心血管系統(tǒng)中介導(dǎo)鈣離子傳遞信息的蛋白

劉小梅

（焦作衛(wèi)生醫(yī)藥學(xué)校，河南 焦作 454000）

近年來細(xì)胞內(nèi)鈣離子在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用日益受到重視，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的改變是細(xì)胞許多生理功能的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，也是多種受體激動(dòng)后信號(hào)傳遞過程的中心環(huán)節(jié)。鈣離子作為一個(gè)重要的第二信使在細(xì)胞的許多生命過程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，如腺體分泌、突觸傳遞、受精、核孔復(fù)合物的調(diào)節(jié)及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)等。在心血管系統(tǒng)，細(xì)胞外鈣離子進(jìn)入心肌細(xì)胞內(nèi)不僅觸發(fā)工作細(xì)胞的興奮-收縮耦聯(lián)，進(jìn)入心肌細(xì)胞中的鈣離子，還可以調(diào)節(jié)竇房結(jié)起搏、房室結(jié)傳導(dǎo)及心肌細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。而在鈣離子作用的過程中，至少有3組蛋白參與鈣離子的信息傳導(dǎo)：細(xì)胞膜上的鈣離子通道和肌質(zhì)網(wǎng)上的鈣離子釋放通道調(diào)節(jié)鈣離子進(jìn)入心肌細(xì)胞胞質(zhì)；細(xì)胞質(zhì)中的鈣離子結(jié)合蛋白與鈣離子結(jié)合，改變細(xì)胞的功能，如觸發(fā)肌肉細(xì)胞的收縮；ATP依賴性鈣離子泵和Na+/Ca2+交換排出細(xì)胞質(zhì)中的鈣離子[1-4]。

1 調(diào)節(jié)鈣離子進(jìn)入胞質(zhì)的蛋白

細(xì)胞通常處于高鈣環(huán)境中，而胞質(zhì)內(nèi)的鈣離子濃度卻非常低，因此在鈣通道開放的條件下，鈣離子就會(huì)內(nèi)流進(jìn)入胞質(zhì)內(nèi)。有兩組蛋白控制鈣離子進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，一組位于細(xì)胞膜上，另一組位于肌質(zhì)網(wǎng)膜上。

1.1 細(xì)胞膜上的鈣離子通道

心肌細(xì)胞膜上鈣通道開放是胞外鈣離子內(nèi)流的主要途徑。膜上鈣通道種類繁多，一般可分為電壓依賴性鈣通道、受體依賴性鈣通道及池操縱的鈣通道。在心血管系統(tǒng)作用機(jī)制較清楚的是電壓依賴性鈣通道。

電壓依賴性鈣通道的開放與關(guān)閉隨膜電位變化而變化，根據(jù)電生理特性和藥理學(xué)特性，可分為許多亞型，如L、N、P、Q、T和R型。N、P、Q和R型主要位于神經(jīng)細(xì)胞膜上，位于心肌和血管平滑肌細(xì)胞膜上主要是L型和T型。

L型鈣離子通道由5個(gè)亞單位所組成，即α1、α2、β、γ、δ，α1亞單位是主要功能單位，它可單獨(dú)發(fā)揮鈣離子通道作用，既是鈣離子通道的電壓傳感器，又是多數(shù)鈣通道阻滯劑的結(jié)合部位，如二氫吡啶類結(jié)合于它的膜外側(cè)，維拉帕米結(jié)合于它的膜內(nèi)側(cè)。位于竇房結(jié)起搏細(xì)胞膜上L型通道參與竇房結(jié)的起搏活動(dòng)；位于房室結(jié)細(xì)胞膜上的L型通道調(diào)節(jié)其興奮傳導(dǎo)過程；通過L型通道的慢內(nèi)向鈣內(nèi)流是構(gòu)成心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位平臺(tái)期的基礎(chǔ)；通過L型通道內(nèi)流的鈣離子在工作細(xì)胞的興奮-收縮耦聯(lián)過程中也起著重要作用；L型鈣通道與某些心律失常的細(xì)胞機(jī)制有關(guān)，心肌上的L型鈣通道也是多種神經(jīng)遞激素及藥物的作用部位。

T型鈣離子通道在細(xì)胞膜除極時(shí)開放，心肌細(xì)胞膜上T型鈣離子通道密度低，在興奮-收縮耦聯(lián)中不起主要作用，但在引起血管平滑肌收縮及竇房結(jié)起搏活動(dòng)中發(fā)揮作用，并能促進(jìn)肌細(xì)胞生長(zhǎng)增生。

1.2 肌質(zhì)網(wǎng)上的鈣離子通道

肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣的釋放主要通過位于肌質(zhì)網(wǎng)上的鈣離子通道，肌質(zhì)網(wǎng)上的鈣通均為受體依賴性鈣通道。根據(jù)鈣通道開放的調(diào)節(jié)機(jī)制主要分為二類，分別是ryanodine受體和Insp3受體調(diào)節(jié)。在心血管系統(tǒng)，心肌肌質(zhì)網(wǎng)上的鈣通道開放主要受ryanodine受體調(diào)節(jié)，血管平滑肌肌質(zhì)網(wǎng)上的鈣通道開放主要受Insp3受體調(diào)節(jié)。

ryanodine受體在哺乳動(dòng)物中主要有三個(gè)亞型，分別命名為RyR1、RyR2、RyR3，位于心肌肌質(zhì)網(wǎng)上的ryanodine受體主要是RyR2。RyR2與生理性配體環(huán)腺苷二磷酸結(jié)合后，在經(jīng)細(xì)胞膜上L型鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)鈣離子的激動(dòng)下，使肌質(zhì)網(wǎng)中貯存的鈣離子釋放入細(xì)胞質(zhì)。進(jìn)入胞質(zhì)內(nèi)的鈣離子與心肌的收縮-耦聯(lián)、竇房結(jié)的起搏、心律失常及心肌結(jié)構(gòu)調(diào)控中起著重要作用。

位于血管平滑肌上的α1受體、AT—II受體被激活后，使Gq蛋白活化，激活磷酯酶C（PLC），PLC使4，5-二磷酸肌醇磷脂水解為二?；视停―AG）和1，4，5-三磷酸肌醇（Insp3）。Insp3通過激動(dòng)肌質(zhì)網(wǎng)上Insp3受體，使肌質(zhì)網(wǎng)上受體依賴性鈣通道開放，而使肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的貯存鈣離子釋放入細(xì)胞質(zhì)，進(jìn)入胞質(zhì)的鈣離子調(diào)節(jié)血管平滑肌的活動(dòng)。

2 胞質(zhì)中與鈣離子結(jié)合的蛋白

在細(xì)胞質(zhì)中，鈣離子與肌鈣蛋白C（troponin C）、肌球蛋白輕鏈（myosin light chain）、鈣調(diào)蛋白（鈣離子lmodulin）和其它蛋白結(jié)合。

在心肌，鈣離子與肌鈣蛋白C結(jié)合，引起細(xì)絲上調(diào)節(jié)蛋白的重調(diào)整，使肌動(dòng)蛋白（actin）上的活性點(diǎn)暴露，該構(gòu)型變化導(dǎo)致粗細(xì)絲滑行，肌節(jié)縮短，肌肉收縮。

在血管平滑肌，鈣離子與鈣調(diào)蛋白結(jié)合，此復(fù)合物激活肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK），后者催化肌球蛋白輕鏈第19位絲氨酸磷酸化，繼而觸發(fā)肌纖、肌球蛋白的相互使用而引起收縮。

3 調(diào)節(jié)鈣離子從胞質(zhì)中排出的蛋白

從細(xì)胞質(zhì)中排出鈣離子的蛋白有細(xì)胞膜上的ATP依賴性鈣泵和Na+/Ca2+交換蛋白。

ATP依賴性鈣泵位于細(xì)胞膜和肌質(zhì)網(wǎng)膜上，位于肌質(zhì)網(wǎng)膜上稱為SERCA，位于細(xì)胞膜上稱為PMCA，心肌肌質(zhì)網(wǎng)上的SERCA通過磷酸化phospholamban蛋白進(jìn)行調(diào)節(jié)，該反應(yīng)由CAMP依賴性蛋白激酶（PKA）催化，phospholamban磷酸化增加鈣離子從胞質(zhì)中攝入肌質(zhì)網(wǎng)，肌質(zhì)網(wǎng)中鈣離子貯存增加，在釋放時(shí)增加，發(fā)揮了正性肌力作用，同時(shí)phospholamban磷酸化也加速了心肌松弛。細(xì)胞膜上鈣泵（PMCA）受Ca—鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶調(diào)節(jié)，當(dāng)細(xì)胞質(zhì)中鈣離子濃度升高時(shí)，形成了Ca-鈣調(diào)蛋白復(fù)合物，后者結(jié)合于PMCA的抑制部位，刺激鈣離子從胞質(zhì)中排出，當(dāng)鈣離子超負(fù)荷時(shí)，該機(jī)制促進(jìn)從細(xì)胞質(zhì)中排出。

Na+/Ca2+交換蛋白只見于細(xì)胞膜，結(jié)構(gòu)上不同于ATP依賴性鈣泵，使鈣離子從胞質(zhì)中到胞外，Na+從細(xì)胞外到胞質(zhì)。氯化鎳（Nicl）可抑制Na+/Ca2+交換，只要細(xì)胞內(nèi)的Na+濃度在生理水平（10MM），Na+/Ca2+交換是不重要的。

細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)鈣離子的移動(dòng)在心肌和血管平滑肌的收縮中起了重要作用，理解鈣離子進(jìn)入胞質(zhì)中的蛋白和鈣離子出胞質(zhì)蛋白之差異性，具有重要的臨床意義，這對(duì)理解藥物的作用機(jī)制、合理用藥、研制對(duì)心血管疾病選擇性更強(qiáng)、副作用更小的新藥具有極重要的指導(dǎo)意義。

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