Novel antagonist implicates the CB1cannabinoid receptor in the hypotensive action of anandamide.Eur J Pharmacol,1995,278(3):270-283

    [21]Jarai Z,Wagner JA,Goparaju SK,et al.Cardiovascular effects of 2-arachidonoyl glycerol in anesthetized mice.Hypertension,2000,35(2):679-684

    [22]Cohen C,Perrault G,Voltz C,et al.Soubrie P.SR141716,a central cannabinoid CB1receptor antagonist,blocks the motivational and dopamine-releasing effects of nicotine in rats.Behav Pharmacol,2002,13(5-6):451-463

    [23]Milman G,Maor Y,Abu-Lafi S,et al.N-arachidonoyl L-serine,an endocannabinoid-like brain constituent with vasodilatory properties.Proc Natl Acad Sci USA,2006,103(7):2428-2433

    [24]MandellMS,Tsou MY.Cardiovascu lar dysfunction in patients with End-stage liver disease.J Chin Med Assoc,2008,71(7):331-335

    [25]Batkai S,Mukhopadhyay P,Harvey-White J,et al.Endocannabinoids acting at CB1receptors mediate the cardiac contractile dysfunction in vivo in cirrhotic rats.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2007,293(3):H1689-H1695

    [26]Bonz A,Laser M,Kullmer S,et al.Cannabinoids acting on CB1receptors decrease contractile performance in human atrial muscle.J Cardiovasc Pharmacol,2003,41(4):657-664

    [27]GaskariSA,Liu H,Moezi L,et al.Role of endocannabinoids in the pathogenes is of cirrhotic cardiomyopathy in bile duct ligated rats.Br J Pharmaco,2005,146(3):315-323

    [28]白啟軒,賈繼東.肝性腦病的研究進(jìn)展?,F(xiàn)代消化及介入診療,2009,14(1):29-32

    [29]Avraham Y,Israeli E,Gabbay E,et al.Endocannabinoids affect neurological and cognitive function in thioacetamide-induced hepatic encephalopathy in mice.Neurobiol Dis,2006,21(1):237-245

    [30]Dagon Y,Avraham Y,Ilan Y,et al.Cannabinoids ameliorate cerebral dysfunction following liver failure via AMP-activated protein kinase.FASEB J,2007,21(10):2431-2441

    [31]Lotersztajn S,Teixeira-Clerc F,Julien B.CB2receptors as new therapeutic targets for liver diseases.British Journal of Pharmacology ,2008,153(20):286-289

    [32]Siegmund SV,Schwabe RF.Endocannabinoids and Liver Disease.II.Endocannabinoids in the pathogenesis and treatment of liver fibrosis.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2008,294(2):G357-G362

    [33]Muccioli GG.Blocking the cannabinoid receptors:drug candidates and therapeutic promises.Chem Biodivers,2007,4(8):1805-1827

    [34]原野,吳純啟,廖明陽(yáng).利莫那班的藥理學(xué)研究進(jìn)展。中國(guó)新藥雜志,2009,5(21):399-402

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