結直腸癌肝轉移的診治

摘 要 結直腸癌是常見惡性腫瘤，其中肝轉移是影響結直腸癌的生存率的重要因素。重視肝轉移的早期診斷和適當?shù)闹委?，是社區(qū)醫(yī)生必須掌握和了解的知識和技能。

關鍵詞結直腸癌腫瘤肝轉移治療方法

中圖分類號：R735.3+7文獻標識碼：C文章編號：1006-1533（2012）20-0012-05

Diagnosis and treatment of colorectal cancer metastasis

LIN Qing-tian

（Surgical Department of No. Six Peoples Hospital， Jiatong University， Shanghai 200233， China）

ABSTRACTColorectal cancer is a common serious cancer whose liver metastases are the important factors that affect the survival rate of the colorectal cancer. Paying attention to its early diagnosis and giving appropriate treatment are the essential knowledge and technique for the community doctors.

KEY WORDScolorectal cancer； liver metastasis； treatment method

結直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，近30年來我國結直腸癌的發(fā)病率和病死率均呈上升趨勢，其發(fā)生率已超過胃癌，病死率居癌癥病死率的第5位。結直腸癌肝轉移率比胃癌高，約為25.0%～50.0%，而胃癌的肝轉移率僅為3.7%～10.0%。結直腸癌肝轉移是影響結直腸癌患者生存率及死亡率的重要因素，有50.0%的患者最終死于肝轉移。因此，重視肝轉移的早期診斷和適當?shù)闹委熞蕴岣忒熜?，至關重要。

中華醫(yī)學會外科胃腸學組的指南指出[1]，結直腸癌肝轉移有兩種：①同時性肝轉移，為結直腸癌確診時即發(fā)現(xiàn)有肝轉移或結直腸癌切除術后6個月內發(fā)生肝轉移，提示在結直腸癌切除術時即有肝內微轉移的存在；②異時性肝轉移，為結直腸癌根治術6個月后發(fā)生的肝轉移。Faivre報告同時性肝轉移為15.0%～25.0%，異時性肝轉移為22.0%～50.0%。本人收集國內文獻10篇[2-10]1 372例的資料顯示，同時性肝轉移為661例（48.1%），異時性肝轉移為711例（50.0%）。我國同時性肝轉移占48.0%～49.0%，異時性占50.0%左右，兩者相似，表示國內患者就醫(yī)確診時多已是中、晚期。因此，建議加強健康體檢，對懷疑的對象，應作腸鏡檢查以確保早期發(fā)現(xiàn)。

1肝轉移原發(fā)病灶的特點

原發(fā)病灶的部位[2，10-11]一般以盲腸、升結腸多見，依次為乙狀結腸和直腸，橫結腸和降結腸較少。不同部位的結直腸癌轉移到肝的部位也有一定的意義，右側結腸癌轉移到右肝或全肝多于左肝轉移，左側結腸癌轉移到全肝多于左肝或右肝轉移。這可能與右半結腸的血液主要流入右肝或全肝，而左側結腸及直腸血液主要流入全肝有關。

原發(fā)病灶的病理原發(fā)灶腫瘤大小和分化程度與轉移差異無統(tǒng)計學意義，而浸潤深度和淋巴結轉移數(shù)與轉移差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），即浸潤越深發(fā)生肝轉移的概率越大[11]。

腫瘤標志物[3，12] CEA是結直腸癌特異性最高的腫瘤標志物，其表達水平與結直腸癌病理分期呈正相關。CEA在有肝轉移組中明顯高于無肝轉移組，病灶切除術后可明顯降低或至正常。術前CEA明顯升高，常提示肝內或肝外存在暫未發(fā)現(xiàn)的轉移灶，其預后不佳。

2結直腸癌肝轉移的診斷

2.1同時性肝轉移的診斷

腸鏡檢查已確定結直腸癌者，入院后需做以下檢查：血檢CEA、CA19-9、AFP、CD44、CD54以及肝臟B超和上腹增強CT檢查，對有懷疑者可加作MRI或PET-CT檢查。由于存在假陰性以及穿刺針道腫瘤種植的危險（10.0%～19.0%），因此不主張進行肝臟針刺活檢，最重要的是手術中仔細作肝臟探查。

2.2異時性肝轉移的診斷

重視結直腸癌切除術后患者的隨訪，術后6個月每月1次隨訪，可在每次化療時進行；手術6個月后，每3個月1次隨訪；術后1-5年，每6個月1次隨訪。隨訪內容為體格檢查、血常規(guī)、肝腎功能、胸片、肝臟B超檢查、血檢腫瘤標志物（CEA，CA19-9，AFP，CD44，CD54），懷疑者行上腹增強CT檢查，必要時行PET-CT檢查。

3結直腸癌肝轉移的治療

關于如何處理結直腸癌肝轉移的問題有許多爭論，20世紀80年代確立了外科切除是結直腸癌肝轉移的唯一治愈方法。進入21世紀，手術適應證進一步擴大，還通過新輔助化療使肝轉移切除率由15.0%提高到30.0%。

3.1同時性肝轉移的治療

對于同時性可切除的肝轉移灶，可分為Ⅰ期同期切除和Ⅱ期分期切除兩種意見。前者適應癥：①結直腸癌能根治性切除；②患者全身情況允許同步作肝轉移灶切除；③肝臟切除量低于50.0%；④無肝外轉移灶。后者的適應癥：①患者全身情況不允許Ⅰ期同步手術；②結直腸癌復發(fā)的可切除肝轉移患者；③急癥作結直腸癌切除術者；④有肝門、肝十二指腸韌帶旁淋巴結轉移者。以上的意見亦有爭論：①歐洲文獻不主張Ⅰ期同步手術；②美國學者提出肝臟轉移灶的切緣應>1 cm；③我國建議患者年齡應<70歲。分期手術的優(yōu)點：①手術風險低；②術前可接受新輔助化療，提高切除率和生存率。但分期手術也存在缺點：①可能在原發(fā)灶切除后，轉移灶有進展；②住院時間長，費用高；③二次手術增加患者心理壓力。

3.2異時性肝轉移灶的治療

應在保證切緣陰性的前提下，積極施行肝轉移灶切除術。有5.0%～25.0%的病例可得到根治性切除，中位生存期37.1月，5年生存率達31.2%。

4不能切除的結直腸癌肝轉移治療

4.1不能切除者的治療方法

盡管肝轉移灶切除的療效已得到肯定，但僅20.0%～25.0%的患者能有手術切除的機會。可采用3種方法使不能切除的患者得到手術切除的機會。①門靜脈栓塞、二期手術法[4，6，13]，采用患側肝臟轉移灶的門靜脈結扎或栓塞，使肝葉萎縮、對側肝葉肥大、增加殘余肝體積，4周左右進行手術。此法可使10.0%左右的患者獲得手術機會，降低危險性，延長生命。②新輔助化療[4，6，13-15]，采用Folfox、FolFiri的全身化療，或經(jīng)肝動脈灌注使部分患者轉移灶縮小，提高轉移灶的切除率，可使14.0%左右的患者從不可切到可切除。③對K-ras基因突變者，使用“愛必妥”治療，可提高77.0%患者的療效。因此，通過圍手術期的綜合治療，爭取獲得手術切除的機會。

4.2肝動脈栓塞和灌注化療

經(jīng)股動脈導管或術中經(jīng)網(wǎng)膜右動脈插管至肝動脈作栓塞和灌注化療。趙燕[10]等報告26例，CR 1例，PR 14例，RR 57.6%，中位生存期11.5月，1、3、5年生存率分別為76.9%、23.1%、3.6%。高中度[16]等對53例患者按DSA表現(xiàn)施行介入治療，單結節(jié)或少結節(jié)者15例，其中多為富血供型12例者采用化療栓塞為佳，平均生存期可達33.2月。其余3例為乏血供型，采用化療灌注，平均生存期僅22.3月。多發(fā)轉移灶38例中乏血供型30例，采用化療灌注的平均生存期僅10.9月，而富血供型8例，化療灌注的平均生存期為19.7月。因此，結直腸癌單結節(jié)或少結節(jié)肝轉移者多為富血供，以化療栓塞治療為佳，多發(fā)轉移灶者以乏血供為主，多采用化療灌注?；熕ㄈЧ麅?yōu)于化療灌注，而化療灌注又優(yōu)于全身化療。馬保慶[17]等60例中按DSA表現(xiàn)為乏血供28例，用TAI；富血供32例用TAE，每周一次，21 d為1周期，2周期后評估療效，效果佳者繼續(xù)2～4個周期，取得良好效果。60例共完成238個周期，獲得CR 6例，PR 31例，RR 61.7%；26例CEA升高者16例（61.5%），其中TAE 14例中下降11例（78.5%），而TAI 12例中下降5例（41.6%），可見TAE組的CEA下降優(yōu)于TAI。王平[5]等報告用多普勒超聲觀察21例肝動脈導管化療栓塞（TACE）治療，癌灶直徑、癌中動脈血流、癌旁血流等在治療前后均有明顯變化，顯示癌灶縮小，癌中與癌旁血流均減少。TACE治療1周后即有明顯變化（P<0.05），2周內不僅提高了癌灶與化療藥物的接觸面積和濃度，且加速了癌灶壞死。一般認為治療2周后轉移灶縮小，是手術切除的最佳時機。

4.3肝轉移灶射頻消融治療[18-19]

肝轉移灶可經(jīng)皮下、腔鏡或開腹進路進行射頻消融，其施行簡便、低險、價廉，是不能切除的首選方法。Abdalla等報道轉移灶切除、轉移灶消融、一側肝轉移灶切除另一側射頻消融的3種方式4年生存率分別為65.0%、22.0%、36.0%，因此認為不可切除的雙側肝轉移或轉移灶散在分布于肝臟者，可考慮手術切除一側，再聯(lián)合使用對側的消融治療。

Vyslouzil[13]等報道的190例患者中，單純轉移灶切除136例，射頻消融聯(lián)合手術 23例，其1、3年生存率前者為85.0%、58.0%，后者為65.0%、30.0%。鄒一豐[19]等對151例患者單用射頻消融，5年生存率為10.3%。韋之見[14]亦認為射頻消融治療具有安全可靠、創(chuàng)傷小、耗時短、可重復的效果，對3 cm以下的腫瘤能達到根治目的。因此，對不能手術切除的患者可考慮對轉移灶進行射頻消融治療。

4.4肝轉移灶伽瑪?shù)吨委焄20]

是一種聚焦放射局部治療，可最大限度殺傷腫瘤細胞，保護周圍正常組織。對于5 cm以下的較小腫瘤可達到完全壞死，對較大的腫瘤也能達到抑制性姑息治療。張志良[20]等報告介入聯(lián)合伽瑪?shù)吨委煾闻K轉移性腫瘤取得更好效果，總有效率為77.3%。

4.5高強度聚焦超聲治療（HIFU）

聚焦產(chǎn)生的高溫使癌灶凝固、壞死達到治療目的。同時患者疼痛減輕、食欲增加、睡眠改善。陳蘇平[21]報告91例患者，其中轉移性肝癌46例，結果CR+PR達到72.0%。

4.6化療聯(lián)合靶向治療[14]

對于無法手術切除的患者，術前化療可降低腫瘤分期，聯(lián)合靶向治療也可提高切除率。Tabernero等43例應用西妥昔單抗和FOLFOX4聯(lián)合治療，總有效率為79.0%，有10例（23.0%）得以Ⅱ期切除，中位生存期為30個月。

5結直腸癌肝轉移切除的療效

許劍民[22]等報告的133例結直腸癌肝轉移切除患者總生存率，1年86.2%，3年39.2%，5年29.4%。同時性切除和異時性切除患者的1、3、5年生存率，分別是88.2%、49.1%、16.5%和81.0%、40.3%、31.75%。鄒一豐[19]等報告486例患者的5年生存率為16.7%，其中同時性切除者為9.4%，異時性切除者為21.3%，均顯示異時性肝轉移切除的生存率比同時性者高。結直腸癌術后均給予XELOX（希羅達，奧沙利鉑）或FOLFOX（ 5Fu，奧沙利鉑）方案化療。本人收集國內5篇[3，7，8，19，23]報告，均顯示轉移灶能切除者生存率明顯高于未切除者。

6影響結直腸癌肝轉移的預后因素

周志偉[3]等報告的197例患者中，轉移灶切除21例患者的5年生存率為43.2%，高于未切除組的7.1%。結直腸癌肝轉移患者預后的單因素分析，認為原發(fā)灶切除、肝轉移灶切除、肝外病變、原發(fā)灶大體類型、血清CEA水平、轉移癌大小、轉移癌數(shù)目是影響預后的重要因素。多因素分析認為轉移灶切除、血清CEA水平、轉移灶大小、轉移灶數(shù)目等是影響預后的重要因素，并將這4個因素完整的165例分成3組。按 PI值大小分為低危組：39例PI值< 0.74；中危組：76例PI值< 1.81；高危組：50例PI值> 1.81；其1、3、5年患者生存率分別是86.4%、47.5%、41.6%，66.6%、18.1%、8.47%和31.9%、0.0%、0.0%。PI值越大，預后越差。

7有關肝轉移癌灶的因素

7.1肝轉移灶是否切除

胡金龍[23]等報告的112例患者中，癌灶切除者中位生存期為22.1月，而未切者僅為11.8月，其1、3、5年生存率分別為80.1%、26.2%、10.3%和46.6%、9.8%、7.4%。因此，只要患者全身情況允許，心肺功能可耐受手術，有足夠的殘肝儲備，應盡量施行手術切除。

7.2肝轉移灶的數(shù)量[3，4]

Christophe等報告的156例患者中，轉移灶數(shù)量<3個，5年生存率為41.0%，>3個者僅10.0%。Elias等報告的308例患者中，轉移灶數(shù)量4～6個的5年生存率為29.0%，而>6個者僅為18.0%。一般認為≥4個轉移灶者，預后差。

7.3關于肝轉移灶的切緣距離[24]

一般認為理想的切緣應距離病灶邊緣1 cm。Wray認為切緣不足，殘癌陽性率增加，影響預后。Pawlik等報告的557例患者中，切緣陽性45例，5年生存率為17.1%，復發(fā)率為51.0%。切緣 1～4 mm 129 例、5～9 mm 85例及10 mm的298例患者中，其5年生存率和復發(fā)率分別為62.3%、39.0%；71.1%、41.0%；63.0%、39.0%。因此認為不一定強調切緣在 1 cm 以上，只要切緣結果為陰性即可。

7.4重視血清腫瘤標志物的檢測

（1）血清癌胚抗原 （CEA）結直腸癌能高分泌CEA，具有介導、識別和黏附的功能。癌細胞轉移過程經(jīng)門靜脈入肝，即介導癌細胞與肝Kupffer細胞膜上的CEA受體結合、黏附、著床、增殖發(fā)展成轉移灶。臨床上結直腸癌肝轉移率最高，需每3個月定期進行檢查。CEA>200 ug/L者預后很差，在癥狀出現(xiàn)前3個月CEA可能就升高，若術前血CEA升高，5年內轉移率達37.0%，而CEA正常者僅有7.5%。CEA是臨床上唯一推薦用于結直腸癌診斷與判斷預后的分子標志物。雖然其特異性很高，但敏感性低，因此不能單獨進行評估，還建議采用RT-PCR方法檢測結直腸癌患者血液CEA mRNA的表達，以提高其敏感性與準確性。

（2）血清CD44與CD54這兩個標志物是新近發(fā)現(xiàn)的與腫瘤發(fā)生和轉移密切相關的黏附因子，可促進腫瘤轉移，用于肝轉移的預測。馬陳[25]等報告，結直腸癌組與肝轉移癌組CEA均升高，手術前后均下降，兩組比較無明顯差異；而CD44、CD54則有明顯下降，兩組比較有顯著差異。CD44、CD54含量在淋巴結轉移和Dukes分期上與CEA含量也有明顯差異。因此，CD44、CD54 含量對肝轉移有早期診斷意義，并可作為手術療效和預后的客觀指標。

（3）Ki-67 [26] Gerdes等發(fā)現(xiàn)在增殖細胞中表達Ki-67，是一種核抗原，其高表達與肝轉移顯著相關。因其在結直腸癌的發(fā)生發(fā)展過程中起促進作用，可作為遠期肝轉移的預測指標。Ki-67陽性者，生存率低，預后差。

（4）前列腺素E2 （PGE2）結直腸癌能超量分泌PGE2，PGE2是一種免疫抑制因子，能上調VEGF表達水平，并參與和促進肝、肺轉移的過程。

（5）CA19-9為結直腸癌相關抗原，亦可用作肝轉移的預測。

8腫瘤復發(fā)與二次手術[24]

Alwan等報告的107例患者肝轉移局部復發(fā)率的比較，同時性和異時性的復發(fā)率分別是65例（15.4%）和42例（9.5%）。對于復發(fā)病例，可根據(jù)具體情況考慮二次手術。常顏信[24]等報道肝轉移灶切除術后有60.0%～70.0%的患者發(fā)生轉移或復發(fā)，其中約30.0%發(fā)生在肝臟。對于肝轉移灶的復發(fā)可考慮二次手術切除，還可獲得20.0%～30.0%的5年生存率。Petrowsky等回顧研究126例結直腸癌肝轉移二次手術的患者（美國96例，歐洲30例），發(fā)現(xiàn)1、3、5年生存率分別為86.0%、51.0%、34.0%。Ishiguro等報道111例肝轉移灶二次手術切除患者的5年生存率為41.0%，中位生存期可達 43個月，表明二次手術切除肝轉移灶是有意義的。只要有條件，就應爭取二次手術切除，而且現(xiàn)代肝臟外科手術技術的進步，提高了二次手術切除的可能性。

9不同治療方法的療效比較

鄒一豐[19]等報道3種不同治療方法的療效，根治手術267例，射頻消融151例，保守治療68例。其5年生存率分別為22.1%、10.3%、0.0%。顏登國[6]等報道122例患者4種不同治療方法的療效，手術切除組17例，介入治療組37例，全身化療組32例，支持治療組36例，其平均生存時間分別為36.0、21.5、21.6、5.8個月。許劍民[22]等報道6種不同治療方法的生存分析，手術組明顯優(yōu)于非手術組，中位生存期為26個月；介入+化療其次，中位生存期17個月；介入、化療、局部治療（消融、酒精）效果相仿，中位生存期為10個月；中藥組生存期最低，中位生存期為5個月（P<0.05）。

總之，積極開展以手術切除為主的綜合治療，是提高結直腸癌肝轉移患者遠期療效的最重要因素。結直腸癌肝轉移經(jīng)手術切除治療可使患者長期存活，5年存活率達26.0%～40.0%。結直腸癌肝轉移的手術切除治療在我國已引起重視，只有結直腸外科醫(yī)師、肝膽外科醫(yī)師及腫瘤科醫(yī)師通力合作，并結合患者的自身病況計劃，才能使患者得到最佳治療，有效地提高生存期。

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（收稿日期：2012-09-04）

作者簡介：林擎天，主任醫(yī)師、教授，享受國務院特殊津貼。1956年畢業(yè)于福建醫(yī)學院醫(yī)療系本科，曾任上海市第六人民醫(yī)院（現(xiàn)為上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院）外科主任、斷肢再植四人小組之一（陳中偉、錢允慶、林擎天、鮑約瑟），中華醫(yī)學會上海分會、大外科委員會委員，美國新澤西醫(yī)科大學Robert-wood-Johnson醫(yī)院工作-訪問學者，上海膽道疾病會診中心外科專家。參加《膽道手術學》、《心臟血管外科學》以及《中國醫(yī)學百科全書》外科學部分和《膽胰十二指腸區(qū)域臨床外科學》的編寫，擔任《外科程序診斷》副主編，《胰腺外科學》、《實用肝膽胰脾手術學》、《實用食管胃腸手術學》主編，發(fā)表論文100余篇。擔任《中國實用外科雜志》、《肝膽胰外科雜志》、《外科理論與實踐》、《世界華人消化雜志》、《中國現(xiàn)代外科學雜志》編委。在長期從事普通外科臨床、教學和科研工作中，積累了比較豐富的經(jīng)驗，尤其是對消化系統(tǒng)外科臨床有深入的研究。