食管癌術(shù)前放化療及分子靶向藥物研究進(jìn)展

郭 偉，王建華

(1.鄭州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系，河南鄭州450052;2.河南省腫瘤醫(yī)院放療科，河南 鄭州450008)

手術(shù)切除是治療食管癌的主要手段之一，但單純手術(shù)治療食管癌患者5 a生存率僅為20%左右，術(shù)前同步放化療可使進(jìn)展期(Ⅱ～Ⅲ期)食管癌患者生存率明顯提高。由于食管癌術(shù)后病理緩解率與患者生存率呈正相關(guān)，所以如何提高術(shù)后病理完全緩解(pCR)率成為治療食管癌的關(guān)鍵。作者就目前術(shù)前放化療合并分子靶向藥物治療食管癌的研究進(jìn)展及生物學(xué)標(biāo)志物等基礎(chǔ)研究進(jìn)行綜述。

1 術(shù)前放化療與食管癌預(yù)后的關(guān)系

Donahue等［1］研究行術(shù)前同步放化療食管癌患者術(shù)后病理緩解率對生存率的影響，共入組162例局部進(jìn)展期食管癌患者(143例腺癌，19例鱗癌)，進(jìn)行術(shù)前新輔助放化療?；煼桨笧?-Fu 1 000 mg·m－2+DDP 75 mg·m－2，在放療第1天和最后4 d應(yīng)用;同步放療劑量為50.4 Gy/28次。4～6周后行手術(shù)治療。結(jié)果顯示:術(shù)后達(dá)pCR 42例(26%)，接近完全病理緩解(npCR)27例(17%)，部分病理緩解(pPR)88例(54%)，未切除5例(3%)。全組5 a總生存率為34%，其中達(dá) pCR患者總生存率為55%、npCR為27%、pPR為 27%，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.013)。上述結(jié)果提示，行術(shù)前新輔助放化療患者5 a總生存率可明顯提高，而術(shù)后達(dá)pCR與未達(dá)pCR患者相比，其5 a總生存率也可明顯提高。

有研究［2］將1980年至2007年間收治的686例食管癌患者分成2組:術(shù)前放化療+手術(shù)組(Ⅰ組)376例，單純手術(shù)治療組(Ⅱ組)310例。Ⅰ組患者術(shù)前接受30～42 Gy放療，其中189例患者接受以博來霉素為主的化療，187例患者接受5-Fu+DDP方案化療。結(jié)果顯示:Ⅰ組的 pCR 67例(17.8%)、pPR 151例(40.1%)、SD+PD 158 例(42.1%)，5 a 生存率分別為48.8%、27.8%、18.5%，Ⅰ組 5 a總生存率為27.6%，提示術(shù)后病理緩解程度高的患者生存率也高。研究者還比較了Ⅰ組中187例含鉑類化療患者和189例非鉑類化療患者之間的生存差異，5 a生存率分別為42.2%、17.5%(P ＜0.01)。但是研究者未比較Ⅰ組含鉑類與非鉑類化療患者的病理緩解率是否有差異。Ⅰ、Ⅱ組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率分別是 41.8%、26.1%(P＜0.01)。上述研究結(jié)果提示，術(shù)前行同步放化療后達(dá)pCR患者的5 a總生存率明顯提高;術(shù)前放化療患者中，含鉑類化療患者與非鉑類化療患者相比，5 a總生存率明顯提高。然而，術(shù)前放化療患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率也相應(yīng)提高。

Swisher等［3］將157例Ⅱ～Ⅲ期食管癌患者隨機(jī)分為2組，術(shù)前化療組76例，術(shù)前放化療組81例。術(shù)前放化療組和術(shù)前化療組的術(shù)后病理達(dá)pCR者分別是28.0%、4.0%(P ＜0.001);2 組的 3 a總生存率分別是48%、29%(P=0.04)。術(shù)前放化療能顯著提高患者總生存率(OR 0.58，95%CI:0.37 ～ 0.90，P=0.015)、無病生存率 (OR 0.55，95%CI:0.35 ～0.85，P=0.007)。該研究結(jié)論:術(shù)前同步放化療與術(shù)前誘導(dǎo)化療相比，能使患者的pCR率明顯提高，3 a總生存率及無病生存率也有提高，從而肯定了術(shù)前放療在新輔助治療中的地位。

Scheer等［4］總結(jié)了22篇文獻(xiàn)研究結(jié)果，術(shù)前行新輔助放化療而且術(shù)后達(dá)pCR患者3 a總生存率為75.0%，5 a總生存率為50.0%;而未達(dá) pCR 患者3、5 a總生存率分別為 29.0%和 22.6%(P ＜0.025)。該研究結(jié)論:綜合多項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)行術(shù)前放化療治療進(jìn)展期食管癌，術(shù)后達(dá)pCR患者3、5 a總生存率均明顯提高。因此，行術(shù)前新輔助放化療治療進(jìn)展期食管癌，評價(jià)術(shù)后pCR對判斷患者預(yù)后有重要的意義。

為求證不同區(qū)段食管癌患者新輔助放化療后總生存率是否有差異。Papp等［5］從1998年至2005年共研究102例局部進(jìn)展期食管鱗癌患者，均接受術(shù)前放化療，其中胸上段患者40例、胸中段患者62例，同步放化療后4周行手術(shù)治療。術(shù)后胸上段、中段患者pCR分別為 14例(35.0%)和 3例(4.8%)(P＜0.05)。2組療效評價(jià)結(jié)果:術(shù)中切除率(70.0%、69.0%，P ＞0.05)，術(shù)后死亡率(14.0%、18.0%，P ＞0.05)，并發(fā)癥發(fā)生率(43.0%、62.0%，P ＞0.05)，中位生存期(22.8 個(gè)月、22.1 個(gè)月，P ＞0.05)。術(shù)后達(dá)pCR患者和未達(dá)pCR患者生存期(33.0個(gè)月、13.3個(gè)月，P＜0.05)。該研究得出結(jié)論:不同病變位置的進(jìn)展期食管癌患者行術(shù)前放化療，術(shù)中切除率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率均無差異;而術(shù)后達(dá)pCR者生存期較未達(dá)pCR者相比可提高19個(gè)月左右;與胸中段病變相比，胸上段食管癌患者新輔助放化療后有更高pCR率，對放化療具有相對高的敏感性，提示胸上段食管癌患者更適合行術(shù)前放化療。

2 靶向藥物在食管癌治療中的應(yīng)用

目前各種分子靶向藥物介入治療食管癌成為研究的熱點(diǎn)。術(shù)前同步放化療聯(lián)合分子靶向藥物的應(yīng)用成為治療進(jìn)展期食管癌的趨勢。De Vita等［6］研究41例局部進(jìn)展期食管癌患者，均行術(shù)前新輔助放化療，術(shù)前采用西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX-4方案化療，同步放療50.4 Gy/28次，其中30例患者完成新輔助放化療和西妥昔單抗治療后接受了手術(shù)，有8例達(dá) pCR(27.0%)，其3 a總生存率為85.0%;而達(dá) pPR者3 a總生存率為52.0%，而未達(dá)病理緩解者其3 a總生存率較低。

SAKK75/76試驗(yàn)［7］研究了術(shù)前同步放化療聯(lián)合分子靶向藥物對食管癌術(shù)后病理緩解的影響。該研究組有行術(shù)前放化療聯(lián)合西妥昔單抗治療中晚期食管癌患者28例，其中腺癌15例，鱗癌13例?；?DDP 75 mg·m－2，d1+多西他賽 75 mg·m－2，d1;分子靶向藥物:西妥昔單抗 250 mg·m－2，d1，8，15(負(fù)荷劑量 400 mg·m－2);放療總劑量45 Gy;休息2～4周后手術(shù)。結(jié)果24例完成了治療方案，25例行根治性手術(shù)切除。術(shù)后病理檢查顯示有68%的患者達(dá)pCR和npCR。隨訪1 a所有患者未出現(xiàn)治療相關(guān)并發(fā)癥。

上述2項(xiàng)研究得出結(jié)論:術(shù)前同步放化療聯(lián)合西妥昔單抗的介入應(yīng)用，并未很大程度提高患者術(shù)后pCR。但與之前大量術(shù)前放化療(未輔助應(yīng)用分子靶向藥物)研究結(jié)果相比，3 a總生存率可明顯提高。另外，輔助介入分子靶向藥物并未增加放化療的毒副反應(yīng)，毒副反應(yīng)主要以皮疹多見，一般無需特殊處理，使用相對安全。

3 生物學(xué)標(biāo)志在食管癌預(yù)后評估中的應(yīng)用

目前還沒有確切的生物學(xué)標(biāo)志、基因檢測或信號傳導(dǎo)通路能預(yù)測術(shù)前新輔助治療對食管癌患者的病理緩解程度。許多臨床研究試圖通過檢測基因突變、生物學(xué)標(biāo)志或調(diào)節(jié)傳導(dǎo)通路蛋白的活性與病理緩解之間的關(guān)系來評估患者的預(yù)后。

STK15是一種調(diào)整染色體與細(xì)胞漿分離的絲氨酸/蘇氨酸激酶，其中 T91A(Phe31Ile)和 G169A(Val57Ile)為STK15的2個(gè)編碼區(qū)。Pan等［8］共研究190食管癌患者，均行術(shù)前放化療。結(jié)果示:Phe31Ile與腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展有關(guān)。對接受以DDP為基礎(chǔ)的同步放化療患者，Phe31Ile突變抵抗腫瘤的緩解。Val57Ile變異是腫瘤完全緩解的重要危險(xiǎn)因素，而且能增加腫瘤復(fù)發(fā)率。該研究得出結(jié)論:STK15基因多型性和食管癌高復(fù)發(fā)率、放化療抵抗性及低無病生存率有關(guān)。檢測STK15基因的變異對同步放化療患者療效的評價(jià)有一定價(jià)值。

ECOG(E1201)試驗(yàn)［9］研究了81例接受術(shù)前同步放化療的可切除食管腺癌患者。同步放化療方案為術(shù)前放療45 Gy和以DDP為主的化療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)52%患者出現(xiàn)XRCC1(399Gln)基因變異，這些變異患者中僅有6.0%達(dá)pCR，而未發(fā)生變異的患者中有28.0%達(dá)pCR。該研究結(jié)論:XRCC1(399Gln)基因未發(fā)生變異者較發(fā)生變異者術(shù)后pCR率明顯提高。因此，XRCC1(399Gln)基因變異者對放化療抵抗，是評價(jià)進(jìn)展食管腺癌預(yù)后的重要因子。在臨床上治療食管腺癌前有必要進(jìn)行這些基因變異的檢測。

Survinvin是一種凋亡抑制蛋白。黃偉釗等［10］利用免疫組化法回顧性分析了112例患者胞質(zhì)和胞核survivin表達(dá)與放化療之間的關(guān)系。其中接受根治性放化療91例，行術(shù)前同步放化療21例?；煵捎肈DP 20 mg·m－2，d1～5+5-Fu 800 mg·m－2，d1～3;放療劑量54～70 Gy。結(jié)果提示胞核survivin陰性者放化療的有效率明顯高于陽性者(80.6%、46.1%，P=0.026);21例接受術(shù)前放化療患者中，survivin表達(dá)陰性患者4例，其中3例達(dá)pCR;survivin表達(dá)陽性的17例患者中，僅7例得到降期。然而因?yàn)楸狙芯繕颖玖啃?，所以未得出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。該研究結(jié)論:行食管癌同期放化療患者中，survivin表達(dá)陰性者有效率可明顯提高，而survivin表達(dá)陽性患者對放化療不敏感。行術(shù)前放化療患者中，survivin表達(dá)陰性者有更高的pCR率，顯示了survivin表達(dá)陰性患者趨向有更好的預(yù)后。

近年來，miRNA在影響多種疾病的發(fā)病機(jī)制方面已被許多學(xué)者研究。Kurashige等［11］研究了miRNA在食管鱗癌治療中的作用，共研究了71例食管鱗癌患者，并設(shè)39例健康人作為對照，通過實(shí)時(shí)PCR技術(shù)測定試驗(yàn)組及對照組血清miRNA濃度。研究結(jié)果表明，食管鱗癌患者的miRNA血清濃度明顯比健康對照者高(P＜0.001)。而且，通過比較手術(shù)前后患者血清miRNA濃度發(fā)現(xiàn)，術(shù)后患者血清miRNA濃度較術(shù)前明顯降低(P=0.003)。接受化療的食管癌患者血清miRNA濃度也明顯降低(P=0.003)。該研究得出結(jié)論:miRNA可以考慮作為食管癌診斷的新的生物學(xué)標(biāo)志，定期監(jiān)測血清miRNA濃度可作為食管癌治療效果評價(jià)的參考。對于行術(shù)前新輔助治療的患者，定期監(jiān)測miRNA能預(yù)測患者對放化療的敏感性，為評價(jià)患者預(yù)后提供參考。

另外許多學(xué)者研究了NF-κB信號傳導(dǎo)通路，發(fā)現(xiàn)p53、p21突變，EGFR異常表達(dá)等與食管癌同步放化療后pCR也有關(guān)，術(shù)前能檢測這些基因片段、信號通路蛋白或酶活性等有助于判斷病理緩解情況，為臨床醫(yī)生提供治療依據(jù)及預(yù)后評估證據(jù)，更加有利于開展個(gè)體化治療。

4 小結(jié)

食管癌是以局部病變?yōu)橹鞯娜硇约膊?，就診時(shí)大部分患者已失去手術(shù)機(jī)會，治療多采用以手術(shù)為主的綜合治療。通過術(shù)前放療、術(shù)前放化療及術(shù)前放化療聯(lián)合分子靶向藥物治療為部分中晚期患者創(chuàng)造了手術(shù)的機(jī)會，這無疑會提高食管癌患者的局部控制率和長期生存率。術(shù)前新輔助治療的目的是控制、縮小、乃至消除局部病灶，提高手術(shù)切除率、增加局部控制率、達(dá)到延長生存期的最終目的。

以上臨床研究表明，術(shù)前新輔助治療(術(shù)前同步放化療及術(shù)前同步放化療聯(lián)合分子靶向藥物)患者的術(shù)后病理緩解程度能顯著影響患者的生存率，達(dá)pCR患者5 a生存率可明顯提高。顯而易見，術(shù)前同步放化療能提高患者pCR率，而以DDP為主的化療方案又顯著優(yōu)于其他化療方案。從目前的臨床試驗(yàn)研究來看，分子靶向藥物的介入能在原術(shù)前同步放化療的基礎(chǔ)上提高總生存率。當(dāng)然，達(dá)pCR患者生存率更高。因此，術(shù)前同步放化療(化療以鉑類為主)聯(lián)合分子靶向藥物治療進(jìn)展期食管癌患者成為目前最佳方案，而且術(shù)后病理緩解率對評價(jià)患者預(yù)后有重要的價(jià)值?；颊呱媛逝c術(shù)后pCR有如此密切的關(guān)系，那么，如何提高術(shù)后pCR率成為延長患者生存期的關(guān)鍵。目前，術(shù)前新輔助放化療患者術(shù)后pCR可達(dá)20% ～40%，然而輔助應(yīng)用分子靶向藥物后患者pCR率提高不足5%。主要可能是因?yàn)榉肿影邢蛩幬锝槿胄g(shù)前新輔助治療研究樣本量小，所以分子靶向藥物具體能使新輔助放化療患者術(shù)后pCR提高多少還有待大樣本研究結(jié)果。

從目前治療水平看，提高食管癌的局部控制率及長期生存率更大的可能性是如何增加術(shù)后pCR率。而且隨著現(xiàn)代診斷技術(shù)的進(jìn)步，放療技術(shù)的發(fā)展，特別是適形調(diào)強(qiáng)放療以及圖像引導(dǎo)放療技術(shù)的發(fā)展，新的化療藥物和化療方案、多種分子靶向藥物的同步研發(fā)，以及基因檢測技術(shù)的開展，我們能更好預(yù)測患者pCR率及生存率，對食管癌患者實(shí)施更合理的個(gè)體化治療來提高其局部控制率和長期生存率。

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