醫(yī)用可降解鎂合金的研究進展

鄧國慶 禹正楊

(南華大學附一醫(yī)院腫瘤外科，衡陽 421001)

引言

1878年，Huse用鎂絲結扎人體血管，拉開了鎂合金應用于臨床的序幕[1-2]。但由于鎂在人體內降解速度過快、產(chǎn)生氫氣過多等問題，一直困擾著國內外眾多研究人員，限制了其應用于臨床的腳步。但最近十年，由于新合金的開發(fā)、表面改性技術的完善，鎂合金在耐腐蝕性、生物力學性方面有了很大的提高重新燃起了人們，對鎂合金在醫(yī)學領域應用研究的興趣。

隨著社會的進步，人們越來越意識到多種材料復合的發(fā)展前景可觀，而如何開發(fā)新型合金材料，如何對醫(yī)用金屬材料進行特定的表面改性，以達到人們所預期的效果，是國內外眾多學者一直所關注并努力的方向。目前應用比較廣泛的醫(yī)用金屬合金材料如不銹鋼、鈷鉻合金及鈦合金仍存在著諸多的缺點，如不可降解性、體內腐蝕產(chǎn)生有毒金屬離子造成局部過敏和炎癥反應、再次手術取出增加患者的痛苦和醫(yī)療費用等等。相比這些金屬合金材料，鎂合金的可降解性能、良好生物相容性和力學性能，體現(xiàn)了其獨特的優(yōu)勢。

1 合金元素在鎂合金中的作用

合金元素能有效改善鎂合金的力學性能和耐腐蝕性能，特別是稀土和其他金屬元素的加入，如鋁、鋅、鋰、鋯、鈣、硅、錳等。研究發(fā)現(xiàn)[3-4]：鋁能起到固溶強化和沉淀強化作用;鋅能提高鑄件的抗蠕變性能，但其含量超過2.5%對合金的防腐蝕性能有負面影響;錳可以細化晶粒，提高鎂合金的耐腐蝕性能;鋰可以把鎂合金的晶格結構從密排六方(HCP)改變成體心立方(BCC)，以增強延展性和成型性;鋯可以加強晶界，是一種有效的無鋁結晶加工的鎂合金劑;鈣作為晶體精煉劑，可以提高合金的強度和抗蠕變性，減少微量的腐蝕速率，并且在人體中的耐受性良好;硅是有效的強化相，能與合金中其他元素形成穩(wěn)定的硅化物，改善合金的蠕變性能;稀土元素具有獨特的核外電子排布，在冶金、材料領域具有獨特的作用，具有凈化合金熔液，改善合金組織，提高合金室溫及高溫的力學性能，增強合金耐腐蝕性能等作用。

2 醫(yī)用鎂合金的研究

作為生物醫(yī)用材料，保證對人體的安全性是材料的必備要求。鎂有較低的血栓發(fā)生率和較好的生物相容性，是人體必需的微量元素，同時也被視為非致癌元素[5]。它既是組織的結構組成部分，也是構成生物體的基本要素，具有很高的全身中毒水平，每公升血清約 7～10 mg[6](人體內血清正常鎂濃度：1.5～2.5 mmol/L相當于 3.6～6 mg)，因此鎂是很有潛力的可生物降解金屬植入材料。

鋁是眾所周知的作為一種神經(jīng)毒劑，與各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如老年性癡呆和阿爾茨海默病的現(xiàn)象相關。稀土元素如鈰、鐠和釔，有發(fā)生嚴重肝毒性的可能。顯然鋁和稀土似乎不是最好的合金元素。近幾年，關于新型可生物降解的鎂合金研究，以鎂鈣、鎂鋅[7]為多(見表 1)。

鎂合金作為醫(yī)用材料應用于不同部位所起的作用不同，對其耐腐蝕性能、表面形貌、生物力學強度的要求也有差別。隨著新的鎂合金開發(fā)，合金純凈度技術的提高，快速凝固工藝的純熟，離子注入、激光和噴丸處理等新的表面改性技術出現(xiàn)，鎂合金的內部結構和表面形貌有很大改進，生物力學強度和耐腐蝕性能也更高[8]。

表1 常見的生物鎂合金[7]Tab.1 Common biomedical magnesium alloys[7]

2.1 骨固定材料

鎂及鎂合金作為潛在骨折固定材料，相比其他金屬醫(yī)用材料具有諸多的優(yōu)勢。鎂及鎂合金有較高的比強度和比剛度，純鎂的比強度為133 GPa/(g/cm3)，是所有結構金屬中最高的。骨小梁、松骨皮質分別為3～14.8 GPa和18.6～27 GPa，而鎂的楊氏模量約為45 GPa，比其他金屬更接近人骨的彈性模量，受外力作用時應力分布將更均勻，能有效降低應力遮擋效應，這使得鎂合金作為可降解的骨植入材料應用十分吸引人。

鎂合金的密度約在1.75～1.85 g/cm3之間，比純鎂(1.74 g/cm3)稍高，與人骨密度(1.75 g/cm3)接近，遠低于 Ti6 A14 V的密度(4.47 g/cm3)。傳統(tǒng)骨固定材料，雖然它們擁有較好的力學性能和生物相容性，但其彈性模量很大，對骨產(chǎn)生應力遮擋效應更強，持續(xù)影響最終會導致骨質疏松。有研究表明，長期植入(如鈦合金)可能導致電化學腐蝕和磨損物的產(chǎn)生，因此可能導致炎癥反應。而用鎂合金作為骨固定材料，能夠在骨折愈合的初期提供穩(wěn)定的力學環(huán)境，逐漸而不是突然降低其應力遮擋作用，使骨折部位承受逐步增大乃至生理水平的應力刺激，從而加速愈合，防止局部骨質疏松和再骨折，符合理想接骨板的要求[9]。1938年，McBride描述了一種用Mg-Mn合金制作成的薄直角板和螺絲釘用于抗旋轉接骨的手術方法[2]，如圖1所示，其中(a)為電鋸切出一條直線骨槽，(b)為薄直角板和螺絲釘?shù)陌惭b。通過對合金元素的合理選取，配合涂層性能的有效改善，使合金材料降解速度達到人為可控，生物力學強度更為接近生理要求，這些一直是人們對醫(yī)用合金材料的期望所在。作為骨固定材料，其降解速度與骨組織新生或者骨折愈合速度之間的匹配，是目前問題的關鍵。除此之外，鎂合金生物力學強度、完善組織相容性的安全性分析評價系統(tǒng)等也有待進一步提高。

圖1 手術方法。(a)切出一條直線骨槽;(b)抗旋轉接骨[2]Fig.1 The operation technique.(a)Cutting out a linear bone trough;(b)Achieveing rotation-resistant osteosynthesis[2]

Rosalbino[10]對 Mg-2 Zn-0.2X(X = Ca，Mn，Si)與AZ91在林格生理溶液做對比評價發(fā)現(xiàn)，相比Mg-2Zn-0.2Ca、Mg-2 Zn-0.2 Si，AZ91 的初期耐腐蝕性能明顯強于前兩種，然而，在林格生理溶液中浸泡168小時后，由于氧化錳的形成增加了對氫氧化鎂膜層的保護，使得Mg-2Zn-0.2 Mn的極化電阻比AZ91強了4倍，Mg-2 Zn-0.2Mn顯示了其更好的耐腐蝕性能。另有研究表明：提高鎂合金周邊的 pH值從而保護防腐層，是控制鎂腐蝕的適當方式，尤其是鈣，增加零點幾的百分比重量可以有效減少鎂的腐蝕敏感性[11]。Erdmann等發(fā)現(xiàn)，MgCa0.8其降解率和機械完整性能保持2～3周的時間，用做骨植入材料是可行的，是一種值得期待的可生物降解植入材料[12]?？缮锝到?CaMgZn大塊金屬玻璃可以促進新骨生成，加快骨愈合，但在某些區(qū)域由于合金快速降解能誘導骨溶解，穩(wěn)定性有待進一步改善，但其作為骨固定材料顯示巨大的潛力。

近年來，隨著涂層技術不斷改進，鎂合金的降解時間和力學性能的維持時間有了很大的提高，鈣磷鹽是最常用的醫(yī)用涂層材料[13](見表2)，此前在骨科已成功用于骨水泥及其支架、鈦涂料[13-14]，其降解能誘導骨溶解，有待進一步改善，但其顯示出作為骨固定材料的巨大潛力。具有良好的生物相容性和生物活性，對人體無毒、無害、無致癌作用，生理研究表明，鈣、磷離子的釋放增加，有利于促進骨結合和成骨，常用于抗磨損腐蝕和增加生物相容性，并作為涂料用于保護骨科器械性能。Witte等[15]發(fā)現(xiàn)：羥基磷灰石顆粒能穩(wěn)定 AZ91為基體的鎂合金材料，使其腐蝕更為均勻地進行;同時通過調整羥基磷灰石顆粒尺寸和分布能有效改善力學性能;與成骨細胞混合培養(yǎng)也具有很好的細胞相容性。體外試驗表明，納米羥基磷灰石增強鎂鋅鋯復合材料(Mg-Zn-Zr/n-HA)比其他金屬復合材料抗腐蝕性更強，細胞相容性更好[16]。Li等[17]證實含氟羥基磷灰石涂層能提高Mg-Zn合金的生物活性;細胞增殖分化功能并能降低生物降解速度.Wang等[18]發(fā)現(xiàn)鈣缺乏羥基磷灰石涂層能與 Mg-Zn-Ca合金較好粘合，顯著提高基板的耐腐蝕性。慢應變速率拉伸(SSRT)結果表明，羥基磷灰石顆粒涂層Mg-Zn-Ca合金的極限抗拉強度和斷裂時間比沒有涂層的Mg-Zn-Ca合金高。因此，羥基磷灰石顆粒有可能成為增強鎂金屬基復合材料的理想材料。

表2 鈣磷鹽用做骨科器械涂層[13]Tab.2 The calcium phosphate phases used to date for coatings in orthopaedic devices[13]

2.2 血管支架

傳統(tǒng)的血管支架多為不銹鋼、鎳-鈦合金或鈷-鉻合金，支架不可降解，植入后長期存在于體內易導致一系列并發(fā)癥。如血管內膜功能失調;血管內皮化過程延遲;致栓塞反應;慢性炎癥反應;支架處血管瘤發(fā)生;無法適應血管生長;支架內再狹窄;術后長期服用抗血小板藥物造成出血等。而且極大地增加了同一病變處日后外科血管重建手術的難度。

生物可吸收支架看起來很有意義且蘊涵巨大潛力的原因是：一旦疾病治愈，支架就消失——解決了遲發(fā)性血管血栓形成和需要長期抗血小板凝聚治療的問題，被看作是“支架的下一個前沿”。鎂合金支架是可降解支架的代表，是最近幾年研究的熱點，很有可能取代目前臨床上使用的永久性心血管支架，成為21世紀血管支架的主流。目前研究中的可降解鎂合金支架有AE21(2%鋁1%稀土元素)、AM60(6%鋁0.3%錳)、WE43(4%釔0.6%鋯3.4%稀有金屬)、錸釔鎂合金支架(5.2% ～9.9%錸3.7% ～5.5%釔)、鎂鋅鋰合金支架、鎂鋁合金支架等。與其他不可降解材料相比具有獨特的優(yōu)勢;良好的機械性能，植入后不易導致早期回縮;支架降解后可恢復血管正常收縮性;良好的組織相容性;植入后血管內皮化速度快;致血栓性低;支架降解后不影響血管的生長等特點。如果病人要求傳統(tǒng)的重新介入治療時，也不會出現(xiàn)需要外科醫(yī)師努力去發(fā)現(xiàn)非金屬片斷的問題。尤其適合于患先天性心血管疾病的兒童。

2.2.1 支架在動物及人體的研究

圖2所示是2003年德國Biotronik公司生產(chǎn)出第一款可吸收金屬支架(absorbable metal stent，AMS)，其中(a)所示重建模擬圖中，一周期單位支架長4.54 mm，厚0.15 mm，由4個環(huán)連接組成。每個環(huán)由84476個8節(jié)點的線性減縮積分單元(C3 D8R)組成，每個單元長 20 μm(c)[19]。Di Mario等報告了此款血管支架(WE43鎂合金制成)用于33個小型豬冠狀動脈植入的實驗結果[20]，Peeters等報道了第一個外周支架植入治療下肢嚴重缺血20例患者的的臨床研究結果，初步結果顯示支架沒有引起任何過敏或毒性反應的癥狀[21]。幾年前，鎂合金血管支架曾成功治療了一個左肺動脈先天性狹窄的早產(chǎn)嬰兒，雖然嬰兒體積小，但臨床耐受性良好[22]。但在另一個新生患兒中，由于長時間再狹窄造成心臟功能嚴重受損，經(jīng)復雜血管修復手術后植入可降解鎂合金血管支架，患者耐受不良[23-24]。2007年對植入WE43鎂合金冠脈支架的63例患者可吸收試驗的一年期數(shù)據(jù)顯示[25]，患者無血栓形成，無其他不良反應。研究也顯示支架在4個月后完全降解吸收，表明鎂合金作為血管支架其降解速率仍然較快，因為過早的失去支撐作用很容易造成負性重構導致再狹窄[26]。最近在60例患者下肢動脈植入相同可降解鎂支架的研究上顯示，雖然可生物降解的金屬支架技術有安全性保障[27]，但遠期看來(6個月)沒有達到標準血管成形術治療下肢缺血的效果。2009年，由中國科學院金屬研究所與中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院合作開發(fā)的可降解鎂合金心血管支架動物植入實驗首獲成功。在長達4個月的實驗中，14只實驗動物(兔)存活良好，支架植入部位血流通暢，無血栓形成。該成果實現(xiàn)了鎂合金支架的分段可控降解，有效避免在植入后期支架對血管壁的刺激而導致的內膜增生及再狹窄發(fā)生[28]。

2.2.2 支架改性

目前的研究主要集中在改進支架的涂層，使支架成為局部給藥和內皮修復的媒介。支架表面進行修飾，可能改善血液接觸性能;藥物釋放還可以減少再狹窄;加速內皮化等。PLP/PGA和聚乳酸生物可降解聚合物支架涂層加藥物控釋成為最近幾年的研究熱點。這些藥物可以從支架涂層中釋放，同時涂層碎裂也增加了支架的總降解時間[29-33]。Lu等報道制造的微弧氧化/聚L-乳酸(MAO/PLLA)復合涂層AZ81鎂合金生物降解支架以控制涂層生物降解速度和藥物釋放率，對其體外評價表明，增加了耐腐蝕性和控制合金的降解速率，血液相容性較PLGA50/50(8%PTX)316 L不銹鋼涂層明顯要好，但其在體內的相關指標的評估有待進一步驗證[28]。Biotronik公司生產(chǎn)的 AMS-3可降解藥物涂層鎂合金支架，其第一個豬模型中的動物試驗表明，在安全性和有效性方面相比裸AMS鎂支架有較好的效果[33-34]，但仍存在諸多的不足。新研究的AMS-4旨在延長其降解時間防止內膜過早塌陷，配合藥物洗脫以避免過多的內膜生長[35]。

圖2 鎂合金支架。(a)支架模擬圖;(b)支架實物圖;(c)支架微觀圖[19]Fig.2 Magnesium Alloys.(a)The periodic unit of the stent geometry;(b)The adsorbable metal stent;(c)The detail of the mesh[19]

2.2.3 存在的問題

雖然鎂合金的管腔內支架研究已經(jīng)取得了較大進展，但研發(fā)尚處于起步階段，技術略顯不成熟，支架的降解時間太快仍然是目前制約臨床應用的關鍵[3]。支架降解過程及其降解產(chǎn)物對靶血管和人體短期影響、長期有效性和安全性有待進一步驗證。下一代的發(fā)展目標可能是生物降解金屬支架的可控降解，長時間的機械穩(wěn)定性和進一步減少內膜增生。這些目標主要通過設計新的合金成分和微觀結構、新的支架支撐設計和使用的抗增殖藥物涂層達到。

3 展望

圖3 鎂合金腸吻合器[2]Fig.3 Magnesium alloys used as intestinal connector[2]

鎂合金用于醫(yī)學領域，符合21世紀醫(yī)學發(fā)展的趨勢，雖其研究總體說來還處于探索起步階段，廣泛應用于臨床還有待時日，但由于其諸多優(yōu)點所在，使得它在醫(yī)學領域的應用范圍相當廣泛。它在消化道重建方面也顯示出驚人的應用潛力。因鎂合金降解時間比膽道及腸管完全愈合時間相對較長，加之鎂合金良好的生物相容性和力學性能等優(yōu)點，完全能達到加壓吻合所需的力度及加壓吻合所維持的時間，同時可以減少異物長期存留體內所帶來的一系列并發(fā)癥等問題。1907年，德國學者Chlumksy報道了一種鎂合金腸道吻合器的研究[2]，如圖3所示，包含一個子扣件和一個母扣件，同時鎂合金做為彈簧片用于扣住兩部分。隨著技術的不斷改進，其運用于膽道及腸管的加壓吻合很可能再次成為21世紀胃腸外科的一個研究熱點。另外，在多孔骨修復材料、牙種植材料、口腔修復材料的應用也潛力巨大。隨著鎂合金表面改性、表面涂層、新鎂合金的開發(fā)等技術的逐步提高，新一代安全有效的鎂合金作為醫(yī)用材料應用于臨床值得期待。

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