卡培他濱維持化療治療晚期胃癌和術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胃癌效果觀察

(川北醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院腫瘤醫(yī)院，四川南充 637000)

臨床大約50%的胃癌患者在確診時(shí)已喪失根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)，而已接受根治手術(shù)的患者中70%～80%會(huì)在2 a內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，對(duì)此類患者化療是最主要的治療手段;對(duì)于6周期化療后取得有效和穩(wěn)定者，既往的治療模式為觀察隨訪或最佳支持治療，患者生存期均較短。近年來，維持化療逐漸用于非小細(xì)胞肺癌、白血病等疾病的治療，并取得較好的效果。2008年1月～2010年1月，我們將卡培他濱用于22例胃癌患者的維持化療中，效果滿意?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究對(duì)象為44例經(jīng)6周期全身化療后取得緩解和穩(wěn)定的胃癌患者，男24例，女20例;年齡26～70歲。均經(jīng)病理檢查證實(shí)診斷，其中無(wú)手術(shù)指征的晚期胃癌患者17例、手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的胃癌患者27例，化療方案分別為DCF(多西紫杉醇+順鉑+5-Fu)、ECF(表柔比星+順鉑+5-Fu)、FP(5-Fu+順鉑)、5-Fu+奧沙利鉑、S1+順鉑;全身化療結(jié)束后1個(gè)月療效判定為完全緩解(CR)2例、部份緩解(PR)20例、穩(wěn)定(SD)22例，東方協(xié)作腫瘤組織(ECOG)評(píng)分為0～2分，基線評(píng)估手段為CT、胃鏡。將44例患者隨機(jī)分為維持化療組和對(duì)照組各22例，其一般資料和病情具有可比性。

1.2 治療方法 兩組全身化療結(jié)束后均予常規(guī)對(duì)癥支持治療。在此基礎(chǔ)上維持化療組口服卡培他濱1.0 g/d，每周服5 d，用藥至疾病進(jìn)展(PD)或患者不能耐受。兩組均每月復(fù)查一次，常規(guī)項(xiàng)目包括臨床查體及胸、腹部CT或MRI檢查，腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)、CA125檢測(cè);對(duì)于有疼痛癥狀者予全身核素骨顯像檢查。

1.3 指標(biāo)觀察 ①生存情況:隨訪2 a，記錄兩組中位生存期及1、2年生存率。②卡培他濱毒性反應(yīng):采用1979年WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，記錄發(fā)生下列Ⅲ～Ⅳ度毒性反應(yīng)的患者例數(shù):白細(xì)胞毒性(白細(xì)胞＜2.0×109/L);貧血(血紅蛋白＜80 g/L);血小板毒性(血小板＜50×109/L);不能耐受、需治療的腹瀉或血性腹瀉;需治療的、難以控制的嘔吐;疲乏［參照歐洲生活質(zhì)量品質(zhì)量表(EORTC QLQC-30)判定為經(jīng)?；蚍浅Ｆ７?手足綜合征［(趾)末端脫屑、脫皮、水皰并有潰爛、明顯疼痛、無(wú)法行走］。③受累器官病灶對(duì)維持化療的反應(yīng):參照1979年WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為 CR、PR、SD 及PD。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，率的比較行χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn) α =0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組生存情況 維持化療組和對(duì)照組中位生存期分別為11、6.5個(gè)月(P＜0.05);1年生存率分別為54.5%(12/22)、36.4%(8/22)，P＞0.05;2 年生存率分別為 31.8%(7/22)、9.1%(2/22)，P＜0.05。

2.2 卡培他濱的Ⅲ～Ⅳ度毒性反應(yīng) 均未發(fā)生化療相關(guān)性死亡。發(fā)生白細(xì)胞減少16例、貧血1例、血小板減少4例、疲乏13例、惡心1例、腹瀉3例、手足綜合征10例。

2.3 受累器官病灶對(duì)維持化療的反應(yīng) 對(duì)化療反應(yīng)性最好的是肝轉(zhuǎn)移病灶、反應(yīng)性最差的是肺轉(zhuǎn)移病灶，見表1。

表1 維持化療組各受累器管病灶對(duì)維持化療的反應(yīng)(例)

3 討論

3.1 晚期和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胃癌目前的治療模式與療效對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者進(jìn)行化療［1］，能夠緩解癥狀并獲得生存益處。對(duì)于無(wú)手術(shù)指征及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的胃癌人群，化療是最主要的治療手段。目前治療晚期和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胃癌的模式以6周期姑息性化療的療效評(píng)估為基礎(chǔ)，達(dá)CR、PR、SD的患者進(jìn)入觀察隨訪階段或接受最佳支持治療;體能狀態(tài)好的PD患者可選擇二線化療。但臨床實(shí)踐證實(shí)，晚期胃癌患者姑息性化療后中位生存期不超過10個(gè)月［2］，中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間為4～6個(gè)月。對(duì)于延長(zhǎng)晚期胃癌患者的生存期及無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間，維持化療是一個(gè)合理的選擇。

3.2 胃癌維持化療的研究現(xiàn)狀 研究證實(shí)，對(duì)非小細(xì)胞肺癌［3］、卵巢癌［4］、胰腺癌及白血病患者行維持化療可延長(zhǎng)疾病無(wú)進(jìn)展生存期，甚至可能達(dá)到生存獲益。對(duì)胃癌患者行維持化療目前尚無(wú)循證依據(jù)，在國(guó)內(nèi)亦鮮見相關(guān)報(bào)道。但國(guó)外研究已經(jīng)證實(shí)了胃癌患者維持化療的有效性和安全性。Bramhall等［5］于2002年報(bào)道，采用一種金屬蛋白酶抑制劑Marimastat治療晚期胃癌，結(jié)果與安慰劑組相比可將中位生存期由138 d延長(zhǎng)至160 d，2年生存率由3%提高到9%;研究還發(fā)現(xiàn)，Marimastat組中預(yù)先接受化療胃癌患者的生存獲益更顯著，2年生存率由5%上升至18%，無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間亦顯著延長(zhǎng)。Sun等［6］觀察了低劑量卡培他濱作為胃腸癌維持治療的安全性，28例進(jìn)展期胃腸道癌患者中11例接受卡培他濱單藥1 000 mg/次、2次/d的不間斷治療，結(jié)果8例因出現(xiàn)手足綜合征而將用藥時(shí)間調(diào)整為每周用藥5 d、休息2 d;余3例最主要的毒性反應(yīng)為1～2級(jí)疲乏和手足綜合征，僅1例出現(xiàn)Ⅲ度毒性反應(yīng)，無(wú)Ⅳ度毒性反應(yīng)出現(xiàn)。Laura等［7］報(bào)道，持續(xù)低劑量卡培他濱治療轉(zhuǎn)移性或高危大腸癌和胰腺癌是有價(jià)值的，且卡培他濱維持治療有抗血管生成作用，低劑量、持續(xù)卡培他濱的維持化療可干擾緩慢分裂上皮細(xì)胞的增殖，使血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露于維持的、低于(接近)細(xì)胞毒劑量的維持化療中而無(wú)機(jī)會(huì)修復(fù)DNA和恢復(fù)DNA的功能。Brouder等［8］研究顯示，5-Fu節(jié)奏性給藥較泵入能更好地夠抑制小鼠角膜的血管新生，故目前認(rèn)為抗血管生成治療甚至比快速摧毀腫瘤更能干擾腫瘤進(jìn)展并有長(zhǎng)期穩(wěn)定病灶的功能。

3.3 卡培他濱的作用特點(diǎn)及臨床評(píng)價(jià) 卡培他濱是一種口服的細(xì)胞毒類藥物［9］，口服后完整地通過胃腸壁，經(jīng)肝臟羧酸酯酶催化代謝為5'-脫氧-5-氟胞苷(5'-DFCR)，經(jīng)肝臟和腫瘤細(xì)胞中的胞苷脫氨酶催化轉(zhuǎn)化為5'-脫氧—氟尿嘧啶(5'-DFUR)，經(jīng)胸苷酸磷酸化酶(TP，在腫瘤組織中濃度較高)催化為5-Fu?？ㄅ嗨麨I及其代謝產(chǎn)物5'-DFUR并不具有細(xì)胞殺傷性，但TP酶在腫瘤組織內(nèi)具有高度活性可使5-Fu選擇性在腫瘤部位釋放，此可使5-Fu全身暴露程度最小化、毒性明顯降低。手足綜合征是氟尿嘧啶類藥物的常見毒副反應(yīng)，是由于化療藥物在手足毛細(xì)血管部位滲出致周圍組織損傷的不良反應(yīng)［10］，停藥后癥狀逐漸消退，口服大劑量維生素B6可減輕癥狀。

3.4 卡培他濱用于胃癌維持化療的效果 筆者曾使用卡培他濱聯(lián)合放療治療消化道腫瘤［11］，結(jié)果顯示療效優(yōu)于單用化療者，雖兩組有效率無(wú)明顯差異(78.3%vs 61.5%)，但能夠延長(zhǎng)疾病進(jìn)展時(shí)間(10個(gè)月vs 5.5個(gè)月)，對(duì)提高2年生存率亦有一定作用。本研究顯示，維持化療組中位生存期顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，1年生存率與對(duì)照組無(wú)顯著差異，2年生存率顯著高于對(duì)照組;維持化療組最主要的Ⅲ～Ⅳ度毒性反應(yīng)為白細(xì)胞降低、疲乏、手足綜合征，無(wú)化療相關(guān)性死亡;維持化療組受累器官中對(duì)化療反應(yīng)性最好的是肝臟轉(zhuǎn)移病灶，反應(yīng)性最差的是肺轉(zhuǎn)移病灶。

綜上所述，對(duì)誘導(dǎo)化療取得CR、PR、SD的無(wú)手術(shù)指征晚期胃癌患者和術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的胃癌患者(尤其是僅有肝轉(zhuǎn)移灶者)，卡培他濱維持化療能延長(zhǎng)生存期及疾病進(jìn)展時(shí)間，提高2年生存率，且毒副反應(yīng)可耐受;遠(yuǎn)期效果有待于擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更深入的分層研究。

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