復(fù)方氟康唑軟膏對(duì)家兔皮膚的刺激性觀察

郝智慧，張瑞麗，劉元元，邱 梅，沈 巍，龐云露，崔亮亮

(1.青島農(nóng)業(yè)大學(xué)化學(xué)與藥學(xué)院，山東青島 266111;2.青島康地恩藥業(yè)股份有限公司，山東青島 266061)

臨床調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，目前對(duì)寵物耳道真菌感染具有良好治療效果的藥物極少。為豐富臨床用藥，我們研制了新的復(fù)方制劑——復(fù)方氟康唑軟膏，主要成份為三唑類(lèi)抗真菌藥物氟康唑、氨基糖苷類(lèi)抗生素硫酸新霉素和腎上腺糖皮質(zhì)激素曲安奈德［1－3］。該組方能夠有效控制動(dòng)物耳道撓癢癥，使用于皮膚及耳道表面，可有效舒解炎癥反應(yīng)及止癢。為了解新制劑在外用給藥過(guò)程中對(duì)皮膚的刺激性，用家兔進(jìn)行了如下試驗(yàn)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)器具 剪毛剪、砂紙、紗布、膠帶等。

1.2 實(shí)驗(yàn)藥物 受試藥品:復(fù)方氟康唑軟膏，批號(hào)20081021，由青島康地恩藥業(yè)股份有限公司提供，淡黃色軟膏。對(duì)照藥品:復(fù)方制霉菌素軟膏(Oridermyl)，批號(hào)200704121，法國(guó)威隆制藥。

1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 成年健康白色家兔8只(2 kg左右)，雌雄各半，由揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院提供。

1.4 試驗(yàn)方法

1.4.1 家兔皮膚準(zhǔn)備［4］給藥前24 h將背部?jī)蓚?cè)去毛，范圍約占整個(gè)體表面積的10%(約150 cm2)，去毛后24 h檢查去毛皮膚。家兔皮膚分為兩種情況，一種為皮膚無(wú)損傷，該類(lèi)家兔做完整性皮膚試驗(yàn)組;一種為皮膚有損傷，將去毛消毒皮膚用砂紙磨擦，以微滲血為度，兩側(cè)破損程度基本一致，此類(lèi)家兔做破損性皮膚試驗(yàn)組。

1.4.2 試驗(yàn)方法 試驗(yàn)采用左右側(cè)自身對(duì)比，一側(cè)為對(duì)照組，另一側(cè)為試藥組。將受試物1 g涂于左側(cè)受試區(qū)，右側(cè)涂等量的復(fù)方制霉菌素軟膏或滴生理鹽水作為對(duì)照，并采用無(wú)刺激紗布、膠布等固定，每只動(dòng)物單籠飼養(yǎng)。給受試藥物24 h后，用溫水或生理鹽水洗滌清洗涂抹部位，去除殘留受試物，分別觀察記錄去除受試物后1、24、48、72 h涂抹部位有無(wú)紅腫、水腫等反應(yīng)。涂抹部位按表1進(jìn)行評(píng)分［5］，記錄各次評(píng)分值。

1.4.3 結(jié)果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［5］結(jié)果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表2。根據(jù)平均分值評(píng)價(jià)受試物的刺激強(qiáng)度、恢復(fù)程度和時(shí)間。

2 結(jié)果與分析

皮膚刺激性試驗(yàn)的結(jié)果見(jiàn)表3?？梢钥闯?，復(fù)方氟康唑軟膏劑與對(duì)照品對(duì)完好皮膚與損傷皮膚的平均反應(yīng)分值無(wú)明顯差異。對(duì)正常皮膚組的動(dòng)物，復(fù)方氟康唑軟膏劑與對(duì)照藥的平均反應(yīng)分值均低于0.5分，表明兩者對(duì)完整皮膚無(wú)刺激性。對(duì)破損皮膚組動(dòng)物，復(fù)方氟康唑軟膏劑與對(duì)照藥的平均反應(yīng)分值在用藥后1 h和24 h均大于0.5分，但低于3.0分，表明兩者對(duì)破損皮膚有輕度刺激性;但給藥48 h后，反應(yīng)平均分值均低于0.5分，這種刺激性消失。

表1 皮膚刺激性反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

表2 皮膚刺激性強(qiáng)度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

實(shí)驗(yàn)過(guò)程中家兔無(wú)任何中毒反應(yīng)以及死亡情況。皮膚毛發(fā)以及眼和粘膜、呼吸、活動(dòng)、循環(huán)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)等均正常。

表3 復(fù)方氟康唑軟膏劑對(duì)動(dòng)物皮膚刺激反應(yīng)的分值

3 討論

本品為氟康唑、硫酸新霉素和曲安奈德三藥組方的軟膏制劑，國(guó)內(nèi)外尚未有這三種成分的組方制劑。其中，氟康唑?yàn)槿蝾?lèi)抗真菌藥物，1990年在美國(guó)上市，抗菌譜與酮康唑相似，抗菌活性比酮康唑強(qiáng)，其口服生物利用度高，藥物相互作用少，毒副作用?。?］。臨床應(yīng)用多年，主要用于各種真菌感染、隱球菌病、真菌性腦膜炎、肺部真菌感染、腹部感染、泌尿道感染及皮膚真菌感染等。李建等［7］進(jìn)行了氟康唑乳膏劑對(duì)兔子皮膚和角膜的刺激性研究，發(fā)現(xiàn)皮膚未產(chǎn)生發(fā)紅、發(fā)疹、水泡等現(xiàn)象，角膜無(wú)充血、雙眼無(wú)流淚、羞明及家兔無(wú)騷動(dòng)不安等現(xiàn)象，即該乳劑對(duì)皮膚和角膜無(wú)刺激性。硫酸新霉素為一種氨基糖苷類(lèi)抗生素，對(duì)引起皮膚感染的葡萄球菌屬、大腸桿菌屬等具有較好的效果，局部給藥可治療子宮內(nèi)膜炎及耳、眼、皮膚感染。郭維等［8］對(duì)比觀察了復(fù)方硫酸新霉素滴眼液、5%辣椒酊、生理鹽水局部應(yīng)用、單次給藥和連續(xù)給藥1周對(duì)家兔眼的刺激性。結(jié)果表明，復(fù)方硫酸新霉素滴眼液?jiǎn)未渭岸啻谓o藥對(duì)兔眼均無(wú)明顯影響，雙眼角膜透明，無(wú)混濁，虹膜紋理清晰，結(jié)膜無(wú)充血、水腫、分泌物，表明復(fù)方硫酸新霉素滴眼液臨床應(yīng)用是安全的。曲安奈德為長(zhǎng)效的腎上腺糖皮質(zhì)激素，其抗炎作用強(qiáng)而持久，可供局部用藥。高逢喜［9］研究了復(fù)曲膏(乳膏中主要成分為醋酸曲安奈德和氧氟沙星)對(duì)兔子的皮膚刺激性，結(jié)果顯示，兔子左右側(cè)用藥局部均無(wú)紅斑及水腫等不良現(xiàn)象。

此次皮膚刺激性試驗(yàn)結(jié)果顯示，復(fù)方氟康唑軟膏對(duì)完整皮膚無(wú)刺激性，對(duì)破損皮膚組在24 h內(nèi)有輕度刺激，但48h后刺激作用消失。試驗(yàn)表明，復(fù)方氟康唑軟膏對(duì)皮膚的刺激性較小，與市面上治療真菌感染的藥物復(fù)方制霉菌素軟膏相比，對(duì)正常及破損皮膚組的刺激性相似，可作為一種新型的外用制劑在臨床中推廣應(yīng)用。

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