閉環(huán)植入式神經(jīng)刺激器的現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)

袁 媛 郝紅偉 李路明

(清華大學(xué)航天航空學(xué)院，北京 100084)

引言

神經(jīng)功能失調(diào)是一大類神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有較高的發(fā)病率，包括重癥的帕金森病等運(yùn)動(dòng)障礙疾病、癲癇、頑固性疼痛等，其結(jié)果是病人明顯殘障。傳統(tǒng)的神經(jīng)功能失調(diào)疾病的治療有藥物方法和外科毀損手術(shù)方法。隨著疾病的進(jìn)展，藥物治療的效果往往越來越差，而且有副作用，如治療帕金森的左旋多巴類藥物易產(chǎn)生惡心、厭食、嘔吐、血壓輕度降低、精神異常等不適感[1]，治療癲癇的藥物具有影響認(rèn)知、睡眠-醒覺周期，視覺、情感、記憶、平衡或功能協(xié)調(diào)方面的不良反應(yīng)，且對(duì)30%的病人控制無效[2-3];外科毀損手術(shù)法通過切除或射頻毀損病灶達(dá)到治療效果，但是手術(shù)存在極大風(fēng)險(xiǎn)，腦組織一旦毀損可能有不可預(yù)知的惡性后果，如偏癱和其他并發(fā)癥等。植入式神經(jīng)電刺激方法通過刺激人體不同部位(如運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、感覺神經(jīng))調(diào)理，使人體機(jī)能恢復(fù)正常運(yùn)作，是一種不破壞神經(jīng)組織、可逆性神經(jīng)調(diào)節(jié)的外科治療方法，已被證實(shí)對(duì)20余種神經(jīng)功能失調(diào)疾病具有確切療效。例如，腦深部電刺激器(deep brain stimulation，DBS)治療帕金森病、震顫、肌張力障礙和強(qiáng)迫癥，迷走神經(jīng)電刺激(vagus nerve stimulation，VNS)治療難治性癲癇和抑郁，脊髓電刺激(spinal cord stimulation，SCS)治療頑固性疼痛，骶神經(jīng)電刺激(sacral nerve stimulation，SNS)治療急迫性尿失禁，膈肌起搏器治療呼吸障礙等[4]。

目前，絕大多數(shù)植入式神經(jīng)刺激器采用開環(huán)控制，即電刺激參數(shù)(頻率、脈寬、幅度等)由外科醫(yī)生根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)以及神經(jīng)刺激器的出廠設(shè)計(jì)確定，患者刺激參數(shù)調(diào)節(jié)的平均周期為3～12個(gè)月[5]，存在參數(shù)調(diào)節(jié)不及時(shí)、醫(yī)生主觀依賴性強(qiáng)以及刺激器電源管理不科學(xué)等問題。雖然臨床證明植入式神經(jīng)刺激器對(duì)諸多病癥的治療效果顯著，但為了實(shí)現(xiàn)對(duì)不同患者的針對(duì)性治療，提高刺激效率，延長(zhǎng)刺激器使用壽命，Medtronic、Neuropace、Boston Scientific、St.Jude等醫(yī)療器械公司以及國(guó)內(nèi)外的研究機(jī)構(gòu)逐漸開展閉環(huán)植入式神經(jīng)刺激器的研究和臨床應(yīng)用。

1 閉環(huán)植入式神經(jīng)刺激器的研究

閉環(huán)植入式神經(jīng)刺激器一般包括植入式脈沖發(fā)生器和電極(含記錄電極和刺激電極)，以及連接兩者的延長(zhǎng)導(dǎo)線。以腦深部刺激器為例(如圖1所示)，開環(huán)DBS通過植入的刺激電極以高頻脈沖持續(xù)對(duì)目標(biāo)核團(tuán)進(jìn)行刺激，刺激參數(shù)由外科醫(yī)生手持外部編程器進(jìn)行調(diào)整。閉環(huán)DBS的記錄電極測(cè)量神經(jīng)元電活動(dòng)信號(hào)，信號(hào)被傳輸至脈沖信號(hào)發(fā)生器進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和算法實(shí)施，進(jìn)而選擇合適的刺激參數(shù)，通過刺激電極對(duì)目標(biāo)靶點(diǎn)進(jìn)行刺激;或者在刺激電極刺激后，記錄電極采集人體的生理信息，判斷參數(shù)設(shè)置的合理性，進(jìn)而調(diào)整刺激參數(shù)，提高刺激效率。在兩種模式下，系統(tǒng)均能根據(jù)患者的實(shí)際病癥，自適應(yīng)地調(diào)整刺激參數(shù)，實(shí)現(xiàn)最佳的治療效果。

圖1 開環(huán)和閉環(huán)深部腦刺激器[6]。(a)開環(huán)DBS;(b)閉環(huán)DBSFig.1 Illustration of an open-loop and an closed-loop deep brain stimulation [6].(a)Open loop DBS;(b)Closed loop DBS

目前，神經(jīng)刺激的作用機(jī)制還未研究清楚，因此無論是參考信號(hào)的選取，或是由刺激引起的生理信號(hào)和生物化學(xué)信號(hào)的變化作為閉環(huán)神經(jīng)刺激系統(tǒng)的反饋，均在探索階段。雖然開環(huán)神經(jīng)刺激器取得一定的臨床治療效果，但是心臟起搏器實(shí)現(xiàn)的閉環(huán)控制對(duì)于患者療效的提高以及刺激器壽命的延長(zhǎng)，使得近年來研究人員在閉環(huán)神經(jīng)刺激器領(lǐng)域不斷開拓，并且在以神經(jīng)刺激作用機(jī)制為基礎(chǔ)的參考信號(hào)和反饋信號(hào)的選取上取得了一定的進(jìn)展。下面以腦刺激、迷走神經(jīng)刺激和脊髓神經(jīng)刺激等3種刺激器為例，分析和討論閉環(huán)植入式神經(jīng)刺激器的研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)。

2 閉環(huán)腦刺激器

1997年美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)Medtonic公司的Activa腦深部電刺激系統(tǒng)治療原發(fā)性震顫，2002年批準(zhǔn)治療帕金森病，2003批準(zhǔn)治療肌張力障礙，2009年批準(zhǔn)治療強(qiáng)迫癥。至今，全球已有超過8萬名患者接受了這種療法，其療效得到了臨床驗(yàn)證和美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(AAN)的肯定，也得到了各國(guó)研究人員和醫(yī)療器械公司的重視[7-8]。盡管如此，目前臨床使用的開環(huán)腦深部刺激器也反映出諸多問題，如刺激參數(shù)調(diào)整不及時(shí)，設(shè)置的參數(shù)與治療結(jié)果之間缺乏有效的數(shù)據(jù)聯(lián)系，刺激效率與刺激的副作用評(píng)估不足，等等。為解決上述腦深部刺激作用機(jī)制的相關(guān)問題，閉環(huán)腦深部刺激器的研究逐漸得到重視。

刺激參考信號(hào)的選取主要有電信號(hào)和化學(xué)信號(hào)：前者主要研究的對(duì)象是神經(jīng)動(dòng)作電位，后者則是測(cè)量相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的改變。在電信號(hào)作為參考信號(hào)的研究上，Santaniello等仿真并分析了下丘腦腹中間核局部場(chǎng)電位(LFP)在閉環(huán)腦深部刺激器應(yīng)用中的可行性[9]。Rossi小組開發(fā) FilterDBS系統(tǒng)，有效地消除了電刺激對(duì)丘腦底核(STN)局部場(chǎng)電位(LFP)記錄偽跡的影響;系統(tǒng)在接受DBS刺激的帕金森患者體內(nèi)和體外的實(shí)驗(yàn)表明，LFP可作為閉環(huán)腦機(jī)接口的反饋信號(hào)[10]。Kent和Grill團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了新型閉環(huán)DBS系統(tǒng)，將測(cè)量的電誘發(fā)復(fù)合動(dòng)作電位(CAP)作為反饋信號(hào)，自動(dòng)調(diào)整刺激參數(shù)并優(yōu)化刺激效率;同時(shí)，還進(jìn)行了植入貓丘腦的活體實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了電誘發(fā)復(fù)合動(dòng)作電位作為閉環(huán)腦深部刺激器反饋控制信號(hào)的可行性[11]。Boris Rosin等通過6個(gè)記錄電極(其中，2根置于初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層，4根置于蒼白球)，實(shí)現(xiàn) 1-甲基 4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)造模的靈長(zhǎng)類動(dòng)物的閉環(huán)深部腦刺激(如圖2所示);對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)的130 Hz高頻開環(huán)電刺激，以及相對(duì)參考信號(hào)不同延時(shí)的刺激信號(hào)，Boris Rosia認(rèn)為閉環(huán)刺激能更好地改善帕金森癥狀[5]。

圖2 閉環(huán) DBS實(shí)驗(yàn)范例[5]Fig.2 The experimental paradigm of close-loop DBS[5]

作為另一種反饋信號(hào)，以神經(jīng)遞質(zhì)為代表的化學(xué)信號(hào)檢測(cè)在閉環(huán)DBS中的研究也取得了一定的進(jìn)展。如果能發(fā)現(xiàn)和檢測(cè)神經(jīng)遞質(zhì)釋放量與刺激之間的關(guān)系，則能實(shí)現(xiàn)DBS刺激參數(shù)評(píng)估的合理機(jī)制。Kendall H.Lee等制作了2.2 mm×2.2 mm的CMOS芯片，實(shí)現(xiàn)了麻醉大鼠內(nèi)側(cè)前腦束接受刺激后檢測(cè)到多巴胺的檢測(cè)，以及無線數(shù)據(jù)的傳輸[12]，為實(shí)時(shí)檢測(cè)刺激引起的神經(jīng)遞質(zhì)變化創(chuàng)造了可能，如圖3所示。

圖3 基于多巴胺檢測(cè)的閉環(huán) DBS[12]Fig.3 Illustration of close-loop DBS based on the detection of dopamine[12]

雖然基礎(chǔ)研究取得了進(jìn)展，Alexander R.Kent以及Boris Rosin等設(shè)計(jì)的閉環(huán)系統(tǒng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上也取得了成功，但是動(dòng)物造模與實(shí)際患者病癥的差異使其距離臨床應(yīng)用仍存在諸多問題。目前，應(yīng)用于臨床的閉環(huán)腦刺激器有美國(guó)Neuropace公司設(shè)計(jì)的RNS系統(tǒng)，如圖4所示。該系統(tǒng)利用皮層電極，深部電極，和連接兩者位于頭皮下顱骨內(nèi)的微型脈沖發(fā)生器，實(shí)現(xiàn)閉環(huán)DBS;將皮層電極記錄的腦電信號(hào)作為參考，通過深部電極刺激來實(shí)現(xiàn)癲癇的閉環(huán)治療[13]。Kostas N.Fountas等人報(bào)告，通過對(duì) 8個(gè)植入RNS系統(tǒng)的癲癇患者6～24個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，7個(gè)患者的發(fā)作率減少了45%，其中2個(gè)更是減少了75%[14]，說明了這一療法對(duì)癲癇發(fā)作抑制的作用。然而，RNS系統(tǒng)沒有通用的算法實(shí)現(xiàn)對(duì)癲癇發(fā)作的早期檢測(cè)，且刺激器的使用壽命短，儀器費(fèi)用昂貴，在一定程度上限制了它的臨床應(yīng)用[15]。

圖4 RNS系統(tǒng)[13]。(a)RNS神經(jīng)刺激器系統(tǒng);(b)RNS神經(jīng)刺激器Fig.4 Scheme of RNS system[13].(a)RNS system;(b)RNS stimulator

3 閉環(huán)迷走神經(jīng)刺激器

1988年美國(guó)Texas Cyberonics公司成功研制迷走神經(jīng)刺激裝置(neurocybernet-ic prosthesis，NCP)，同年開始用于臨床試驗(yàn)，1997年7月16日FDA正式批準(zhǔn)VNS作為一種輔助治療手段用于藥物難治性癲癇，2005年VNS被批準(zhǔn)治療抑郁，截止到2012年全球超過67000例癲癇和抑郁患者接受 VNS療法[16]。同時(shí)研究表明，VNS對(duì)心衰等心臟疾病也有治療作用[17-18]。過去的30年，癲癇發(fā)作的預(yù)測(cè)主要依據(jù)腦電信號(hào)(EEG)和心臟活動(dòng)，但預(yù)測(cè)的結(jié)果距離臨床應(yīng)用仍有差距[19]，目前迷走神經(jīng)刺激的作用機(jī)制仍不明確，癲癇發(fā)作的預(yù)測(cè)以及刺激參數(shù)的評(píng)估一直是研究的熱點(diǎn)。

在癲癇發(fā)作的預(yù)測(cè)研究方面，Nielsen等采集PTZ造癲癇模大鼠的腦電和心電信號(hào)作為癲癇發(fā)作的預(yù)判標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該模型適用于VNS系統(tǒng)的治療需求[20]。Harreby等利用 PTZ造癲癇模大鼠，探討了頸部迷走神經(jīng)電信號(hào)(VENG)作為早期癲癇發(fā)作預(yù)測(cè)的可能性，實(shí)驗(yàn)證明左側(cè)的VENG能夠有效預(yù)測(cè)麻醉老鼠的癲癇發(fā)作[21]。雖然上述系統(tǒng)均獲得較好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，但系統(tǒng)對(duì)其他動(dòng)物模型以及人類癲癇病患者的有效性需要精確的實(shí)驗(yàn)和可靠的評(píng)估。

在閉環(huán)VNS系統(tǒng)的刺激參數(shù)評(píng)估方面，Tosato等在前人用狗的動(dòng)物模型記錄心電信號(hào)RR峰的時(shí)間間隔作為迷走神經(jīng)電刺激反饋信號(hào)的基礎(chǔ)之上，用豬的動(dòng)物模型將迷走神經(jīng)與心電信號(hào)相關(guān)的神經(jīng)纖維數(shù)目也考慮在內(nèi)(如圖5所示)，評(píng)估了閉環(huán)VNS刺激參數(shù)臨床應(yīng)用中的可重復(fù)性和刺激的穩(wěn)定性[16]。對(duì)于VNS的療效隨病人使用時(shí)間的延長(zhǎng)而癲癇控制效果越好的這一臨床發(fā)現(xiàn)，Amar等認(rèn)為VNS抗癲癇可能涉及神經(jīng)元的重塑及神經(jīng)遞質(zhì)的改變，即導(dǎo)致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減少而抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放增加[22]。這些迷走神經(jīng)刺激對(duì)于生理特性的影響，將為反饋型VNS系統(tǒng)的研究提供理論支持。

圖5 閉環(huán) VNS范例[16]Fig.5 The paradigm of close-loop VNS[16]

在臨床應(yīng)用研究方面，Shoeb等設(shè)計(jì)的初樣系統(tǒng)利用實(shí)時(shí)測(cè)量的表面腦電信號(hào)(surface EEG)以及特定的算法成功地預(yù)測(cè)了癲癇發(fā)作，并自動(dòng)開啟了VNS治療，同時(shí)臨床試驗(yàn)評(píng)估了系統(tǒng)的敏感性和特異性[19]。傳統(tǒng)的開環(huán) VNS系統(tǒng)的刺激參數(shù)多為經(jīng)驗(yàn)參數(shù)，設(shè)置的合理性無法有效評(píng)估。比利時(shí)的Neurotech公司 Tahry團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了 ADNS-300新型VNS系統(tǒng)，比 NCP系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)上增加了記錄電極(如圖6所示)。臨床試驗(yàn)顯示，在3名患者體內(nèi)植入ADNS-300系統(tǒng)后，2名患者的癲癇發(fā)作率分別減少43%和40%，1名患者無明顯改善，其中2名患者在接受刺激后檢測(cè)到復(fù)合神經(jīng)動(dòng)作電位[23]，為后續(xù)刺激參數(shù)的選擇提供了參考。盡管ADNS-300系統(tǒng)為閉環(huán)VNS的實(shí)現(xiàn)提供了可能，但是Tahry在文中并未給出復(fù)合神經(jīng)動(dòng)作電位應(yīng)用于閉環(huán)系統(tǒng)的方法和具體的實(shí)施過程，因此對(duì)閉環(huán)VNS系統(tǒng)仍然需要進(jìn)行深入的研究分析。

圖6 ADNS-300 VNS刺激器及電極[23]。(a)VNS刺激器;(b)電極Fig.6 The ADNS-300 vagus nerve stimulator and schematic representation the ADNS-300 electrode[23].(a)VNS stimulator;(b)electrode

4 閉環(huán)脊髓神經(jīng)起搏器

1965年，Shealey首先提出 SCS可用于治療疼痛[24]。現(xiàn)在，Medtronic、St.Jude 和 Boston Scientific等3家公司都提供FDA批準(zhǔn)的SCS系統(tǒng)，用于治療軀干和四肢(背部、下肢和上肢)的疼痛，每年全球有超過5萬名患者受益于這一治療方案[4]。SCS系統(tǒng)主要通過抑制背角神經(jīng)元的異常興奮或交感神經(jīng)系統(tǒng)達(dá)到神經(jīng)刺激治療的目的，但具體機(jī)制仍不明確，且臨床應(yīng)用中存在諸多問題，如脊髓神經(jīng)刺激只對(duì)50%～70%的患者有效，術(shù)后需檢查和隨訪確定刺激參數(shù)的有效性，且器械更換費(fèi)用昂貴等，因此閉環(huán)脊髓治療的研究具有很高的價(jià)值。

與閉環(huán) DBS系統(tǒng)和 VNS系統(tǒng)類似，閉環(huán) SCS系統(tǒng)的理論研究主要集中在治療效果的評(píng)估以及刺激的作用機(jī)制。Muonocore等研究發(fā)現(xiàn)，SCS系統(tǒng)對(duì)于患者體感誘發(fā)電位(SEPS)具有抑制作用，從而推斷SCS的治療神經(jīng)性疼痛的機(jī)制源于對(duì)大直徑神經(jīng)纖維動(dòng)作電位傳導(dǎo)的逆向碰撞[25]，這一結(jié)論為閉環(huán)控制的反饋信號(hào)的選取提供了理論依據(jù)。Wolter等評(píng)估了影響SCS系統(tǒng)臨床療效的因素，通過61個(gè)患者的臨床數(shù)據(jù)表明，間歇剌激和連續(xù)刺激兩種模式的效率相同[26]，這一研究結(jié)果為閉環(huán) SCS系統(tǒng)刺激模式的預(yù)選以及療效的評(píng)估提供了臨床證明。

在臨床應(yīng)用方面，當(dāng)患者的位置或活動(dòng)狀態(tài)發(fā)生變化時(shí)，刺激電脈沖的強(qiáng)度隨硬膜外空間(電極位置)與脊髓靶區(qū)距離的變化而發(fā)生變化[27-28]。為減小刺激幅度變化帶來的治療效果變化，早在1997年，Dijkstra等根據(jù)超聲測(cè)距的原理，確定電極與刺激靶區(qū)的距離，調(diào)整 SCS系統(tǒng)的刺激參數(shù)[27]，但是距離的測(cè)量精度、軸向分辨率以及尺寸都無法滿足臨床的使用需求。2011年，Medtronic公司研發(fā)的RestoreSensor神經(jīng)刺激器經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床，該系統(tǒng)利用三軸加速度計(jì)采集電極與脊髓靶區(qū)距離的變化信息，自動(dòng)調(diào)整輸出電流幅度，如圖7所示。隨后進(jìn)行了79個(gè)患者的臨床實(shí)驗(yàn)，數(shù)據(jù)表明，與手動(dòng)調(diào)整參數(shù)的脊髓刺激器相比，80.3%的患者在位置變化時(shí)舒適性增加，69%的患者活動(dòng)能力提高，47.9%的患者睡眠質(zhì)量得到改善，兩種不同刺激器的不良反應(yīng)沒有顯著差異[28]。

圖7 RestoreSensor系統(tǒng)自適應(yīng)檢測(cè)[29]Fig.7 Illustration of self-adaptive detection of the RestoreSensor system[29]

經(jīng)過近40年的發(fā)展，脊髓刺激器已實(shí)現(xiàn)可充電和可編程等的進(jìn)展，不同類型的導(dǎo)聯(lián)線和電極組合也使 SCS系統(tǒng)能夠刺激脊髓的不同區(qū)域，提高了SCS方法治療疼痛的療效。盡管如此，閉環(huán)SCS系統(tǒng)在臨床應(yīng)用方面仍然進(jìn)展甚微，選取合適的參考信號(hào)或反饋信號(hào)、改善刺激的效率等問題都有待解決。

5 閉環(huán)神經(jīng)刺激技術(shù)發(fā)展

根據(jù)臨床應(yīng)用的需求以及神經(jīng)生物學(xué)的發(fā)展，閉環(huán)刺激是一個(gè)必然的方向，其進(jìn)展依賴如下基礎(chǔ)或技術(shù)的進(jìn)步。

5.1 神經(jīng)科學(xué)的進(jìn)展

目前，應(yīng)用于臨床的閉環(huán)腦刺激、迷走神經(jīng)刺激以及脊髓刺激基本是依靠治療效果的反饋進(jìn)行刺激參數(shù)的調(diào)整，僅有Neuropace的RNS系統(tǒng)是根據(jù)病灶異常信號(hào)的檢測(cè)來實(shí)現(xiàn)按需刺激。造成這一現(xiàn)狀的主要原因是神經(jīng)刺激的作用機(jī)制尚未完善，無法設(shè)計(jì)合理的反饋通路以及閉環(huán)系統(tǒng)。因此，神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展是實(shí)現(xiàn)按需刺激(病灶或病征預(yù)判后的有效刺激)的迫切需求。另外，人體生理信號(hào)的有效提取，即神經(jīng)刺激器反饋信號(hào)的合理選擇，是神經(jīng)科學(xué)進(jìn)行基礎(chǔ)分析的必要條件。綜上所述，神經(jīng)科學(xué)與閉環(huán)神經(jīng)刺激技術(shù)之間的發(fā)展是相互促進(jìn)的。在神經(jīng)科學(xué)的指導(dǎo)下，實(shí)現(xiàn)神經(jīng)功能失調(diào)的早期判斷，設(shè)置合理的刺激參數(shù)，然后根據(jù)人體反饋的生理信息來改善治療效果，這一完整閉環(huán)過程的實(shí)施具有重要的臨床意義。

5.2 反饋信號(hào)獲取方法與傳感裝置

綜合前文的分析，閉環(huán)神經(jīng)刺激系統(tǒng)的反饋信號(hào)主要集中在兩個(gè)方面：一是生理電信號(hào)，二是生物化學(xué)信號(hào)。前者的獲取需要特殊結(jié)構(gòu)的金屬電極，如Neurotech公司用于復(fù)合神經(jīng)動(dòng)作電位檢測(cè)的cuff電極等;后者的在體檢測(cè)則需要使用可植入式的生物傳感器，如Kendall H.Lee等用于多巴胺檢測(cè)的生物傳感器。隨著納米以及生物芯片技術(shù)的發(fā)展，反饋信號(hào)的檢測(cè)裝置逐步走向微型化，疾病信號(hào)以及治療反饋信號(hào)的提取也將達(dá)到分子水平[30]。然而，需要指出的是，反饋信號(hào)采集裝置的發(fā)展也給閉環(huán)神經(jīng)刺激技術(shù)提出新的要求，如納米管電極與刺激器的接口處理、金屬電極的制作和性能評(píng)估以及生物芯片的生物相容性等均需要進(jìn)一步研究。

5.3 集成微電子技術(shù)

閉環(huán)植入式神經(jīng)刺激器由刺激、記錄、信號(hào)處理、無線通信4個(gè)功能不同的模塊組成，如何實(shí)現(xiàn)這些模塊的片上集成、降低神經(jīng)信號(hào)記錄過程中的噪聲、設(shè)計(jì)電極與組織界面以及電路結(jié)構(gòu)的建模等，都是集成閉環(huán)神經(jīng)刺激器研究應(yīng)用所面臨的問題。研究現(xiàn)狀表明，植入式神經(jīng)刺激系統(tǒng)集成芯片還處于實(shí)驗(yàn)室階段，距離臨床應(yīng)用還有一定的距離。但是，Wentai Liu等進(jìn)行研究，提出混合電壓和混合信號(hào)技術(shù)結(jié)合高性能的工藝，將使低功耗的微型神經(jīng)刺激技術(shù)成為可能[31]。

5.4 系統(tǒng)可靠性與高可靠性閉環(huán)算法

美國(guó)FDA的召回案例顯示了神經(jīng)刺激器的故障給患者帶來的嚴(yán)重后果，部分甚至需要手術(shù)干預(yù)來解決[4]。在開環(huán)式神經(jīng)刺激器的基礎(chǔ)上，閉環(huán)系統(tǒng)增加了記錄電極和采集處理電路，影響系統(tǒng)可靠性的因素增加。同時(shí)，對(duì)采集信號(hào)進(jìn)行實(shí)時(shí)分析，正確檢測(cè)病源，降低漏檢率、誤檢率，減少算法用時(shí)，有效調(diào)整刺激參數(shù)的需求，使高可靠性嵌入式算法的重要性也顯著提高。基于閉環(huán)神經(jīng)刺激器特殊的工作環(huán)境，其系統(tǒng)可靠性的要求比航天設(shè)備更甚，因此高可靠性是閉環(huán)神經(jīng)刺激技術(shù)發(fā)展的必要保障。

5.5 大容量電池技術(shù)或簡(jiǎn)單的充電技術(shù)

刺激器由于電路復(fù)雜以及附屬配件的增加，使其系統(tǒng)功耗高于開環(huán)系統(tǒng)。有數(shù)據(jù)顯示，RNS系統(tǒng)的壽命僅為12～26個(gè)月[15]，患者必須適時(shí)重新更換刺激器，在增加治療費(fèi)用的同時(shí)，也帶來手術(shù)的痛苦。目前，提高神經(jīng)刺激器壽命的途徑主要是增加電池容量和使用可充電電池兩種方式，且取得了一定的進(jìn)展。其中，Greatbatch公司生產(chǎn)的大容量電池比普通電池的能量密度提高 40%以上[32]，Medtronic、St.Jude和 Boston Scientific已將經(jīng)皮無線充電的神經(jīng)刺激器應(yīng)用于臨床[33]。盡管如此，對(duì)于兒童癲癇病患者或者需植入時(shí)間較長(zhǎng)的患者而言，延長(zhǎng)閉環(huán)植入式神經(jīng)刺激器的使用壽命將是研究設(shè)計(jì)人員不斷追求的目標(biāo)。

閉環(huán)植入式神經(jīng)刺激器自適應(yīng)的特性是神經(jīng)刺激器研發(fā)成為熱點(diǎn)的原因之一，然而神經(jīng)刺激作用機(jī)制的未知性、刺激參數(shù)評(píng)估的有效性不足以及刺激器本身性能的不夠完善是其發(fā)展的阻礙因素。隨著神經(jīng)科學(xué)和生物電子學(xué)的發(fā)展，這些問題的解決必然提升閉環(huán)植入式神經(jīng)刺激器的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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