糖尿病腎病患者血清 Hcy、MMP-9、IL-6及TNF-α的變化及意義

漢吉洪

糖尿病腎病(DN)是糖尿病患者的常見的嚴重并發(fā)癥和主要致死原因，早期多表現(xiàn)為腎小球血流動力學異常，當出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿時病情多不可逆轉(zhuǎn)，直至腎功能衰竭，所以早期診斷和評估DN具有非常重要的意義［1］。因DN的發(fā)病機制目前尚未明確闡明，所以尚無早期診斷和評估的指標。本文通過檢測糖尿病及DN患者血清同型半胱氨酸(Hcy)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平的變化，以探討它們在該病發(fā)生發(fā)展中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2009年6月至2011年6月住院的DM患者120例作為研究對象，診斷均依據(jù)1999年WHO制定的診斷標準［2］。然后根據(jù)尿白蛋白排泄率分為單純糖尿病組(DM組)35例，其中男20例，女15例，年齡38～75歲，平均(53.3±9.3)歲;早期 DN組(DN1組)41例，男24例，女17例，年齡37～76歲，平均(52.2±9.2)歲;臨床DN組(DN2組)44例，其中男27例，女17例，年齡37～77歲，平均(53.1±9.6)歲。另外選擇到我院體檢的健康人員30例作為對照組，其中男19例，女11例，平均年齡(52.1±9.8)歲。各組年齡構成、性別、體重指數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。排除標準:合并有嚴重心、腦、肝、肺、腎及其他器官功能不全者;合并有急、慢性感染性疾病，惡性腫瘤、自身免疫性疾病、內(nèi)分泌疾病者。

1.2 方法 患者組及正常對照組均于清晨空腹采血4ml，EDTA抗凝，離心半徑7.5 cm，3000r/min離心，分離血清置-20℃冰箱保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清及TNF-α水平，試劑盒由北京晶美生物工程公司提供，嚴格按照說明書由專人操作。

1.3 統(tǒng)計學方法 用SPSS 12.0軟件包進行統(tǒng)計學處理，計量資料采用均數(shù)±標準差()表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

糖尿病腎病患者血清中Hcy、MMP-9、IL-6及TNF-α水平高于對照組及DM組，DN2組血清中Hcy、MMP-9、IL-6及TNF-α水平高于DN1組，組間比較差異均有顯著性(均P＜0.05)。見表1。

表1 各組間Hcy、MMP-9、IL-6及TNF-α水平檢測結(jié)果比較()

表1 各組間Hcy、MMP-9、IL-6及TNF-α水平檢測結(jié)果比較()

注:與對照組和DM組比較，＊P＜0.05;與DN1組比較，△P＜0.05

組別 例數(shù) Hcy(mol/L) MMP-9(ng/L) IL-6(ng/L) TNF-α(ng/L)DM組30 7.8±1.8 1.9±0.5 7.6±1.5 9.33±1.3235 9.1±1.9 2.2±0.9 9.9±2.1 11.85±2.16 DN1組 41 16.9±4.9* 5.9±1.8* 18.8±4.8* 16.97±3.30*DN2組 44 28.8±8.7＊△ 12.9±2.5＊△ 27.6±7.6＊△ 25.52±6.81＊△對照組

3 討論

DN是糖尿病的嚴重微血管并發(fā)癥，因其發(fā)病機制復雜，目前尚未完全闡明。研究［3］發(fā)現(xiàn)，糖代謝紊亂、炎癥反應等多種因素參與了DN的發(fā)生發(fā)展過程，尤其是炎性細胞因子介導的慢性炎癥反應的作用目前受到廣泛重視。

Hcy是蛋氨酸循環(huán)中的重要產(chǎn)物，可直接損傷血管內(nèi)皮細胞，還可促血小板凝聚、脂蛋白氧化和平滑肌增生、加速血管病變［4］。研究［5］發(fā)現(xiàn)血清Hcy水平越高，周圍血管病變的程度愈加嚴重，據(jù)此認為高Hcy血癥與動脈粥樣硬化之間的關系極其密切，高Hcy血癥被認為是血管性疾病的獨立危險因素。MMPs是一組具有相似生化作用的可降解細胞外基質(zhì)的酶類，其中的MMP-9屬于明膠酶，主要作用是降解Ⅳ型膠原蛋白，而腎小球基膜中的主要成分是Ⅳ型膠原蛋白，所以MMP-9對于腎小球基膜的重塑和蛋白尿的生成可能起到重要作用［6］。有研究［7］發(fā)現(xiàn)，DN患者的外周血單核細胞中的MMP-9的mRNA表達較單純糖尿病患者顯著增加，并且MMP-9升高與尿白蛋白排泄率呈顯著正相關。提示MMP-9基因的高表達與DN患者的蛋白尿相關。本文顯示:DN患者血清中Hcy和MMP-9水平高于對照組及DM組(P＜0.05);且隨著DN患者由DN1進展至DN2，Hcy和MMP-9水平逐漸增高，組間比較差異有顯著性(P＜0.05)。提示Hcy和MMP-9可能參與了DN的發(fā)病機制，并在DN的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。

TNF-α是多種炎癥反應過程的重要介質(zhì)，多由單核巨噬細胞產(chǎn)生，具有多項生物學效應，在機體許多免疫炎癥反應過程中都發(fā)現(xiàn)它的參與。像其他炎癥細胞因子一樣，TNF-α在正常狀態(tài)下能維持組織器官的正常結(jié)構和功能，而在異常升高時則會導致組織的病理損傷［8］。研究［9］發(fā)現(xiàn) TNF-α可誘導腎小球血管內(nèi)皮細胞分泌粘附因子，粘附炎癥細胞，同時能增強內(nèi)皮細胞促凝血因子的表達，促進血栓形成，還可促進血管平滑肌細胞及腎小球系膜細胞增殖等，誘發(fā)腎小球病變。IL-6是由巨噬細胞、T細胞和成纖維細胞等產(chǎn)生的多功能細胞因子，能通過釋放繼發(fā)性細胞因子或活化宿主細胞免疫起到誘發(fā)炎癥反應的作用，研究［10］發(fā)現(xiàn)腎臟受到某些抗原刺激后，系膜細胞可持續(xù)分泌IL-6，血清IL-6水平可顯著升高，并刺激系膜細胞進一步增殖，誘發(fā)腎小球出現(xiàn)病理改變，組織結(jié)構及功能出現(xiàn)異常。本文結(jié)果表明，DN患者組血清中TNF-α和IL-6水平顯著高于正常對照組及DM組，且隨著DN患者由DN1進展至DN2，血清TNF-α和IL-6水平逐漸增高，說明TNF-α和IL-6是DN發(fā)生的重要炎癥介質(zhì)，在DN的發(fā)生及發(fā)展過程中可能起重要作用。

綜上所述，Hcy、MMP-9、IL-6及TNF-α是DN發(fā)病機制中的重要炎癥介質(zhì)，在DN的發(fā)生發(fā)展過程中可能起重要作用。檢測Hcy、MMP-9、IL-6及TNF-α水平對了解DN患者病情、指導臨床診治有重要的臨床意義。

［1］吳國仲.糖尿病腎病發(fā)病炎癥機制研究進展.國外醫(yī)學:系統(tǒng)分冊，2005，25(3):363.

［2］許曼音，陸廣華，陳名道，等.糖尿病學.上海:上海科學技術出版社，2003:423-434.

［3］Yamagishi S，Ueda S.Molecular mechanisms of diabetic nephropathy and its therapeutic intervention.Curr Drug Targets，2007，8(8):952-959.

［4］馬進，張大鵬，趙常新.2型糖尿病腎病患者血清TNF、Hcy測定的臨床意義.河北醫(yī)學，2006，12(11):1126-1127.

［5］于弋水，周珂，姜振威.血漿同型半胱氨酸與動脈粥樣硬化及腦梗死的相關性分析.卒中與神經(jīng)疾病，2009，16(1):41-42.

［6］丁致民，吳建新，李媛媛，等.血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9及轉(zhuǎn)化生長因子β1與糖尿病腎病的關系.中國糖尿病雜志，2003，11(5):321-323.

［7］陶仕英，王曉梅，穆長征，等.金屬蛋白酶-9在糖尿病腎病發(fā)病機制中的作用.解剖學雜志，2009，32(1):35-36.

［8］劉穎慧，李紅.TNF-α與糖尿病腎病.國外醫(yī)學內(nèi)分泌學分冊，2002，22(4):253-255.

［9］梁寧，鄭青，陳夏明.DN患者血清 hs-CRP、TNF-α、M-CSF和HbA1 c檢測的臨床意義.放射免疫學雜志，2009，22(3)243-244.

［10］李新勝，張金成，王瑞英.血清C反應蛋白、白介素6和腫瘤壞死因子與2型糖尿病腎病的關系.臨床薈萃，2005，20(9):494-496.