重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療心源性腦栓塞的臨床研究

胡 俊 童曉欣 吳 軍

為探討CCE患者應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue－type plasminogen activator，rt－PA）靜脈溶栓治療的有效性和安全性，本科于2007年6月～2011年12月采用rt－PA靜脈溶栓治療CCE患者19例，與未進(jìn)行溶栓的21例進(jìn)行對(duì)照研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

溶栓治療組19例，其中男11例，女8例；年齡43～75歲，平均年齡（66.12±9.36）歲；體重46～90 kg，平均體重（60.30±10.24）kg；其中持續(xù)性心房纖顫16例，陣發(fā)性心房纖顫3例；合并高血壓病9例，糖尿病2例，腎病綜合征1例；治療前美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）16～21分，平均評(píng)分（18.26±2.38）分。對(duì)照組21例，其中男12例，女9例，年齡39～80歲，平均年齡（64.36±10.58）歲；體重45～100 kg，平均體重（62.08±7.49）kg；其中持續(xù)性心房纖顫15例，陣發(fā)性心房纖顫6例，合并高血壓病11例，糖尿病3例；治療前美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）15～21分，平均評(píng)分（17.69±3.31）分。

1.2 溶栓治療入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）年齡18～80歲；（2）發(fā)病3 h以內(nèi)；（3）腦功能損害的體征持續(xù)存在超過(guò)1 h，且比較嚴(yán)重；（4）腦CT排除顱內(nèi)出血，且無(wú)早期大面積腦梗死影像學(xué)改變；（5）意識(shí)清楚或輕度嗜睡，無(wú)昏睡、昏迷等嚴(yán)重意識(shí)障礙；（6）患者或家屬簽署知情同意書。

1.3 溶栓治療排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）既往有顱內(nèi)出血，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血；近3個(gè)月內(nèi)有頭顱外傷史；近3周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血；近2周內(nèi)進(jìn)行過(guò)大的外科手術(shù)；近1周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動(dòng)脈穿刺；（2）近3個(gè)月內(nèi)有腦梗死或心肌梗死史，但不包括陳舊小腔隙性腦梗死而未遺留神經(jīng)功能體征；（3）嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或嚴(yán)重糖尿病患者；（4）體檢發(fā)現(xiàn)有活動(dòng)性出血或外傷（如骨折）的證據(jù)；（5）已口服抗凝藥，且INR＞1.5；48小時(shí)內(nèi)接受過(guò)肝素治療（APTT超出正常范圍）；（6）血小板計(jì)數(shù)低于100×109／L，血糖＜2.7 mmol／L；（7）血壓：收縮壓＞180 mm Hg，或舒張壓＞100 mm Hg；（8）妊娠；（9）不合作。

1.4 藥物選擇

治療組溶栓藥物采用德國(guó)勃林格殷格翰醫(yī)藥公司生產(chǎn)的艾通立（rt－PA），根據(jù)患者體重給予0.9 mg／kg，最 大 劑 量 90 mg，快 速 靜 注 總 量 的10%，剩余部分維持60 min內(nèi)靜點(diǎn)完畢。對(duì)照組根據(jù)病情予以脫水、抗血小板聚集、擴(kuò)張血管、保護(hù)及營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞等藥物治療，以及早期康復(fù)治療，應(yīng)用方法同治療組。

1.5 實(shí)驗(yàn)室檢查

溶栓前和溶栓后12 h查凝血四項(xiàng)；溶栓前及溶栓后24 h、7 d各行頭顱CT 1次；溶栓前查血、尿常規(guī)，肝腎功能，血糖以及心電圖等檢查。

1.6 療效評(píng)定

采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，記錄溶栓前，溶栓后2、6 h、1、3、7、30、90 d的分值，即基本痊愈：功能缺損評(píng)分減少91%～100%；顯著有效：功能缺損評(píng)分減少46%～90%；有效：功能缺損評(píng)分減少18%～45%；無(wú)變化：功能缺損評(píng)分減少17%左右；惡化：功能缺損評(píng)分增加18%以上。評(píng)價(jià)兩組治療90 d后日常生活能力（Barthel指數(shù)），BI≥95分為基本完全痊愈；輕度依賴75～94分；中度依賴50～74分；＜50分為嚴(yán)重致殘。

1.7 不良反應(yīng)及并發(fā)癥

及時(shí)記錄顱內(nèi)出血及其他部位出血等各種并發(fā)癥的發(fā)生時(shí)間、程度，以及處理方法等。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前，年齡、性別、高血壓病、糖尿病史以及NIHSS評(píng)分的比較差異不明顯（P＞0.05）。

2.2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分見表1。

表1 兩組治療后NIHSS評(píng)分比較（分）

2.3 兩組治療90 d療效比較見表2。

2.4 兩組治療后日常生活能力（Barthel指數(shù)）比較見表3。

2.5 兩組出血轉(zhuǎn)化率比較

溶栓組在溶栓后出現(xiàn)血尿1例，僅對(duì)癥治療后出血停止；非癥狀性腦出血1例，未特殊處理，14 d時(shí)復(fù)查頭顱CT血腫完全吸收；癥狀性腦出血1例，癱瘓加重，經(jīng)停用抗血小板聚集藥物，脫水降顱壓治療，血腫吸收出院；溶栓組腦出血轉(zhuǎn)化率為10.5%，癥狀性腦出血發(fā)生率5.26%。對(duì)照組出現(xiàn)應(yīng)激性潰瘍1例，經(jīng)抑酸護(hù)胃治療后痊愈；非癥狀性腦出血3例，均對(duì)癥治療14 d時(shí)復(fù)查頭顱CT血腫完全吸收。癥狀性腦出血1例，癥狀加重自動(dòng)出院；對(duì)照組腦出血轉(zhuǎn)化率19%，癥狀性腦出血發(fā)生率4.76%。

表2 兩組治療后臨床療效比較

表3 兩組治療后日常生活能力（Barthel指數(shù)）比較（例，%）

2.6 兩組病死率比較

溶栓組無(wú)死亡患者；對(duì)照組2例（9.5%）死亡，死亡原因均為大面積腦梗死，腦疝形成。

3 討 論

心源性腦栓塞（cardiogenic cerebral embolism，CCE），是指由來(lái)自心臟的脫落栓子阻塞腦供血?jiǎng)用}，從而引起相應(yīng)供血區(qū)腦組織的缺血性壞死，占整個(gè)缺血性卒中的20%，而心房纖顫是CCE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。心房纖顫時(shí)心房?jī)?nèi)血流緩慢、瘀滯和湍流，易形成附壁血栓，由于腦血管解剖的特點(diǎn)，附壁血栓脫落后，隨血流最常到達(dá)頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)，阻塞頸內(nèi)動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈等大血管而引起大面積腦栓塞，產(chǎn)生嚴(yán)重的臨床癥狀。

重組組織型纖溶酶原激活劑（rt－PA）是由重組DNA技術(shù)生產(chǎn)，為單鏈分子，在靠近纖維蛋白－纖溶酶原相結(jié)合的部位，結(jié)合于纖維蛋白上，使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，而對(duì)于循環(huán)中游離型纖溶酶原的激活程度??；rt－PA對(duì)血栓的選擇性高，半衰期短，無(wú)抗原性；是迄今為止唯一被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于急性腦梗死的溶栓藥物，可溶解血栓，早期開通閉塞的血管，恢復(fù)血供，減少腦組織損傷。歐美國(guó)家相繼開始了rt－PA靜脈溶栓治療急性腦梗死的大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，美國(guó)的NINDS、歐洲ECASS等臨床實(shí)驗(yàn)均證實(shí)此療法有明顯療效［1，2］。而且Yamaji等對(duì)心臟附壁血栓的成分進(jìn)入了深入研究，結(jié)果提示富含纖維蛋白的心源性栓子比主要由血小板和內(nèi)皮細(xì)胞組成的動(dòng)脈粥樣硬化性血凝塊對(duì)纖溶劑更為敏感［3］。Molina等研究指出，心源性腦栓塞溶栓再通率更高、更完全［4］。本研究結(jié)果也表明CCE超急性期（3 h內(nèi)）進(jìn)行rt－PA靜脈溶栓治療，NIHSS評(píng)分較對(duì)照組均有顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而且溶栓后隨訪3月患者神經(jīng)功能缺損癥狀改善明顯，臨床總有效率達(dá)89.5%，顯著高于對(duì)照組38.1%。由此可見，rt－PA靜脈溶栓治療適用于心源性腦栓塞患者，可以糾正腦缺血，改善神經(jīng)功能缺損癥狀。

腦動(dòng)脈發(fā)生急性栓塞后其供血區(qū)域的腦組織很快發(fā)生缺血壞死，閉塞血管再通后，受損的動(dòng)脈壁易破裂出血。很多人擔(dān)心溶栓治療可能會(huì)進(jìn)一步增加腦血管出血風(fēng)險(xiǎn)，故認(rèn)為腦栓塞急性期不應(yīng)采用溶栓治療，以避免產(chǎn)生和加重腦內(nèi)出血。因此，CCE溶栓后繼發(fā)出血是溶栓治療能否順利實(shí)施的關(guān)鍵。美國(guó) NINDS研究中癥狀性腦出血6.4%［2］，歐洲ECASS為19.8%［1］，我國(guó)“九五課題”有癥狀性腦出血占5.56%～9.06%［5］。在本研究中，溶栓組癥狀性腦出血發(fā)生率雖然高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。實(shí)際上，臨床觀察溶栓后出血轉(zhuǎn)化并不意外著臨床癥狀惡化和轉(zhuǎn)歸不良，早期出現(xiàn)的點(diǎn)片狀出血有時(shí)是血管成功再通的標(biāo)志，甚至?xí)A(yù)示更好的臨床轉(zhuǎn)歸［6］。本研究中溶栓組僅有1例癥狀性腦出血（5.26%），病死率為0，而對(duì)照組中即是未進(jìn)行溶栓治療，梗死后出血的發(fā)生率也高達(dá)19%，其中癥狀性腦出血發(fā)生率為4.76%，病死率達(dá)9.5%。治療3月后Barthel指數(shù)≥95分者溶栓組所占比例明顯高于對(duì)照組，有顯著性差異（P＜0.05）；Barthel指數(shù)＜50分的嚴(yán)重致殘者，溶栓組明顯低于對(duì)照組。說(shuō)明rt－PA早期靜脈溶栓治療心源性腦栓塞不僅是安全的，而且可以改善患者預(yù)后，提高治愈率，降低致殘率、病死率，提高患者生活質(zhì)量。rt－PA靜脈溶栓療效為CCE的治療提供了新的方向。

目前rt－PA 國(guó)際通用劑量為0.9 mg／kg，最大不超過(guò)90 mg，本研究嚴(yán)格按照上述劑量進(jìn)行治療。因國(guó)內(nèi)使用rt－PA的患者較少，仍存在使用劑量各異，不規(guī)范的現(xiàn)象，對(duì)于中國(guó)人最佳的有效劑量尚需進(jìn)行臨床大規(guī)模的比較、觀察。

1 Hack W，Kaste M.Fieschi C.The ECASS study group intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminnogen activa－tor for acute hemispheric stroke：the European cooperative acute stroke study（ECASS）.JAMA，1995，274（期）：1017－1025.

2 The national institude of neurological discorder and stroke rt－PA stroke study group.Tissue plasminogen agents activator for acute ischemic stroke.N Eng J Med，1995，333（期）：1581－1587.

3 Yamaji K，F(xiàn)ujimoto S，Yutani C，et al.Is the site of thrombus formation in the left atrial appendage associated with the risk of cerebral embolism？Cardiology，2002，97（期）：104－110.

4 Molina CA，Montaner J，et al.Differertial pattern of tissue plas－minogen activator－induced proximal middle cerebral artery recanalization among stroke subtypes.Stroke，2004，35（期）：486－490.

5 國(guó)家“九五”攻關(guān)課題協(xié)助組.急性腦梗死六小時(shí)內(nèi)靜脈溶栓治療.中華神經(jīng)科雜志，2002，35（期）：210－213.

6 Molina CA，Alvarez－Sabin J，Montaner J，et al.Thrombolysis Related Hemorrhagic Infarction.Stroke，2002，33（期）：1151－1556.