替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療老年晚期胃癌的臨床研究

郭志強(qiáng) 許寧

胃癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率隨著年齡的增加而明顯升高，老年胃癌的發(fā)生率不斷增高，且因早期起病隱匿，缺乏特異性表現(xiàn)，就診時(shí)多為中晚期，大多數(shù)失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。所以老年晚期胃癌的化療是當(dāng)前臨床研究的熱點(diǎn)。近年替吉奧及其聯(lián)合方案在晚期胃癌治療中有顯著療效[1-2]，但在老年胃癌治療的報(bào)道較少，我科從2011年3月～2012年6月研究比較口服替吉奧與替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑一線治療老年晚期胃癌的有效性及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年3月～2012年6月我科收治的43例老年晚期胃腺癌患者，所有病例均有病理組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)檢查確診，其中男29例，女14例，年齡65～81歲，中位年齡73.6歲。所有患者按照TNM分期均為Ⅳ期，無(wú)手術(shù)適應(yīng)證，KPS≥60分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月，既往未接受過(guò)化療，原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶均有可測(cè)量病灶，并經(jīng)CT確定，化療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖正常，無(wú)化療禁忌證。所有患者隨機(jī)分為替吉奧組和替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑組，兩組患者在性別、年齡、KPS評(píng)分、原發(fā)灶部位等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

1.2 治療方法 替吉奧組：餐后口服替吉奧，起始劑量為40mg/m22次/d，根據(jù)體表面積(BSA)調(diào)整劑量(體表面積＜1.25m2，替吉奧起始劑量40mg/m2；1.25～1.5m2，50mg/m2；＞1.5m2，60mg/m2)，連用14d，21d為1周期；替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑組：奧沙利鉑130mg/m2，靜脈滴注3h，第1d；餐后口服替吉奧，劑量與單藥組相同，連用14d，21d為1周期。奧沙利鉑組治療期間囑患者注意保暖，避免接觸和進(jìn)食冷硬食物。當(dāng)出現(xiàn)Ⅲ級(jí)或以上不良反應(yīng)時(shí)給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素或白介素11等治療，患者出現(xiàn)病情進(jìn)展或嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)停止化療，每2周期以后對(duì)可測(cè)量病灶復(fù)查CT評(píng)價(jià)療效。

表1 43例晚期胃癌患者的臨床特征

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 所有可測(cè)量病灶均有化療前的基線測(cè)量，以后每2周期進(jìn)行CT檢查測(cè)量。近期療效按實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，有效率(RR)為CR+PR。不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物急性與亞急性不良反應(yīng)表現(xiàn)及分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為0～I(xiàn)V度[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 兩組患者均順利完成2周期以上治療，可評(píng)價(jià)近期療效。單藥替吉奧組21例患者共完成112周期，平均5.3周期，CR 0例，PR 5例，SD 11例，PD 5例；替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑組22例患者共完成104周期，平均4.7周期，CR 1例，PR 11例，SD 8例，PD 2例；兩組的有效率分別為23.8%和54.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.24，P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組老年晚期胃癌患者療效比較[例（%）]

表3 兩組老年晚期胃癌患者不良反應(yīng)比較

2.2 不良反應(yīng) 兩組患者無(wú)治療相關(guān)性死亡，最主要的化療不良反應(yīng)是骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)，均在Ⅳ度以下，大多數(shù)為Ⅰ/Ⅱ度，雖然聯(lián)合組在骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率上均較替吉奧組高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但外周神經(jīng)毒性發(fā)生率，聯(lián)合組為54.5%，明顯高于單藥組的9.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

3 討論

隨著人口老齡化，老年晚期胃癌的發(fā)病人數(shù)在不斷增加，研究表明晚期胃癌行全身化療與最佳支持治療相比,可以延長(zhǎng)生存期、提高生活質(zhì)量[4]。但因老年患者多數(shù)存在器官功能減退、免疫力低下及對(duì)藥物毒副作用敏感，在化療中多數(shù)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此有相當(dāng)?shù)睦夏晖砥诎┌Y患者放棄化療[5]。因此，如何選擇高效低毒的化療方案對(duì)于老年晚期胃癌患者尤為重要。

替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，它包括替加氟（FT）和吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西（OXO），以1：0.4：1的摩爾比組成。FT是5-Fu的前體藥物，具有優(yōu)良的口服生物利用度，經(jīng)肝臟微粒體的細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)作用轉(zhuǎn)化為5-FU發(fā)揮抗癌作用，CDHP能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從FT釋放出來(lái)的5-Fu的分解代謝，有助于長(zhǎng)時(shí)間血中和腫瘤組織中5-Fu有效深度，從而取得與5-Fu持續(xù)靜脈輸注類似的療效，OXO口服給藥之后在胃腸組織中具有很高的分布濃度，能夠特異性抑制腸道黏膜細(xì)胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶,從而影響5-Fu在胃腸道的分布，進(jìn)而降低5－Fu毒性的作用[6]。

奧沙利鉑屬第三代鉑類抗癌藥，以DNA為靶作用部位，使DNA損傷細(xì)胞死亡，與5-Fu聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用。其抗癌活性廣泛，與順鉑、卡鉑無(wú)交叉耐藥，對(duì)多種腫瘤都有明顯的抑制作用。不良反應(yīng)輕，無(wú)腎毒性及耳毒性，骨髓抑制輕、消化道反應(yīng)發(fā)生率低，主要不良反應(yīng)為外周感覺(jué)異常,并隨著累積劑量增加而加重，其在治療胃癌方面的優(yōu)勢(shì)已被認(rèn)同[7]。

近年來(lái)研究證明，單藥口服替吉奧治療晚期胃癌安全有效，有效率及疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間皆優(yōu)于5FU單藥組，但有效率相對(duì)較低僅為28%[8]，同時(shí)SPIRIT研究［9］顯示替吉奧/順鉑在晚期胃癌治療中有效率及疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間皆優(yōu)于替吉奧單藥組，但其Ⅲ/Ⅳ級(jí)血液學(xué)和胃腸道反應(yīng)較替吉奧單藥組顯著增加。對(duì)于老年晚期胃癌患者恐難以承受聯(lián)合順鉑的不良反應(yīng)，因此選用毒副作用更小、耐受性更好的奧沙利鉑替代順鉑是個(gè)可行的選擇。

本組臨床研究顯示，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)于老年晚期胃癌治療的有效率為54.5%，較單藥替吉奧組的23.8%明顯提高，近期療效顯著，差異明顯。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)，且大多為Ⅰ～Ⅱ度，兩組間無(wú)明顯差異；聯(lián)合組的外周神經(jīng)毒性較單藥組明顯，但均能耐受，不影響治療。研究表明，替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑方案治療老年晚期胃癌的近期療效較好，耐受性良好，可作為老年晚期胃癌化療的一線方案，但其遠(yuǎn)期生存有待于進(jìn)一步研究觀察。

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