急性發(fā)作期支氣管哮喘患者血清IL-18、MMP-9、COX-2水平的變化及意義

夏正明

（贛榆縣墩尚醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江蘇 贛榆222100）

支氣管哮喘的病因和發(fā)病機(jī)制目前還不十分清楚。現(xiàn)代觀點(diǎn)認(rèn)為，支氣管哮喘是由多種細(xì)胞和細(xì)胞因子共同參與的氣道慢性炎癥性和氣道高反應(yīng)性疾病，哮喘的發(fā)生與炎癥、細(xì)胞因子有關(guān)[1]，而細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。越來(lái)越多的證據(jù)表明，細(xì)胞因子在氣道的高反應(yīng)性和炎癥中發(fā)揮了重要的作用[2]。本研究通過(guò)檢測(cè)57例急性發(fā)作期支氣管哮喘患者（研究組）和46例急性發(fā)作期慢性喘息型支氣管炎患者（對(duì)照組）入院時(shí)和緩解期后1個(gè)月血清白細(xì)胞介素-18（IL-18）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、環(huán)氧化酶-2（COX-2）水平，探討它們與支氣管哮喘的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年9月至2011年9月在贛榆縣墩尚醫(yī)院住院的急性發(fā)作期支氣管哮喘患者（研究組）57例，均符合支氣管哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。其中男32例，女 25 例，年齡 32～54（43.0±11.0）歲，病程 2～8（5.0±2.9）年。吸煙者22例。選擇同期本院住院的急性發(fā)作期慢性喘息型支氣管炎患者（對(duì)照組）46例，均符合慢性喘息型支氣管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。其中男25例，女 21 例，年齡 28～54（41.0±13.0）歲，病程 2～10（6.0±4.1）年。吸煙者20例。2組患者的性別、年齡、病程及吸煙者比例比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 方法

標(biāo)本采集：2組患者均于入院時(shí)和緩解期后1個(gè)月晨空腹抽取肘靜脈血5 mL，1 000 r·min-1離心5 min，取血清，置—80℃ 冰箱分2份保存待測(cè)，避免反復(fù)凍融。

檢測(cè)方法：采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）檢測(cè)2組患者血清IL-18、MMP-9、COX-2的水平。試劑盒購(gòu)自上海西唐生物科技有限公司，操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組入院時(shí)和緩解期后1個(gè)月血清IL-18、COX-2、MMP-9水平的比較

研究組緩解期后1個(gè)月血清IL-18、MMP-9、COX-2水平均較入院時(shí)明顯降低（均P<0.05），研究組緩解期后1個(gè)月血清IL-18、MMP-9水平均較對(duì)照組明顯升高，而血清COX-2水平較對(duì)照組降低（均P<0.05）；對(duì)照組入院時(shí)血清 IL-18、MMP-9、COX-2水平與緩解期后1個(gè)月比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P>0.05）。 見表 1。

表1 2組入院時(shí)、緩解期后1個(gè)月IL-18、MMP-9、COX-2水平的比較 ±s

表1 2組入院時(shí)、緩解期后1個(gè)月IL-18、MMP-9、COX-2水平的比較 ±s

*P<0.05、△P＞0.05與同組入院時(shí)比較，#P<0.05與對(duì)照組比較。

時(shí)間入院時(shí)緩解期后1個(gè)月入院時(shí)緩解期后1個(gè)月組別研究組對(duì)照組n IL-18 ρ/（ng·L-1） MMP-9 ρ/（μg·L-1） COX-2/（U·L-1）57 205.2±14.2 3.61±2.17 32.2±5.3 134.0±22.6*# 1.38±1.10*# 16.7±7.3*#46 75.2±12.3 1.56±1.60 19.5±6.2 63.8±18.4△ 1.21±1.10△ 18.7±3.8△

2.2 相關(guān)性分析

研究組血清COX-2水平與血清MMP-9、IL-18水平均呈正相關(guān)（r=0.558、0.625，均P＜0.05），血清MMP-9水平與血清IL-18水平呈正相關(guān)（r=0.432，P＜0.05）。

3 討論

近年來(lái)，氣道慢性炎癥被認(rèn)為是支氣管哮喘的基本病理改變和反復(fù)發(fā)作的主要病理生理機(jī)制[4]，主要表現(xiàn)為以肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞為主的多種炎癥細(xì)胞在氣道的浸潤(rùn)和聚集，分泌多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，相互作用構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，氣道炎癥持續(xù)存在。當(dāng)機(jī)體遇到誘發(fā)因素時(shí)，這些炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子可以引起氣道平滑肌收縮，黏液分泌增加，血漿滲出和黏膜水腫，形成氣道的阻塞性改變。由于氣道長(zhǎng)期持續(xù)性的炎癥反復(fù)發(fā)作，反復(fù)修復(fù)，結(jié)果導(dǎo)致組織增生而發(fā)生重塑。氣道重塑在臨床上可表現(xiàn)出不可逆性或可逆性差的氣道通氣功能障礙和氣道高反應(yīng)性，同時(shí)仍然可以出現(xiàn)遲發(fā)相哮喘反應(yīng)的特征。

最近對(duì)IL-18與MMP-9和COX-2參與哮喘發(fā)病過(guò)程的研究越來(lái)越引起關(guān)注。IL-18是白細(xì)胞介素家族的一員。1995年日本學(xué)者Okamura H.等[5]在中毒性休克小鼠肝臟中提取了一種細(xì)胞因子IL-18，其主要來(lái)自巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞或T細(xì)胞。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-18 可以誘導(dǎo) IgE 和促進(jìn)炎癥過(guò)程[6]；IL-18 還可以促進(jìn)外周血和細(xì)胞系中嗜酸粒細(xì)胞IL-18表達(dá)和釋放。因此，推測(cè)IL-18在氣道炎癥級(jí)聯(lián)效應(yīng)中可能起重要的作用[7]。在小鼠模型中，IL-18與嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺和IL-4密切相關(guān)，能誘生IL-4從而參與哮喘病的發(fā)生[8]。 COX-2是前列腺素（PGI）合成過(guò)程中的一個(gè)重要限速酶，主要來(lái)源于氣道黏膜中單核-巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及中性粒細(xì)胞，被激活后產(chǎn)生大量的COX-2。COX-2參與花生四烯酸代謝成各種PGI產(chǎn)物，PGI產(chǎn)物發(fā)生各種生理學(xué)效應(yīng)，導(dǎo)致氣道痙攣、氣道高反應(yīng)性，從而誘發(fā)哮喘急性發(fā)作[9]。COX-2同時(shí)誘導(dǎo)氣道黏膜中的上皮細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，分泌前列腺素、IL-18等其他炎癥介質(zhì)，從而加重氣道炎癥反應(yīng)，誘發(fā)哮喘或使哮喘加重。MMP-9又稱明膠酶B，是一組鋅離子和鈣離子依賴的內(nèi)肽酶，在中性pH條件下可以降解細(xì)胞外基質(zhì)，是降解Ⅳ型膠原的最主要成員之一。活化的MMP-9主要來(lái)源于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等[10-11]，MMP-9主要由中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成與分泌，參與氣道的炎癥反應(yīng)過(guò)程[12]。本研究結(jié)果顯示，急性發(fā)作期支氣管哮喘患者存在血清IL-18與MMP-9和COX-2水平增高，血清IL-18水平與血清MMP-9、COX-2水平均呈正相關(guān)，提示三者參與哮喘的發(fā)病過(guò)程。與急性發(fā)作期慢性喘息型支氣管炎患者比較，急性發(fā)作期支氣管哮喘血清IL-18與MMP-9明顯增高，血清COX-2水平明顯降低，給二者臨床鑒別診斷提供了一定的指導(dǎo)意義。

總之，哮喘患者血清COX-2、IL-18及MMP-9水平的變化與哮喘的病情變化有密切關(guān)系，可反映哮喘氣道炎癥的嚴(yán)重程度。因此，探索降低COX-2、IL-18、MMP-9等細(xì)胞因子水平的方法和藥物可能是治療哮喘新的有效途徑。

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