瑞替加濱的研究進(jìn)展Δ

張文彥 ，馬京京 ，賈慶忠 （1.河北醫(yī)科大學(xué)，石家莊 050017；2.河北省衛(wèi)生廳衛(wèi)生監(jiān)督局，石家莊050071；3.開灤總醫(yī)院，河北 唐山 063000）

瑞替加濱（RTG）又稱依佐加濱（Ezogabine），是由萬安特公司和葛蘭素史克公司聯(lián)合開發(fā)的一種用于治療癲癇的藥物，商品名為Potiga/Trobalt，化學(xué)名為N-[2-氨基-4-（4-氟芐氨基）苯基]氨基甲酸乙酯。其結(jié)構(gòu)與20世紀(jì)80年代在德國上市的鎮(zhèn)痛藥氟吡?。‵lupirtine）相似，基本母核屬于氨基吡啶類化合物，其作用靶點是KCNQ型鉀離子通道，主要通過增強(qiáng)KCNQ2/3亞型鉀通道功能，調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性而治療癲癇。RTG作為第1個上市的KCNQ型鉀通道開放劑，其成功開發(fā)吸引了許多以此為靶點的新藥研究，同時其一些不良反應(yīng)或毒副作用也逐漸暴露。本文通過查閱文獻(xiàn)，主要從RTG的藥效學(xué)、毒理學(xué)及機(jī)制方面進(jìn)行綜述，以期為臨床使用和新藥開發(fā)提供幫助。

1 抗癲癇動物研究

1.1 急性癲癇[1]

根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）提供的抗癲癇藥試驗的一般程序，RTG在急性癲癇動物模型中的主要試驗內(nèi)容包括：最大電驚厥休克試驗（MES）和化學(xué)物質(zhì)致驚厥試驗，其中在MES試驗中RTG不同給藥方式的半數(shù)有效量（ED50）分別為：大鼠：2.87（ig）、5.1（ip）mg·kg－1，小鼠：26.8（ig）、9.3（ip）mg·kg－1；提高電驚厥耐受閾值50%的腹腔注射劑量為1.6mg·kg－1?？够瘜W(xué)物質(zhì)致驚厥試驗中，小鼠腹腔注射RTG后的ED50分別為13.5（sc，戊四唑（PTZ））、18.6（sc，苦味毒）、4.4～9.8（iv，N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA））mg·kg－1，提高對PTZ耐受閾值出現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ癲癇癥狀的腹腔注射給藥的起始劑量分別為：18.2、5.0、7.0mg·kg－1；另外，對海人藻酸以及遺傳動物模型DBA/2小鼠（聽源性驚厥動物）也均有效。但對抗荷包牡丹堿和士的寧所誘導(dǎo)的驚厥不是很敏感，腹腔注射給藥的ED50均＞30 mg·kg－1。由于上述實驗?zāi)Ｐ统霈F(xiàn)典型全身強(qiáng)直癥狀是癲癇大發(fā)作的主要表現(xiàn)形式，提示RTG對癲癇大發(fā)作有效。

1.2 慢性點燃癲癇[2，3]

通過電刺激或化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)制備的動物點燃癲癇模型是研究抗癲癇藥常用的方法，具有可誘導(dǎo)、反復(fù)發(fā)作等特點，是模擬人類癲癇部分發(fā)作的理想動物模型。在大鼠杏仁核電刺激點燃模型中，RTG腹腔注射2.5～5mg·kg－1或經(jīng)口給藥10～15mg·kg－1，可劑量依賴性地改善點燃動物驚厥癥狀；200mg·kg－1可顯著改善行為學(xué)評分值；甚至在經(jīng)口給藥0.01mg·kg－1劑量時就可明顯提高點燃過程中出現(xiàn)的后放電閾值。在幼年大鼠海馬點燃的模型上，使用3個年齡段的幼鼠（P1、P21、P35）分別按照2.5、5、5mg·kg－1劑量腹腔注射RTG，可以提高后放電的閾值，縮短后放電的時程，降低行為學(xué)評分。在快速點燃不同年齡段大鼠模型中，通過與左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡酯進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)RTG對起效的年齡范圍比托吡酯更廣。在對拉莫三嗪耐藥的杏仁核點燃大鼠上，RTG仍可能降低大鼠癲癇行為學(xué)評分和后放電時程。雖然丙戊酸鈉、氯硝西泮、左乙拉西坦也同樣有效，但卡馬西平、苯妥英、托吡酯卻不明顯。在精神運動型癲癇模型中，RTG可以阻斷32、44m A電流刺激引起的驚厥，ED50分別為26、44mg·kg－1；如果與其他抗癲癇藥比較，如苯妥英、拉莫三嗪等，在高電流刺激下RTG的效價更高，其他藥可能需要3～50倍劑量才能控制癲癇癥狀，而RTG所需劑量更低。點燃試驗提示，RTG對癲癇反復(fù)發(fā)作或部分發(fā)作有效。

1.3 其他

1.3.1 顳葉癲癇[4]。此類癲癇是由于病灶神經(jīng)元放電或損害影響到整個或部分顳葉的癲癇發(fā)作，通常為部分發(fā)作以及繼發(fā)性全身性發(fā)作或混合發(fā)作，經(jīng)常發(fā)作會引起記憶損傷，反映在臨床中最常見的神經(jīng)病理變化是海馬齒狀回顆粒細(xì)胞樹突出現(xiàn)苔蘚纖維發(fā)芽。在一項由多個抗癲癇藥比較實驗中，主要觀察癲癇引起的神經(jīng)退行性病變，雖然還沒有更翔實的數(shù)據(jù)證明RTG可以有效防止神經(jīng)病理性改變，但是在一項離體的大鼠腦片試驗中，發(fā)現(xiàn)用高鉀或γ-氨基丁酸A型（GABAA）受體阻滯藥（Picrotoxin）引發(fā)的癲癇樣放電和神經(jīng)元的硬化損傷中，RTG因為能有效地抑制簇狀放電（IC50＝3.1mmol·L－1）而減輕神經(jīng)元老化病變的過程。

1.3.2 聽源性驚厥[5]。雖然目前還不清楚聽源性驚厥真正的致癇基因，但RTG對于模型動物表現(xiàn)出一定的療效。RTG按照3、10mg·kg－1劑量腹腔注射對于有癲癇傾向的大鼠可起到有效預(yù)防作用，在DBA/2型聽覺癲癇的小鼠試驗中其有效的防治ED50為3～10mg·kg－1。

1.3.3 失神性癲癇[6]。這樣的動物模型一般很難進(jìn)行評價，因為無明顯特征，但是通過監(jiān)測缺失的腦電圖中有特征性的癲癇波（6～11 Hz，持續(xù)＞1 s）的方法可以作為佐證的一種手段。RTG經(jīng)口給藥在劑量＜10mg·kg－1時沒有明顯的改善效果，更高劑量下又會影響大鼠的行為特征，對照藥乙琥胺（25～300 mg·kg－1）、地西泮（0.3～3 mg·kg－1）、丙戊酸鈉（200～400mg·kg－1）呈劑量依賴性地抑制癲癇波的出現(xiàn)，這就提示RTG可能對失神性癲癇發(fā)作無效。

在所有類型的癲癇中，持續(xù)發(fā)作是最嚴(yán)重的一種形式，在意識未完全恢復(fù)時又頻繁再發(fā)，若不及時治療，可因高熱、循環(huán)衰竭或神經(jīng)元興奮毒性導(dǎo)致不可逆的腦損傷，致殘率和病死率很高。早在1988年，Walton等用鈷導(dǎo)致皮層損傷大鼠外周神經(jīng)方法注射DL-高半胱氨酸硫內(nèi)酯（D，L-HCT），可以模擬產(chǎn)生癲癇持續(xù)狀態(tài)，并且一些藥物如苯妥英、丙戊酸鈉、苯巴比妥對其均有效，而拉莫三嗪無效；5mg·kg－1的RTG腹腔注射可明顯延遲因為注射D，L-HCT引起的癲癇，也可降低癇樣腦電（EEG）簇狀放電，但不能完全阻止發(fā)作。

2 體外研究

RTG除了有明顯的抗癲癇作用外，還有中樞神經(jīng)保護(hù)作用，在體外培養(yǎng)PC12細(xì)胞，RTG 10mmol·L－1可能抑制由L-谷氨酸導(dǎo)致的細(xì)胞死亡，但不能阻止左旋多巴導(dǎo)致的細(xì)胞調(diào)亡[7]。近期在海馬腦片培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞上進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)RTG在0.01～10mmol·L－1范圍內(nèi)可能濃度依賴性地防止撤血清導(dǎo)致齒狀回部位細(xì)胞的死亡，IC50為0.4mmol·L－1，但對NMDA和再充氧所引起的CA1區(qū)的細(xì)胞毒無明顯作用。并且認(rèn)為RTG的這一神經(jīng)保護(hù)作用并不受KCNQ2/3通道阻滯藥的影響，認(rèn)為是由于其所具有的抗氧化發(fā)揮的作用[8]。在一項麻醉大鼠海馬CA1區(qū)的微透析實驗研究中，RTG可以減少4-氨基吡啶（4-AP）引起的谷氨酸釋放，防治應(yīng)用4-AP后24 h CA1區(qū)神經(jīng)損傷，但不能改變EEG。

RTG對疼痛表現(xiàn)出一定的治療作用，例如它能減輕辣椒素（Capsaicin）引發(fā)的小鼠內(nèi)臟疼痛與酸刺激引發(fā)的大鼠肌纖維痛、機(jī)械敏感性痛和熱痛[9]。在結(jié)扎小鼠腰5脊神經(jīng)引起的疼痛模型上，10mg·kg－1的RTG與100mg·kg－1的加巴噴丁和10mg·kg－1曲馬多一樣能有效緩解機(jī)械刺激與熱刺激引起的痛覺過敏[10]。RTG還可劑量依賴性地減輕陣發(fā)性肌張力障礙和左旋多巴導(dǎo)致的運動功能障礙癥。

3 作用機(jī)制

RTG作用的靶點為KCNQ通道蛋白，這是一種電壓依賴性鉀離子通道，目前已發(fā)現(xiàn)5個亞型，RTG對其中KCNQ2和KCNQ3這2種亞型選擇性高。其可以濃度（0.1～10mmol·L－1）依賴性地增強(qiáng)KCNQ2/3電流（EC50：（1.68±1.5）mmol·L－1），使通道激活電壓及V1/2向超極化方向平移，膜電位負(fù)值增大，加快通道激活速度，減慢去活速度[11]。RTG對不同亞型的KCNQ通道選擇性順序如下：KCNQ3＞KCNQ2/3＞KCNQ2＞KCNQ4＞KCNQ5，其EC50值分別為0.6、1.6、2.5、5.2、6.4mmol·L－1[12]。由于KCNQ類型的基因在組織分布不同，KCNQ1主要分布在心肌心胞，KCNQ2、KCNQ3和KCNQ5主要分布在中樞及外周神經(jīng)組織，KCNQ4主要分布在內(nèi)耳毛細(xì)胞、血管平滑肌。因此RTG主要表現(xiàn)為中樞的調(diào)節(jié)作用，而對心血管影響較小。RTG開放KCNQ通道的是與KCNQ2～5型通道（6TM，IP）第S6跨膜區(qū)甘氨酸、S5色氨酸，導(dǎo)致通道穩(wěn)定在開放狀態(tài)[13]。但于KCNQ1缺乏這樣的氨基酸，所以RTG對KCNQ1作用不明顯，甚至表現(xiàn)出一定的抑制效果。單通道膜片鉗分析發(fā)現(xiàn)，RTG只是增加通道開放的幾率，而不改變通道開放的電導(dǎo)，從通道動力學(xué)方面觀察，RGT可明顯加快激活的速率（τact），減慢去活，尤其是慢去活的過程（τslow）[14]，這一現(xiàn)象意味著在膜電位不變的前提下會有更多KCNQ通道停留在開放狀態(tài)。實驗也證實，10mmol·L－1的RTG促進(jìn)鉀外流的作用就足以使細(xì)胞膜電位從－63mV向超極化方向發(fā)展到－70mV[15]，這樣的一個作用會使神經(jīng)細(xì)胞興奮性大大降低。

RTG對神經(jīng)細(xì)胞上的鈣通道和鈉通道作用不明顯，其抑制Nav+或Cav2+的IC50值均＞100mmol·L－1。在對KCNQ2/3顯效的濃度下（10mmol·L－1）對谷氨酸受體（NMDA、AMPA、Ka）均無影響。對GABAA受體有較弱的激動作用，可引起陰離子內(nèi)流，但與苯二氮類的作用位點不同。

細(xì)胞水平研究揭示，RTG通過開放KCNQ通道，可促進(jìn)鉀外流，降低膜電位，抑制異常興奮，一般在10mmol·L－1左右就可發(fā)揮明顯地調(diào)節(jié)作用。與傳統(tǒng)抑制鈉、鈣通道或調(diào)節(jié)谷氨酸、GABA受體活性的抗癲癇藥比較有所不同：一是RTG選擇性相對強(qiáng)；二是作用靶點新；三是中樞藥物濃度高，提示有較好的開發(fā)潛力。

組織器官水平上可利用腦片體外觀察RTG對神經(jīng)興奮性的影響，在灌流液內(nèi)加入4-AP、荷包牡丹堿（Bicuculline）、NMDA或低Mg2+灌流液在腦片上誘發(fā)的癲癇樣放電，均可被10～100mmol·L－1濃度范圍內(nèi)的RTG所減弱。在腦片鉗記錄分析系統(tǒng)還可觀察到，RTG對海人藻酸在內(nèi)嗅皮質(zhì)層細(xì)胞誘導(dǎo)的癲癇樣放電有抑制作用。甚至有人對癲癇患者因手術(shù)取下的新腦皮層進(jìn)行研究，也發(fā)現(xiàn)RTG能有效降低腦細(xì)胞的自發(fā)放電現(xiàn)象[16]。這些研究為分析RTG對神經(jīng)放電規(guī)律的影響提供了有參考意義的數(shù)據(jù)。

4 安全性評價

RTG臨床的主要不良反應(yīng)有尿潴留、神經(jīng)精神癥狀（包括頭暈、困倦、眼花、幻覺、精神錯亂，甚至自殺傾向）、停藥反應(yīng)及心電圖（ECG）QT間期延長導(dǎo)致的心律失常等。

4.1 急性毒性實驗

小鼠和大鼠灌胃的半數(shù)致死量（LD50）分別為1 000、100 mg·kg－1左右，最小致死劑量分別為臨床最大暴露量的0.8和4倍。長期毒性試驗包括小鼠13周、大鼠26周、犬52周和猴子10 d反復(fù)用藥的試驗，觀察到的最小無毒劑量（NOAEL）見表1。主要癥狀包括：中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常（大鼠）活動增強(qiáng)或減少、共濟(jì)失調(diào)、陣攣性驚厥，（犬）還表現(xiàn)出流涎、肌張力下降、反射消失、體溫下降等現(xiàn)象。泌尿系統(tǒng)毒性表現(xiàn)為（大鼠）膀胱膨大、膀胱壁加厚、炎癥、膀胱結(jié)石、尿道上皮增厚。進(jìn)一步影響腎臟等其他器官表現(xiàn)為骨盆增大、腎乳頭壞死、腎小管退變、再生、擴(kuò)張及局部出血，停藥6周可恢復(fù)。膽囊和肝臟毒性方面，RTG可導(dǎo)致（犬）膽囊擴(kuò)張、肝細(xì)胞變性或炎癥并伴有谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高，肝毒性與膽囊擴(kuò)張有關(guān)，膽囊的擴(kuò)張與進(jìn)食無關(guān)，可能是由RTG對KCNQ通道調(diào)節(jié)所造成。由膽囊擴(kuò)張引起的肝臟毒性作用暴露劑量比臨床用低10倍。針對嚙齒類動物肝臟毒性主要表現(xiàn)為肝腫大、肝小葉中心細(xì)胞肥厚，這可能與藥物代謝的酶有關(guān)。甲狀腺腺泡腔肥大，T3、T4、TSH增高。

表1 RTG急性毒性匯總

4.2 安全藥理實驗

RTG對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響非常明顯，最突出的表現(xiàn)是中樞抑制，尤其是與麻醉藥合用可輕微延長異丙酚大鼠的睡眠時間（約1.4倍），明顯延長硫酚妥鈉大鼠的睡眠時間（約14倍）。轉(zhuǎn)棒試驗評價其產(chǎn)生神經(jīng)毒性的TD50分別為：小鼠為63.4（ig）、20.5（ip）mg·g－1，大鼠為83.5（ig）、9.96（ip）mg·g－1[1]。隨給藥劑量的逐漸增加，對中樞影響越明顯，包括功能性亢進(jìn)或減退、共濟(jì)失調(diào)、震顫、步態(tài)僵硬甚至在最高劑量還會引起動物驚厥、死亡等。

RTG對心臟的影響，是因為在心肌上分布有KCNQ1這種亞型的鉀通道基因，KCNQ1與KCNE1共同構(gòu)成Ks鉀電流在心肌復(fù)極化過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，RTG對KCNQ1亞型選擇性差，影響不明顯。據(jù)報道，隨著藥物濃度加大（＞1 mmol·L－1），RTG表現(xiàn)出對KCNQ1/KCNE1的抑制效應(yīng)越明顯。同時，對復(fù)極化的另外一個鉀通道，hERG電流影響的IC50為59～100mmol·L－1，是臨床最高劑量（1 200mg·kg－1）血藥濃度的50倍以上。初步的研究數(shù)據(jù)表明，在治療劑量范圍內(nèi)，對離體的豚鼠心肌QTc間期和犬經(jīng)口給藥38mg·kg－1，1周的遙測ECG均無影響。為了觀察長期用藥對ECG的影響，對RTG及它在體內(nèi)的主要代謝物N-乙?；a(chǎn)物（NAMR）進(jìn)行了52周和13周的犬多次給藥（100mg·kg－1·d－1）試驗，安全范圍分別為＜0.8和＜2.4，所以不排除在大劑量長期應(yīng)用時對心臟的影響。

在血管平滑肌上分布有KCNQ4亞型，理論上RTG能引起血管平滑肌舒張血壓下降，但無論是動物試驗還是臨床試驗，發(fā)現(xiàn)在治療劑量下對血壓影響均不明顯，其原因可能與血藥濃度不高有關(guān)。但隨著劑量增加，RTG表現(xiàn)出一定的心血管效應(yīng)，例如在清醒犬的遙控試驗中，隨劑量增加血壓可降低21%、心輸出量減少11%、心率下降42%、左心室收縮力降低36%。

RTG對呼吸系統(tǒng)的影響，給麻醉的豚鼠靜脈注射RTG（10 mg·kg－1），呼吸順應(yīng)性會降低20%，犬皮內(nèi)給藥（100mg·kg－1）可引起氣道阻力輕度升高、呼吸頻率和潮氣量增加，但無顯著性差異。但由于在肺動脈上分布有KCNQ通道，RTG很有可能引起肺血管擴(kuò)張，降低肺動脈壓[17]。RTG對小鼠的胃腸系統(tǒng)無明顯影響，但對嚙齒類的泌尿系統(tǒng)尤其是膀胱平滑肌有明顯影響，RTG對膀胱平滑肌和膽道平滑肌的松弛作用很明顯，并且有種屬差異，小鼠、大鼠最敏感，其次是犬，最后是猴。小鼠引起的尿潴留還會導(dǎo)致腎盂積水，犬和猴子的腎臟無類似病理改變。

4.3 RTG的三致實驗

目前完成了生殖毒性、遺傳毒性、致癌的初步評價。RTG對一般生殖毒性（Ⅰ段）試驗中的雌、雄大鼠的生殖無影響；在致畸敏感期試驗中（Ⅱ段）大鼠和家兔均未出現(xiàn)畸胎現(xiàn)象；圍產(chǎn)期試驗（Ⅲ段）RTG對子代的影響除了高劑量組出現(xiàn)生長遲緩?fù)?，未出現(xiàn)其他明顯的發(fā)育毒性。

遺傳毒性試驗，體外的Ames試驗呈陰性結(jié)果，在哺乳動物細(xì)胞體外基因突變試驗中，觀察RTG對人類淋巴細(xì)胞增殖分裂的S9時期處理3或4 h，未引起染色體畸變，但處理20或22 h可引起一定的畸變。體內(nèi)試驗研究，小鼠微核和大鼠肝細(xì)胞評價均為陰性。另外一項采用人和大鼠造血細(xì)胞進(jìn)行的體內(nèi)染色體損傷試驗，發(fā)現(xiàn)在大于臨床最大給藥劑量1 000倍左右時可見一定的細(xì)胞毒作用。

致癌試驗，在5、20、50mg·kg－1·d－1劑量下，對大鼠灌胃2年，未發(fā)現(xiàn)RTG有致癌影響。RTG的給藥方式包括靜脈注射、灌胃、門靜脈局部刺激，與對照組比較無區(qū)別，認(rèn)為無刺激性。RTG在豚鼠的被動皮膚過敏試驗呈陰性，皮膚Buehler試驗中皮膚未顯示有明顯的刺激性。

5 臨床抗癲癇研究

在一項針對279例部分發(fā)作的癲癇患者完成的隨機(jī)、雙盲、多中心臨床試驗研究中，觀察RTG作為輔助藥物進(jìn)行為期16周的療效觀察（8周強(qiáng)制治療，8周維持治療），使用劑量分為600、900、1 200mg·d－13組，并設(shè)安慰劑組進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RTG中、高劑量均可有效改善癲癇的發(fā)作情況，有效率分別達(dá)23%、32%（P＝0.021）、33%（P＝0.016）[18]。

近期開展的另一項針對癲癇患者部分發(fā)作的臨床試驗，通過隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照方法，對305例患者進(jìn)行為期18周的臨床觀察（先是6周的強(qiáng)制治療，然后是12周的維持治療），RTG 1 200mg·d－1（n＝153）和安慰劑（n＝152）進(jìn)行比較，癲癇患者部分發(fā)作頻率平均減少分別為44.4%和17.8%（P＜0.001）。256名患者（RTGn＝119；安慰劑n＝137）進(jìn)入到12周的維持治療階段，其有效率分別為55.5%和22.6%（P＜0.001）[19]。

針對頑固性部分發(fā)作癲癇患者，給予1～3種抗癲癇藥進(jìn)行配伍觀察。第1個研究超過6周，RTG的用量為1 200mg·d－1，其有效率為45%，對照組為18%。在第2個研究中，RTG的用量在2～4周內(nèi)逐漸遞增到600或900mg·d－1，其反應(yīng)率分別為31.5%和39.5%，對照組為17.3%。RTG在上述臨床試驗中常見的副作用主要有頭暈、嗜睡、疲勞、共濟(jì)失調(diào)等[20]。

其他可能的適應(yīng)證，現(xiàn)有的證據(jù)顯示RTG不僅有抗癲癇作用，對其他疾病也有一些療效，例如神經(jīng)性疼痛、偏頭痛、情感障礙、痙攣、腿多動綜合征等。RTG可減輕疼痛模型大鼠的傷害性疼痛。有趣的是，RTG 1mg·kg－1可顯著抑制安非他命+氯氮引起的自發(fā)活動，顯示了其可能的抗躁狂作用。RTG還可抑制由可卡因、哌甲酯和苯環(huán)利定對大鼠所引起的神經(jīng)興奮作用，顯示了治療成癮性的潛力。此外，還有報告顯示RTG對阿爾茨海默病的治療有益。但在最近一項RTG主要針對帶狀皰疹后引起疼痛的臨床治療研究中，采用187例患者日劑量用藥300和900mg的試驗方案未能證實其有效性，因此以KCNQ為靶點的鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)風(fēng)險增大。

總之，RTG作為第1個以KCNQ為靶點的藥物，與其他抗癲癇藥作用機(jī)制完全不同，它的出現(xiàn)是抗癲癇藥的一個新亮點，引起了人們極大的興趣。其他方面的生理作用如神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)疼痛、高血壓（尤其是肺動脈高壓）、腦卒中等方面的機(jī)制還有待研究?，F(xiàn)有實驗數(shù)據(jù)提示RTG相對安全，在中樞和泌尿系統(tǒng)出現(xiàn)的不良反應(yīng)或毒性作用對臨床研究有重要的提示意義。

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