替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者療效觀察

常家寶 薛 蓉 馮艷紅 戴瑋瑋 李 麗 吳衛(wèi)鋒 邱 潔 楊永峰

慢性乙型肝炎炎是一種持續(xù)性和進(jìn)展性的疾病，嚴(yán)重影響人類(lèi)的生命安全。乙型肝炎病毒感染已經(jīng)是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。在拉米夫定上市之前，還沒(méi)有一種能有效控制乙型肝炎病毒復(fù)制和傳播的藥物。在拉米夫定上市以后，使患者的病毒學(xué)、生化學(xué)得到控制。隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，產(chǎn)生耐藥的問(wèn)題越來(lái)越嚴(yán)重，1、2、3、4年耐藥率分別為 14%、38%、49%、66%[1]。部分拉米夫定耐藥患者會(huì)出現(xiàn)肝病加重，或者發(fā)展為重型肝炎[2]，。因此，針對(duì)拉米夫定耐藥患者如何選擇藥物重新治療，并達(dá)到優(yōu)化的治療效果，也是臨床工作的一個(gè)重要課題。目前，臨床普遍選擇聯(lián)合阿德福韋酯，或者只選擇阿德福韋酯治療。我們鑒于替比夫定存在較高的HBeAg 轉(zhuǎn)換率，對(duì)拉米夫定耐藥患者改用替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療。從替比夫定的Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論HBeAg 陽(yáng)性患者還是HBeAg 陰性患者，治療1年或者2年的療效明顯優(yōu)于拉米夫定組，治療兩年后HBeAg 轉(zhuǎn)換率高達(dá)29%[3]，Lai[4]和Marcellin[5]等的研究表明，與其他核苷類(lèi)似物比較替比夫定擁有較高的HBeAg 轉(zhuǎn)換率。阿德福韋酯在體內(nèi)迅速代謝為母體藥物阿德福韋，作用于DNA 多聚酶的不同靶點(diǎn)，抗病毒的位點(diǎn)不同于拉米夫定。因此，阿德福韋酯與拉米夫定不具有交叉耐藥，阿德福韋酯有較強(qiáng)的活性[6]。我們應(yīng)用替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療32 例拉米夫定耐藥的患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、病例選擇 自2008年1月至2011年10月在本院就診的慢性乙型肝炎患者60 例。診斷參照2000年《病毒性肝炎防治方案》[7]的標(biāo)準(zhǔn)。有慢性HBV 感染史，HBsAg 陽(yáng)性6 個(gè)月以上，HBeAg 陽(yáng)性或陰性，年齡 21～55歲之間。有證據(jù)證明系拉米夫定耐藥的病人。LAM耐藥的判斷標(biāo)準(zhǔn)：1）接受至少 36 周 LAM治療后，HBV DNA＞1×105拷貝 /毫升；2）接受至少 24 周 LAM 治療后，HBV DNA 水平曾 ＜1×105拷貝/毫升，但在以后的檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)HBV DNA≥1×105拷貝/毫升；3）在治療過(guò)程中，確證為YMDD 變異和HBV DNA≥1×105拷貝/毫升。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并感染人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）、HCV、HDV；合并其他肝臟疾病如酒精性肝病和自身免疫性肝病，排除妊娠或哺乳期婦女。

二、治療方法 32 例患者給予替比夫定（北京若華公司）600mg/d，阿德福韋酯（葛蘭素史克中國(guó)公司）10mg／d 治療；28 例患者給予阿德福韋酯（葛蘭素史克中國(guó)公司）10mg／d治療。兩組療程至少1年。

三、檢測(cè) HBV DNA 采用熒光定量PCR 法檢測(cè)，儀器為PE5700 型基因擴(kuò)增儀，試劑由深圳匹基公司提供；HBV標(biāo)志物檢測(cè)采用ELISA 法（上?？迫A生物工程股份有限公司）；肝功能采用日本奧林巴斯公司AU2700 全自動(dòng)生化儀及配套試劑檢測(cè)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS11.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用x2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、治療前后HBV DNA 陰轉(zhuǎn)情況 治療期間兩組HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸上升，見(jiàn)表1。

二、兩組患者血清HBV DNA 水平變化 見(jiàn)圖1。聯(lián)合治療組患者血清HBV DNA 水平在治療初期迅速下降。在12周時(shí)出現(xiàn)平穩(wěn)下降，以后保持在低水平；阿德福韋酯治療患者在12 周時(shí)下降明顯，其后也平穩(wěn)下降，但水平高于聯(lián)合治療組。在初期有效的病例在治療末期部分患者出現(xiàn)了病毒學(xué)反彈。

表1 兩組患者血清HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率（%）的變化

三、治療前后ALT 變化情況 聯(lián)合治療患者血清ALT水平下降迅速，在12 周左右基本正常，52 周時(shí)93%患者肝功能正常；阿德福韋酯治療患者在12 周時(shí)肝功能也基本正常，但在52 周時(shí)只有75%肝功能保持正常。

圖1 兩組患者HBV DNA 水平變化

四、HBeAg 轉(zhuǎn)陰和HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換情況 聯(lián)合治療組HBeAg 轉(zhuǎn)陰率為37.5%，阿德福韋酯治療組為7.0%，聯(lián)合治療組HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為18.8%，阿德福韋酯治療組為3.5%較（P＜0.01），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

五、安全性評(píng)價(jià) 在整個(gè)治療期間，聯(lián)合治療組有1 例出現(xiàn)乏力、肌肉酸痛和血清CK 升高。加用易善復(fù)治療后癥狀緩解，CK 恢復(fù)正常，未發(fā)生其他不良反應(yīng)。

討論

拉米夫定治療慢性乙型肝炎是乙型肝炎治療的一個(gè)里程碑。自從它上市以來(lái)，減輕了很多患者的痛苦，也挽救了一大批患者的生命，它的療效和安全性也已被確認(rèn)，但長(zhǎng)期用藥后易出現(xiàn)病毒變異和耐藥，卻不易解決。

針對(duì)拉米夫定耐藥患者，學(xué)術(shù)界給出了不同的解決方案[8]。替比夫定在抗病毒和降低病毒的耐藥性上優(yōu)于拉米夫定，且具有較高的HBeAg 轉(zhuǎn)換率，目前有明確的證據(jù)說(shuō)明它在抗病毒的同時(shí)具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用。

我國(guó)有一大批患者在出現(xiàn)拉米夫定耐藥后直接改用了ADV 治療。本組資料說(shuō)明單藥治療在52 周時(shí)HBV DNA＜500 拷貝/毫升者超過(guò)90%，大于75%患者肝功能正常，也解決了這些患者耐藥的困境。我們考慮到替比夫定具有較高的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，且具有強(qiáng)效快速抑制血清HBV DNA的能力，所以選擇了聯(lián)合方案。

本研究在治療期間患者HBV DNA 迅速下降，在12 周后出現(xiàn)平穩(wěn)下降，至52 周時(shí)聯(lián)合組患者血清HBV DNA 仍保持在低水平。聯(lián)合治療組在安全性及耐藥性方面均獲得了肯定的結(jié)果。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.實(shí)用肝臟病雜志，2011，14（2）：81-89.

[2]Fungs K，Lok AS.Management of hepatitis B patient with antiviral resistance.Antivir Ther，2004，9：1013-1026.

[3]Liaw YF ，Gane E，Leung N，et al.2-Year GLOBE trial results：telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B.Gastroenterology，2009，136:486-495.

[4]Lai CL.Leung N，Teo EK，et al.A 1-year trial of telbivudine，lamivudine，and the combination in patients with hepatitis Be antigen-positive chronic hepatitis B.Gastroenterology，2005，129:528-536.

[5]Marcellin P，Chan HLY，Lai CL，et al.In hepatitis B patient treated with either adefovir or telbivudine，maximal early HBV suppression at 24 weeks predicts optimal one-year efficacy.J Hepatol，2007，46（suppl 1）:s193.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案.中華肝臟病雜志，2000，8（6）：324-329.

[7]侯金林，于樂(lè)成.慢性乙型肝炎抗病毒治療方案優(yōu)化.中華肝臟病雜志，2009，9:45-49.

[8]賈繼東，侯金林，尹有寬，等.替比夫定或拉米夫定抗乙型肝炎病毒的療效預(yù)測(cè)探討.中華肝臟病雜志，2007，15:342-345.