替比夫定治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎48周療效評(píng)估*

沈 強(qiáng) 唐 琰 朱傳龍 高人燾

我們觀察了替比夫定治療HBeAg 陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者48 周的生化學(xué)、病毒學(xué)和血清學(xué)應(yīng)答情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、病例選擇 選擇2009年12月至2010年8月在我院就診的慢性乙型肝炎患者48 例，男性35例，女性13 例，年齡17～67歲，平均年齡32.0±10.6歲。根據(jù)2005年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)診斷，所有患者HBsAg 和HBeAg 陽(yáng)性、HBV DNA 陽(yáng)性并持續(xù)6 個(gè)月以上，且既往未進(jìn)行過(guò)抗病毒治療，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶持續(xù)異常超過(guò)3 個(gè)月。排除其他嗜肝病毒感染、酒精性或非酒精性肝病、藥物性肝炎等其他肝病。

二、治療方法 所有患者均給予替比夫定（北京諾華公司）600mg，每日1 次，治療48 周。對(duì)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶超過(guò)正常值10 倍以上者同時(shí)給予口服多烯磷脂酰膽堿膠囊降酶治療，但未用甘草酸及五味子制劑。

三、觀察項(xiàng)目 采用ELISA 法檢測(cè)HBeAg 和HBeAb（美國(guó)雅培公司）；采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR 法檢測(cè)HBV DNA（上海科華生物工程有限公司，最低檢測(cè)值為500 拷貝/毫升）；使用日本和光純藥工業(yè)株式會(huì)社提供的生化試劑檢測(cè)ALT 和AST（正常值上線為60U/L）。

四、療效評(píng)價(jià) ①病毒學(xué)應(yīng)答：指血清HBV DNA 檢測(cè)不到或低于檢測(cè)下限（完全病毒學(xué)應(yīng)答），或較基線下降≥2lgIU/ml（部分病毒學(xué)應(yīng)答）；②血清學(xué)應(yīng)答：指血清HBeAg 轉(zhuǎn)陰或HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換；③生物化學(xué)應(yīng)答：指血清ALT 和AST 同時(shí)恢復(fù)正常。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行方差分析或非參數(shù)檢驗(yàn)，小樣本資料運(yùn)用Monte-Carlo模擬方法計(jì)算精確概率，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以P＜0.01 為差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、治療前基線情況 48 例患者治療前ALT為 230.2±200.3U/L，AST 為 140.0±110.3U/L，HBV DNA 為 7.2±1.1lg 拷貝 /毫升。

二、治療后 ALT 和 AST 復(fù)常、HBV DNA 陰轉(zhuǎn)、HBeAg 消失和HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換情況 各項(xiàng)觀察指標(biāo)在12 周、24 周、48 周的應(yīng)答情況見(jiàn)表1，其中治療48 周時(shí)患者HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率明顯提高。

表1 HBeAg 陽(yáng)性患者應(yīng)答（%）情況

三、治療前ALT、AST 和HBV DNA 水平對(duì)應(yīng)答率的影響 見(jiàn)表2。

表2 應(yīng)答與無(wú)應(yīng)答患者治療前各項(xiàng)指標(biāo)（S）的比較

討論

在本組資料中，治療前平均ALT 水平在230U/L，HBV DNA 水平在 7.16lg 拷貝 /毫升。替比夫定治療12 周時(shí)血清學(xué)應(yīng)答率為22.9%，病毒學(xué)應(yīng)答率47.9%，生化學(xué)應(yīng)答率47.9%。治療48 周血清學(xué)應(yīng)答率64.6%，病毒學(xué)應(yīng)答率89.5%，生化學(xué)應(yīng)答率87.5%。該研究結(jié)果與Gane 等[1～4]報(bào)道基本一致。

GLOBE 替比夫定研究認(rèn)為，患者治療2年時(shí)的療效與基線特征明顯相關(guān)。在基線ALT 水平≥2×正常值上限，且HBV DNA＜9lg 拷貝/毫升的HBeAg陽(yáng)性患者中，替比夫定治療2年時(shí)HBV DNA 低于檢測(cè)限的發(fā)生率為77%，HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率為47%[5]。Lee 等[6]研究結(jié)果也表明治療前較高 ALT 水平（＞3×ULN）、較低 HBV DNA（＜7lg 拷貝 /毫升）是應(yīng)用核苷類(lèi)似物治療后HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換的預(yù)測(cè)因素。然而，該研究結(jié)果是通過(guò)124 例HBeAg 陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者應(yīng)用拉米夫定治療得出的結(jié)論。占國(guó)清等[7]通過(guò)78 例HBeAg 陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者接受替比夫定治療48 周，分析認(rèn)為治療前ALT、HBV DNA 水平和治療12 周時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答可以作為預(yù)測(cè)療效的指標(biāo)。

2007年Keeffe 等[8]根據(jù)臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)提出核苷（酸）類(lèi)似物治療慢性乙型肝炎時(shí)，需根據(jù)患者的應(yīng)答情況，及時(shí)調(diào)整治療方案，以降低耐藥發(fā)生率，提高長(zhǎng)期療效，進(jìn)而提出了路線圖概念。該路線圖認(rèn)為治療后24 周是預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期療效及耐藥發(fā)生率的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)。治療后12 周可作為療效的初始應(yīng)答評(píng)估。如果HBV DNA 水平與基線相比下降幅度超過(guò)1 個(gè)lg 水平，則可繼續(xù)現(xiàn)有治療；如果HBV DNA 與基線相比下降小于1 個(gè)lg 水平，則應(yīng)被視為原發(fā)治療失敗。如果是患者服藥依從性差，則教育患者提高治療依從性，繼續(xù)治療；如患者依從性良好，則需改變治療方案，如加用或換用其他抗病毒藥物，如阿德福韋酯等。

我國(guó)學(xué)者[9]認(rèn)為24 周病毒學(xué)應(yīng)答情況是判斷替比夫定療效的合理預(yù)測(cè)點(diǎn)。本組48 例HBeAg 陽(yáng)性患者接受替比夫定治療，在24 周生化學(xué)應(yīng)答率與治療前ALT 水平有關(guān)，發(fā)生生化學(xué)應(yīng)答者治療前ALT 水平顯著高于未發(fā)生生化學(xué)應(yīng)答者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。該研究結(jié)果與鄒小靜等研究報(bào)道基本一致[10]。HBeAg 血清學(xué)應(yīng)答包括HBeAg 消失和轉(zhuǎn)換。通常HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換與治療前ALT 水平、HBV DNA 水平、病毒基因型、病毒變異和宿主免疫狀態(tài)等有關(guān)[12，13]。You H 等[12]對(duì) 170 例慢性乙型肝炎患者進(jìn)行核苷類(lèi)似物治療后認(rèn)為，治療過(guò)程中ALT 變化比治療前ALT 水平更能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，尤其在核苷酸類(lèi)似物治療過(guò)程中HBV DNA 下降緩慢，并且在最初治療的1～2年內(nèi)ALT 水平明顯升高者，其后9 個(gè)月內(nèi)發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的中位時(shí)間為24 個(gè)月。Huang 等[14]通過(guò)180 例HBeAg 陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者服用恩替卡韋或替比夫定治療的隨機(jī)對(duì)照研究表明，24 周時(shí)HBeAg 水平下降超過(guò) 2 個(gè) lg 值是 52 周發(fā)生HBeAg 血清轉(zhuǎn)換最有價(jià)值的預(yù)測(cè)因素。本組資料顯示治療24 周、48 周血清學(xué)應(yīng)答率與治療前ALT、AST、HBV DNA 水平無(wú)關(guān)，進(jìn)一步支持在動(dòng)態(tài)的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換過(guò)程中ALT、HBV DNA 等動(dòng)態(tài)變化可能有更好的預(yù)測(cè)作用，其中24 周可能是較好的療效評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)，為替比夫定的優(yōu)化治療提供實(shí)踐基礎(chǔ)。

橫紋肌溶解癥是一類(lèi)由于橫紋肌破壞和崩解，導(dǎo)致肌酸激酶等肌細(xì)胞內(nèi)的酶類(lèi)進(jìn)入細(xì)胞外液及血循環(huán)，引起內(nèi)環(huán)境紊亂和急性腎衰竭的疾病，常由藥物引起，其表現(xiàn)有肌痛、無(wú)力、肌酸激酶和肌酐升高等。朱瑞銀最早在國(guó)內(nèi)報(bào)道慢性乙型肝炎患者在替比夫定抗病毒治療過(guò)程中出現(xiàn)橫紋肌溶解癥而死亡的病例[15]。本組患者服用替比夫定治療48 周過(guò)程中，無(wú)誘因下發(fā)生3 例磷酸肌酸激酶（CK）水平升高（192～610 U/L），但患者無(wú)肌痛、乏力等橫紋肌溶解癥表現(xiàn)，經(jīng)密切監(jiān)測(cè)并繼續(xù)治療后，該3 例患者復(fù)查CK 水平均恢復(fù)正常，48 例患者均未發(fā)生其他不良事件。

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