仿制藥注冊(cè)申報(bào)資料整理要求綜述

張立穎，劉旭亮

(1.山東理工大學(xué)，山東淄博255049;2.山東新華制藥股份有限公司，山東淄博255005)

在化學(xué)藥品注冊(cè)過(guò)程中，為了保證順利通過(guò)形式審查和技術(shù)審評(píng)，注冊(cè)資料需按國(guó)家的相關(guān)法規(guī)進(jìn)行整理，以免因注冊(cè)資料不符合法規(guī)規(guī)范而延長(zhǎng)審評(píng)周期或退審。本文對(duì)化學(xué)藥品仿制藥注冊(cè)資料的法規(guī)和基本要求加以闡述，以引起注冊(cè)申請(qǐng)人的高度重視。

1 仿制藥注冊(cè)相關(guān)法規(guī)

我國(guó)藥品注冊(cè)相關(guān)法規(guī)包括《中華人民共和國(guó)藥品管理法》、《中華人民共和國(guó)行政許可法》、《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》、《藥品注冊(cè)管理辦法》(局令28號(hào))、《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》(［2008］255號(hào))和《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》(局令24號(hào))等。

2 仿制藥注冊(cè)資料格式

按《藥品注冊(cè)管理辦法》附件二，仿制藥注冊(cè)按不同的劑型需提供的申報(bào)資料也不相同，其中原料藥申報(bào)應(yīng)提供1～4、6～12、14～16和28號(hào)資料;口服制劑應(yīng)提供1～8、10～16和28～30號(hào)資料;注射劑應(yīng)提供1～8、10～16、21和28號(hào)資料，并且應(yīng)按不同資料編號(hào)整理出資料目錄。

在申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)應(yīng)同時(shí)提供《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》、《藥品研制情況申報(bào)表》和《藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表》。在完成生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查后還應(yīng)提供《藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告》。

上述資料均需加蓋注冊(cè)申請(qǐng)人的公章。

3 仿制藥注冊(cè)資料內(nèi)容

仿制藥注冊(cè)資料各編號(hào)要求在《藥品注冊(cè)管理辦法》附件二中都有明確說(shuō)明，基本要求在此不再贅述，下面將在整理注冊(cè)資料過(guò)程中易出現(xiàn)問(wèn)題的資料項(xiàng)目進(jìn)行了綜述。

3.1 在資料項(xiàng)目2中，單獨(dú)申請(qǐng)制劑注冊(cè)時(shí)應(yīng)提供所使用原料藥的合法來(lái)源證明文件，在此應(yīng)注意原料藥各證明文件的統(tǒng)一:如藥品生產(chǎn)許可證、營(yíng)業(yè)執(zhí)照的企業(yè)名稱和地址的一致性;藥品許可證與藥品批準(zhǔn)證明文件和GMP證書(shū)中生產(chǎn)地址的一致性;藥品批準(zhǔn)證明文件與GMP證書(shū)是否在有效期內(nèi);檢驗(yàn)報(bào)告中的結(jié)論應(yīng)與提供的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致;并注意藥品批準(zhǔn)證明文件、GMP證書(shū)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告與銷售發(fā)票和供貨協(xié)議的時(shí)間邏輯性。

另外，有些原料藥生產(chǎn)企業(yè)可能進(jìn)行過(guò)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)的注冊(cè)工作，因此會(huì)有一些補(bǔ)充批件，在進(jìn)行資料整理時(shí)若發(fā)現(xiàn)來(lái)源證明文件有不一致的地方，可以向原料藥生產(chǎn)企業(yè)索要補(bǔ)充申請(qǐng)批件，使證明文件得以前后銜接一致。如A企業(yè)進(jìn)行了名稱變更為B，B企業(yè)提供的原料藥合法來(lái)源證明文件中應(yīng)包含變更名稱的證明文件，以便企業(yè)名稱B與藥品批準(zhǔn)證明文件中的原企業(yè)名稱A相對(duì)應(yīng)。

3.2 資料項(xiàng)目5中藥品說(shuō)明書(shū)的格式應(yīng)與《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令24號(hào))中的格式一致，局令24號(hào)為藥品說(shuō)明書(shū)的標(biāo)準(zhǔn)格式。

3.3 資料項(xiàng)目8中除了工藝過(guò)程和驗(yàn)證資料外，還要求對(duì)關(guān)鍵工藝和工藝參數(shù)進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，并提供關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定依據(jù)。由于關(guān)鍵工藝和參數(shù)對(duì)原料藥的質(zhì)量有重要影響，其微小改變即可能對(duì)后續(xù)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生明顯影響，因此工藝研究在確定生產(chǎn)工藝的同時(shí)應(yīng)重點(diǎn)研究關(guān)鍵參數(shù)的控制范圍，并提供相關(guān)研究資料。

該資料還容易缺失對(duì)可能產(chǎn)生的雜質(zhì)或引入的雜質(zhì)的標(biāo)注，這些標(biāo)注對(duì)成品的雜質(zhì)譜分析具有重要作用。

為了避免因申報(bào)注冊(cè)的批量過(guò)小而導(dǎo)致獲得生產(chǎn)批件后因擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模需要變更工藝參數(shù)的問(wèn)題，該資料提供的工藝應(yīng)為商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的工藝。目前國(guó)內(nèi)不少公司為了節(jié)約研究成本而采用小批量注冊(cè)批次進(jìn)行樣品研究工作，可能會(huì)造成擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模后的樣品質(zhì)量與原研究樣品的質(zhì)量不同而導(dǎo)致整個(gè)研究工作無(wú)的放矢，不能有效保證成品質(zhì)量。

3.4 資料項(xiàng)目9的結(jié)構(gòu)確證工作一般進(jìn)行元素分析、熱分析、紫外光譜、紅外光譜、核磁共振和X－射線衍射等。

一般采用首家上市的公司的原料藥作為參比藥，也可采用國(guó)內(nèi)主流原料藥作為參比藥，與自制品進(jìn)行對(duì)比研究。因中檢所的標(biāo)準(zhǔn)品一般是用來(lái)進(jìn)行含量或雜質(zhì)標(biāo)定，采用中檢所的標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行對(duì)比研究有可能會(huì)存在晶型問(wèn)題。

3.5 資料項(xiàng)目10中要注意對(duì)雜質(zhì)的分析和研究驗(yàn)證:原料藥進(jìn)行雜質(zhì)譜的分析研究，制劑的輔料相容性試驗(yàn)、強(qiáng)制降解試驗(yàn)、影響因素試驗(yàn)和穩(wěn)定性考察是雜質(zhì)研究的重點(diǎn)。

3.6 資料項(xiàng)目14中要注意表達(dá)清楚進(jìn)行穩(wěn)定性研究樣品的批號(hào)和批量，以利于審評(píng)人員對(duì)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

總之，仿制藥品注冊(cè)有其獨(dú)特的法規(guī)和基本要求，注冊(cè)申請(qǐng)人在進(jìn)行藥品開(kāi)發(fā)時(shí)應(yīng)特別予以關(guān)注，以利于仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)的順利完成。