造血干細(xì)胞移植后植入綜合征研究進(jìn)展

韓婷婷 許蘭平

植入綜合征(engraftment syndrome，ES)是造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)后中性粒細(xì)胞恢復(fù)初期發(fā)生的一種臨床綜合征，因其與急性移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)的表現(xiàn)接近，在其診斷及鑒別診斷方面有一定困難，現(xiàn)就其發(fā)生情況、危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療以及預(yù)后等方面綜述如下。

1 ES發(fā)生情況、危險(xiǎn)因素及可能的發(fā)病機(jī)制

Radford等［1］在1994年首次提出ES這一概念，當(dāng)時(shí)又稱為毛細(xì)血管滲漏綜合征(capillary leakage syndrome，CLS)。臨床關(guān)于ES發(fā)生率的報(bào)道差別較大［2-4］。最早關(guān)于ES的報(bào)道是在自體HSCT受者中，發(fā)生率在 7% ～ (34．5 ±4．5)%［4-8］。隨著異基因HSCT的廣泛實(shí)施，ES發(fā)生率明顯升高，為20% ～68%［9-14］。由此可見，隨著不同移植類型的推廣，ES發(fā)生率也不盡相同，因此提示移植類型可能是ES發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。

目前大多數(shù)研究顯示與ES發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括基礎(chǔ)疾病、移植前治療模式及移植類型等方面。

(1)基礎(chǔ)疾病:Edenfield等［4］研究發(fā)現(xiàn)ES的發(fā)生率在乳腺癌患者中最高，多發(fā)性骨髓瘤患者中次之，而惡性淋巴瘤、急性髓系白血病(緩解期)及其他疾病患者中均無(wú)ES發(fā)生。Moreb等［15］研究結(jié)果也顯示乳腺癌患者移植后ES的發(fā)生率高于淋巴瘤患者。Gonzalez-Vicent等［8］研究顯示實(shí)體腫瘤是發(fā)生ES的高危因素。

(2)移植前治療模式及移植類型:Ravoet等［2］和Cahill等［12］分別發(fā)現(xiàn)含白消安和胸部放療的預(yù)處理方案是發(fā)生ES的危險(xiǎn)因素。Nash等［16］認(rèn)為含有大劑量免疫抑制劑的預(yù)處理方案治療自身免疫病時(shí)易發(fā)生ES。Carreras等［17］認(rèn)為移植前未進(jìn)行充分的化療也是發(fā)生ES的危險(xiǎn)因素。

(3)植入細(xì)胞的數(shù)量:輸注高劑量單個(gè)核細(xì)胞［4，9］和 CD34+細(xì)胞［8］是 ES 的危險(xiǎn)因素。

(4)移植干細(xì)胞來(lái)源及預(yù)處理方案:Spitzer等［18］認(rèn)為外周血HSCT受者發(fā)生ES多于骨髓移植受者。Ravoet等［2］和 Edenfield 等［4］認(rèn)為異基因較自體HSCT受者發(fā)生ES的風(fēng)險(xiǎn)高，使用白消安是危險(xiǎn)因素。而Gonzalez-Vicent等［8］回顧性分析112例自體HSCT受者資料，認(rèn)為不使用以白消安為基礎(chǔ)的預(yù)處理方案與ES的發(fā)病明顯相關(guān)。此外Gorak等［5］報(bào)道ES更多發(fā)生于環(huán)磷酰胺/氟達(dá)拉濱預(yù)處理的非清髓異基因HSCT受者。Cahill等［12］研究發(fā)現(xiàn)使用依托泊苷是發(fā)生ES的危險(xiǎn)因素。近來(lái)Jimenez-Zepeda等［19］使用自體HSCT治療POEMS綜合征 (polyneuropathy，organmegaly，endocrinopathy，M-protein，skin changes syndrome)，先使用環(huán)磷酰胺及潑尼松作誘導(dǎo)治療，再用環(huán)磷酰胺做干細(xì)胞動(dòng)員，重點(diǎn)分析了這部分受者的移植相關(guān)病死率及ES的發(fā)生率，結(jié)果顯示該方案可以減少ES的發(fā)生及相關(guān)的病死率。

(5)藥物:目前研究中提到最多的與ES發(fā)生相關(guān)的藥物有粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocytecolony-stimulating factor，G-CSF)［3，16，20］、巨噬細(xì)胞 －粒細(xì)胞集落刺激因子［6］以及兩性霉素［5，9］。此外，Lee等［3］研究中還發(fā)現(xiàn)1989年開始在粒細(xì)胞缺少期預(yù)防性使用抗生素后，移植后第1周發(fā)生敗血癥的比例明顯減少，但CLS的發(fā)生率增高，但是二者之間是否存在關(guān)聯(lián)，目前尚不清楚。

(6)受者年齡及性別:研究顯示老年［5］、女性［7，17］是ES發(fā)生的危險(xiǎn)因素，且發(fā)生 ES組受者中非復(fù)發(fā)病死率較高、總存活率較低［5］。

關(guān)于ES的發(fā)病機(jī)制，Nakagawa等［21］認(rèn)為移植預(yù)處理的毒性與外源性G-CSF的使用共同促進(jìn)了促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)而引起 ES的發(fā)生。Takatsuka等［22］也認(rèn)為ES可能的發(fā)病機(jī)制是預(yù)處理放化療后，血液中的細(xì)胞因子水平異常升高，出現(xiàn)炎癥樣發(fā)熱表現(xiàn)，但無(wú)感染證據(jù)，之后在中性粒細(xì)胞恢復(fù)期，由于高濃度環(huán)孢素、他克莫司、兩性霉素或CMV感染等刺激因素，觸發(fā)大量中性粒細(xì)胞局部遷移浸潤(rùn)血管、中性粒細(xì)胞脫顆粒、氧化代謝等過(guò)程，使血管通透性增加，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而導(dǎo)致ES的發(fā)生。引起ES的具體病理生理機(jī)制是多因素參與的，主要包括T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞以及其他效應(yīng)細(xì)胞相互作用、促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生、釋放和補(bǔ)體激活等［2-4，23］。

2 ES診斷及鑒別診斷

ES多發(fā)生在移植后4～22 d，白細(xì)胞升高后5 d內(nèi)［7］，伴隨中性粒細(xì)胞的恢復(fù)過(guò)程，主要臨床表現(xiàn)包括以下方面［10］:(1)發(fā)熱(＞38℃)，最早的臨床癥狀，常規(guī)抗生素治療無(wú)效［6，10］。(2)皮疹，50% 左右患者會(huì)出現(xiàn)［3，15］，一般在發(fā)熱后1～2 d內(nèi)出現(xiàn)，表現(xiàn)為全身或局部紅斑、斑丘疹(上半身多見)，色暗紅，略高出皮面，嚴(yán)重者可出現(xiàn)水皰、表皮松懈或剝脫［15］。(3)CLS，一般根據(jù)非心源性血壓進(jìn)行性下降、全身水腫、體腔積液、低氧血癥、血漿蛋白降低及胸部X線片提示肺間質(zhì)滲出性改變?cè)\斷，一般在中性粒細(xì)胞恢復(fù)早期出現(xiàn)［15］。(4)肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)及體質(zhì)量增加，肺部癥狀表現(xiàn)為不能用心力衰竭解釋的氣促、呼吸困難、發(fā)紺，吸氧無(wú)效，并排除其他原因引起的低氧血癥。Gorak等［5］研究中ES患者100%出現(xiàn)肺水腫，87%出現(xiàn)低氧血癥。

另外，Carreras等［17］研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn) ES的43例受者中C-反應(yīng)蛋白水平較未發(fā)生ES者明顯升高，認(rèn)為在ES可疑受者中，明顯升高的C-反應(yīng)蛋白可以幫助確診。Nakagawa等［21］報(bào)道1例患者血清G-CSF水平與CLS的嚴(yán)重程度相關(guān)，經(jīng)過(guò)激素治療后患者血清G-CSF水平下降，提示血清G-CSF水平可以用于監(jiān)測(cè)CLS的發(fā)生。部分ES患者可發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和多器官功能衰竭，病死率高。

根據(jù)ES的臨床特點(diǎn)，2001年Spitzer［18］推薦下列診斷標(biāo)準(zhǔn)(S標(biāo)準(zhǔn)):(1)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)為:①體溫≥38．0℃，無(wú)確定的感染源;②非藥物所致的紅斑性皮疹，累及全身皮膚25%以上;③表現(xiàn)為彌漫性肺浸潤(rùn)的非心源性肺水腫及缺氧癥狀。(2)次要診斷標(biāo)準(zhǔn)為:①肝功能異常，總膽紅素≥34μmol/L或轉(zhuǎn)氨酶≥基值2倍以上;②腎功能不全，肌酐≥基值2倍以上;③體質(zhì)量增加≥基礎(chǔ)體質(zhì)量的2.5%;④不能用其他原因解釋的一過(guò)性腦病。確診ES需滿足3條主要診斷標(biāo)準(zhǔn)或2條主要標(biāo)準(zhǔn)加1條及以上次要標(biāo)準(zhǔn)。2003年Maiolino等［7］報(bào)道的診斷標(biāo)準(zhǔn)(M標(biāo)準(zhǔn))為首次出現(xiàn)中性粒細(xì)胞升高的24 h內(nèi)出現(xiàn)以下情況:皮疹、肺水腫或者腹瀉以及圍植入期呼吸窘迫綜合征。

考慮到不同診斷標(biāo)準(zhǔn)的診斷效能，Carreras等［17］對(duì)比分析了328例外周血自體HSCT受者使用M標(biāo)準(zhǔn)和S標(biāo)準(zhǔn)的診斷效能，結(jié)果43例可診斷為ES的受者按M標(biāo)準(zhǔn)診斷為41例(95%)，按S標(biāo)準(zhǔn)診斷為22例(51%)，認(rèn)為由于沒(méi)有考慮到眾多相關(guān)臨床癥狀以及對(duì)植入后觀察時(shí)間的限制使得S標(biāo)準(zhǔn)較M標(biāo)準(zhǔn)的敏感性低。Dispenzieri等［24］分析30例自體HSCT受者根據(jù)S標(biāo)準(zhǔn)和M標(biāo)準(zhǔn)診斷為ES的比例分別為27%和47%，但是如果放寬中性粒細(xì)胞植活時(shí)間的限制，兩者診斷ES的比例均高于50%，這與Carreras等［17］的結(jié)果不一致。因此，提示我們?cè)谝院蟮呐R床研究中最好使用統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，這對(duì)研究結(jié)果的可比性有重要意義。

ES臨床表現(xiàn)與植入前免疫反應(yīng)(pre-engraftment immune reactions)以及超急性GVHD臨床表現(xiàn)相近，Kim 等［25］認(rèn)為，在異基因 HSCT 中，超急性GVHD與ES沒(méi)有本質(zhì)區(qū)別，甚至前者更能準(zhǔn)確反映移植的免疫學(xué)改變。但隨著以環(huán)磷酰胺、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、胸腺照射等為基礎(chǔ)的非清髓預(yù)處理方案的應(yīng)用，獨(dú)立于GVHD的ES越來(lái)越常見［4］。ES與超急性GVHD和植入前免疫反應(yīng)目前主要從發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、皮膚活檢和細(xì)胞因子幾方面進(jìn)行鑒別［6］。

(1)發(fā)生時(shí)間:既往研究中把移植后白細(xì)胞植入前6 d以前出現(xiàn)的非感染性發(fā)熱、腹瀉、皮疹以及較基礎(chǔ)體質(zhì)量增加10%以上的癥狀稱為植入前免疫反應(yīng)，而把植入前后5 d內(nèi)出現(xiàn)上述癥狀者稱為ES［26］，而超急性GVHD一般為移植14 d內(nèi)出現(xiàn)上述癥狀者［27-28］，移植14 d后出現(xiàn)上述癥狀者為急性GVHD。

(2)臨床表現(xiàn):ES會(huì)發(fā)生CLS及腎功能損害，超急性GVHD和急性GVHD則沒(méi)有。GVHD主要累及胃腸道及肝，以不能解釋的高熱、皮疹、肝損和腹瀉為主要表現(xiàn)［29-30］。我們的一項(xiàng)前瞻性的研究結(jié)果顯示預(yù)處理相關(guān)的腹瀉是急性GVHD的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)［31］。

(3)皮膚活檢:Moreb等［15］報(bào)道23例出現(xiàn)皮疹的HSCT受者中6例經(jīng)皮膚組織學(xué)檢查確診為急性GVHD，皮膚黏膜活檢對(duì)ES和急性GVHD的診斷與鑒別具有重要意義［27］。但 Lee等［3］分析自體骨髓或外周血HSCT 248例受者的皮疹出現(xiàn)率為59%，其中23例皮膚病理檢查結(jié)果與急性GVHD相似，免疫組織化學(xué)表現(xiàn)為血管周圍 CD2+、CD3+、CD4+、CD5+淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。Akasheh 等［6］對(duì) 99 例ES患者行皮膚活檢，主要表現(xiàn)為組織角蛋白細(xì)胞壞死、衛(wèi)星細(xì)胞壞死、界面性皮炎的空泡變性以及在血管周圍的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，這些表現(xiàn)與急性GVHD難以區(qū)分［17］。然而 Jang等［32］比較了 5例臨床診斷ES的患者與15例年齡及性別相匹配的急性GVHD患者皮膚活檢組織，認(rèn)為表皮中CD4+細(xì)胞為主和CD1a細(xì)胞數(shù)量的下降是皮膚型ES的特異性指標(biāo)。

(4)細(xì)胞因子:目前已有較多關(guān)于大劑量放化療和干細(xì)胞移植后產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子在移植后急性GVHD的發(fā)生過(guò)程中起重要作用的報(bào)道，因此通過(guò)檢測(cè)這些細(xì)胞因子的變化可能鑒別診斷ES和GVHD。文獻(xiàn)報(bào)道移植后超急性GVHD患者體內(nèi)僅IL-6水平顯著升高［33-34］，在急性GVHD出現(xiàn)之前，患者體內(nèi)主要是 IL-6、IFN-γ和 TNF-α水平的升高［34］。也有研究報(bào)道移植后發(fā)生中重度GVHD的受者較未發(fā)生GVHD者，在移植后2周時(shí)TGF-α、IFN-γ、IL-10 和 sFas水平明顯升高［35］。而在 Liseth等［36］研究中顯示，移植后 IFN-γ，巨噬細(xì)胞 － 粒細(xì)胞集落刺激因子和IL-6明顯升高。我們的前瞻性研究顯示預(yù)處理相關(guān)腹瀉與急性GVHD的相關(guān)性主要與預(yù)處理期間或者移植后早期體內(nèi)TNF-α和IL-6有關(guān)［31］。而臺(tái)灣學(xué)者的研究顯示血漿 IFN-γ和IL-10升高更多是與急性GVHD同時(shí)出現(xiàn)，而不是提前預(yù)測(cè)［37］。有學(xué)者報(bào)道，在移植后發(fā)生早期合并癥的患者較未發(fā)生者，移植后0～5 d血清IL-6和IL-8水平升高，6～10 d IL-6、IL-8和 TNF-α均升高，但是并不能通過(guò)細(xì)胞因子水平的變化來(lái)區(qū)分是哪一種類型的早期并發(fā)癥［38］，與韓國(guó)學(xué)者報(bào)道一致［39］。目前尚未發(fā)現(xiàn)與ES相關(guān)的特異性細(xì)胞因子，有待于更多的研究來(lái)證實(shí)。

3 ES預(yù)防、治療及預(yù)后

由于移植后常規(guī)使用G-CSF促進(jìn)中性粒細(xì)胞的分化與釋放有可能促進(jìn)ES的發(fā)病，因此Kawano等［40］建議，進(jìn)行大劑量放化療移植預(yù)處理的患者，如果輸注造血干細(xì)胞粒－巨噬細(xì)胞集落形成單位大于10×109/kg或CD34+細(xì)胞大于10×109/kg，不再使用G-CSF預(yù)防ES。一般情況下，自體移植后發(fā)生輕度ES的受者，如表現(xiàn)為短期低熱、少量皮疹，在血液系統(tǒng)完全恢復(fù)及停用生長(zhǎng)因子后，大多數(shù)癥狀可自行消失，因此一般不需要治療。

對(duì)于癥狀較重的ES患者則需要積極治療。對(duì)于臨床癥狀較重，尤其是肺部受累的患者，糖皮質(zhì)激素 具 有 良 好 的 療 效［2-3，6-7，11-12，14，17，41-42］，Maiolino等［7］認(rèn)為糖皮質(zhì)激素并不增加感染的發(fā)生率，作為首選治療可以迅速緩解患者臨床癥狀;劑量范圍為1 ～2 mg·kg－1·d－1，在癥狀好轉(zhuǎn)后迅速減量。針對(duì)以CLS 為主要表現(xiàn)的 ES 患者，Nürnberger等［43］認(rèn)為補(bǔ)體C1抑制劑有良好療效，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組移植后1年存活率分別為57%和14%。除此以外，在未使用激素的情況下，Ikezoe等［44］使用重組人游離血栓調(diào)節(jié)素(recombinant human soluble thrombomodulin)成功治療1例68歲異基因HSCT受者出現(xiàn)的與ES相關(guān)的肺水腫及體質(zhì)量增加。此外，根據(jù)患者情況也可預(yù)防性應(yīng)用抗生素、給予利尿劑及多巴胺［18］以及其他對(duì)癥及支持治療。

ES一般為自限性疾病，輕癥患者不治療可以自行恢復(fù)，但是發(fā)生呼吸衰竭需要?dú)夤懿骞芎粑鼨C(jī)輔助通氣治療的患者病死率較高［39］。Oyama等［45］認(rèn)為ES與進(jìn)展性硬皮病的復(fù)發(fā)無(wú)明顯相關(guān)性，但卻增加了移植相關(guān)病死率。Gorak等［5］研究顯示ES與較高的非復(fù)發(fā)病死率及較低的總存活率相關(guān)。但是 Schmid 等［9］及 Patel等［14］研究認(rèn)為 ES 與總存活率及移植相關(guān)病死率無(wú)明顯相關(guān)性。Maiolino等［7］研究中合并ES與不合并ES患者的病死率分別是16%與5%。

4 小結(jié)

ES在臨床上較常見，準(zhǔn)確把握其診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于盡早預(yù)防、盡早診斷及有效治療，減少移植相關(guān)病死率，增加移植成功率有重要意義?；仡欀T多研究，與ES發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括預(yù)處理方案、移植物來(lái)源、植入細(xì)胞數(shù)量、原發(fā)腫瘤類型等，可以根據(jù)患者臨床情況，適當(dāng)進(jìn)行預(yù)防。從發(fā)病機(jī)制上看ES可能是由細(xì)胞和促炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)，參與其發(fā)病的細(xì)胞因子與急性GVHD及多器官功能衰竭相似，因此治療上使用糖皮質(zhì)激素是合理的且已取得較好效果，目前仍將糖皮質(zhì)激素作為治療ES的首選藥物。針對(duì)以CLS為主要表現(xiàn)的ES患者，補(bǔ)體C1抑制劑有良好療效。

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