熱灌注化療聯(lián)合TAE治療肝癌的臨床應(yīng)用

何忠明 王祁 陳文華 陸一峰 王草葉

肝癌包括原發(fā)性肝癌及轉(zhuǎn)移性肝癌，是我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤之一。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞術(shù)（transcatheter arterial embolization,TAE）已成為治療肝癌的重要治療手段。熱灌注化療：一定溫度的藥物直接到達(dá)腫瘤組織，具有以下優(yōu)點(diǎn)：⑴局部藥物濃度高，治療效果好；⑵造成腫瘤細(xì)胞的熱損傷，直接殺傷腫瘤細(xì)胞；⑶與化療藥物起到協(xié)同作用，提高治療效果；⑷提高免疫力，動(dòng)員患者自身免疫系統(tǒng)殺滅腫瘤細(xì)胞[1]。本研究通過(guò)熱灌注化療聯(lián)合TAE治療肝癌取得了一定得效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2008年5月～2010年5月192例肝臟惡性腫瘤患者納入本研究，其中原發(fā)性肝癌151例，轉(zhuǎn)移性肝癌41例，所有患者均經(jīng)AFP，影像學(xué)資料，血管造影檢查或手術(shù)病理證實(shí)。其中男146例，女46例，年齡32～86歲，平均年齡55.4歲。41例轉(zhuǎn)移性肝癌來(lái)源分別為腸癌16例，胃癌12例，胰腺癌8例，鼻咽癌4例，下咽癌1例。根據(jù)條件相仿原則隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，兩組間性別、年齡、病理、分期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入標(biāo)準(zhǔn)：有TACE治療適應(yīng)證，且無(wú)重要器官的功能障礙，血常規(guī)、肝腎功能及心臟功能基本正常，預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝功能Child-Pugh分級(jí)C級(jí)者；有TACE適應(yīng)證者；合并其他心腦肺腎嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者。

1.2 治療方法 治療組：采用Seldinger技術(shù)，經(jīng)股動(dòng)脈途徑穿刺插管至腹腔干及腸系膜上動(dòng)脈后造影，明確腫瘤供血?jiǎng)用}后超選擇性插管至腫瘤供血?jiǎng)用}，將導(dǎo)管與腫瘤介入熱療機(jī)系統(tǒng)相接，將所選化療藥物如方克、奧鉑和吡喃阿霉素等分別加入0.9%的生理鹽水或5%的葡萄糖水250mL中稀釋?zhuān)ㄟ^(guò)腫瘤介入熱療機(jī)將化療藥物加熱至50℃～51℃，注射速率20～30mL/min，確保進(jìn)入體內(nèi)溫度控制在41℃～43℃。然后栓塞表柔比星15mg+超液化碘油配置的乳劑4～15mL。

對(duì)照組：于腫瘤供血?jiǎng)用}直接灌注常溫化療藥物，其它步驟同治療組。

術(shù)后注意水化，密切觀察可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)及小便量，并給予預(yù)處理可能出現(xiàn)的惡心嘔吐等消化道反應(yīng)。

1.3 療效評(píng)價(jià) 實(shí)體瘤緩解評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，以(CR+PR)/總體為有效率（RR），(CR+PR+SD)/總體為疾病控制率（DCR）。生活質(zhì)量（QOL）參考KPS評(píng)分變化，以治療后KPS增加≥10分為改善，變化<10分為穩(wěn)定，減少≥10分為降低。不良反應(yīng)觀察指標(biāo)：發(fā)熱、惡心嘔吐。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件包進(jìn)行分析，非計(jì)量資料數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 治療組和對(duì)照組術(shù)后3個(gè)月均無(wú)CR患者，治療組術(shù)后3個(gè)月PR、SD、PD分別為34、47和15例，對(duì)照組術(shù)后3個(gè)月PR、SD、PD分別為25、43和28例，治療組和對(duì)照組RR分別為35.4%和26.0%，DCR分別為84.4%和70.8%，兩組近期有效率及疾病控制率的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.032,0.043）。

2.2 QOL評(píng)價(jià) 術(shù)后3個(gè)月治療組的KPS評(píng)分改善、穩(wěn)定和下降者分別為27、53和16例，對(duì)照組分別為11、55和30例，兩組改善率+穩(wěn)定率分別為：83.3%(80/96)和68.8%(66/96)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036)(見(jiàn)表1)。

表1 兩組術(shù)后3個(gè)月CR、PR、SD、PD(例)，RR、DCR(%)

2.3 不良反應(yīng) 熱灌注過(guò)程中治療組患者均有上腹部熱脹感，部分患者出汗、心律增加，但均能耐受，治療組74例患者出現(xiàn)不同程度的惡心嘔吐，胸悶不適；54例患者出現(xiàn)術(shù)后低熱。對(duì)照組69例患者出現(xiàn)不同程度的惡心嘔吐，胸悶不適；60例患者出現(xiàn)術(shù)后低熱，兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

肝臟惡性腫瘤在我國(guó)是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，大多數(shù)病例在確診時(shí)已屬于中晚期，未經(jīng)治療的中晚期肝臟惡性腫瘤患者的自然存生期為1～4個(gè)月[2]。中晚期肝臟惡性腫瘤的治療手段頗多，但都有一定的局限性[3]。

熱灌注化療是選擇性地使腫瘤組織內(nèi)的溫度升高，利用簡(jiǎn)單的物理學(xué)熱效應(yīng)而發(fā)揮治療腫瘤的作用。腫瘤局部的低血流量、低流速和腫瘤本身的低氧、低pH值狀態(tài)決定了其對(duì)溫?zé)岬哪褪苄韵陆?，腫瘤細(xì)胞容易被溫?zé)釟鏪4]。研究證明：原發(fā)性肝癌的血供90%～95%來(lái)自肝動(dòng)脈，肝動(dòng)脈栓塞后正常肝臟組織的血供不受影響，這是TACE治療原發(fā)性肝癌的理論基礎(chǔ)。由于腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥可產(chǎn)生耐藥性，故TACE的療效會(huì)隨時(shí)間的延長(zhǎng)而減弱。Urano等[5]研究發(fā)現(xiàn)：腫瘤組織細(xì)胞具有熱敏感性，腫瘤組織細(xì)胞在43℃即出現(xiàn)不可逆損害，且化療藥物與熱療具有協(xié)同作用。熱能夠促進(jìn)化療藥物與癌靶細(xì)胞結(jié)合，并使其活性增強(qiáng)，可以改變癌細(xì)胞的通透性，有利于化療藥物滲入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，增強(qiáng)對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用，同時(shí)熱還可以抑制化療后腫瘤細(xì)胞的復(fù)活。肝動(dòng)脈熱灌注化療是將熱療及化療通過(guò)導(dǎo)管技術(shù)有機(jī)結(jié)合的一項(xiàng)新的治療肝癌的技術(shù)，它將溫?zé)岬目拱┧幬镏苯幼⑷氲侥[瘤的供血?jiǎng)用}，通過(guò)“血管池”的蓄積作用與虹吸作用使熱的抗癌藥物作用于腫瘤組織，既發(fā)揮藥物毒性作用又利用熱效應(yīng)直接殺滅瘤細(xì)胞。

研究證實(shí)：溫度維持在41℃～45℃，對(duì)腫瘤細(xì)胞能夠起到殺傷作用，同時(shí)肝臟正常細(xì)胞也能夠耐受此溫度[6]，同時(shí)在此溫度，化療藥物與熱療的協(xié)同作用較理想[7]。本研究選擇41℃～43℃下持續(xù)灌注化療藥物，以起到殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)最大可能的保護(hù)正常肝細(xì)胞不受損傷。文獻(xiàn)報(bào)道[8]：熱灌注注射速率20～40mL/min較為合適，否則熱療副作用較大，患者難以忍受，本研究注射速率采用20～30mL/min，患者均能耐受，無(wú)明顯副作用。

本研究中，治療組和對(duì)照組術(shù)后3個(gè)月均無(wú)CR患者，治療組與對(duì)照組術(shù)后3個(gè)月PR、SD、PD分別為34、47、15例和25、43、28例，治療組和對(duì)照組RR分別為35.4%和26.0%，DCR分別為84.4%和70.8%，兩組近期有效率及疾病控制率的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.032,0.043）。術(shù)后3個(gè)月治療組與對(duì)照組的KPS評(píng)分改善、穩(wěn)定和下降者分別為27、53、16例和11、55、30例，兩組改善率+穩(wěn)定率分別為：83.3%(80/96)和68.8%(66/96)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036)。初步證實(shí)：熱灌注化療明顯改善患者生活質(zhì)量，提高治療有效率及疾病控制率，且副作用小，安全性好，與文獻(xiàn)報(bào)道相似[5]。

不足之處：⑴本研究為回顧性分析，在研究對(duì)象的入組方面未進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照分組，存在一定得不足；⑵隨訪時(shí)間較短，長(zhǎng)期療效需進(jìn)行更長(zhǎng)期的療效觀察。

總之，熱灌注化療聯(lián)合TAE是集熱療、化療、栓塞于一體的治療方法，是一種安全、有效的治療肝癌的方法，研究結(jié)果顯示其近期療效尚可，能夠有效的改善患者生活質(zhì)量，提高治療有效率及疾病控制率，值得臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用，遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀察。

[1]鄒勁林，呂寶軍，楊光偉，等.介入熱灌注化療中晚期肝癌患者免疫功能的影響[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2009,4(35):19-20.

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