注射用炎琥寧穩(wěn)定性探究

陳 霞

(重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，重慶 401121)

注射用炎琥寧是目前臨床廣泛應(yīng)用且療效較好的抗病毒藥物，常用于病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染等的治療。主要成份為炎琥寧，化學(xué)名稱為14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽。分子是:C28H34KNaO10·H2O，分子量:610.68，該品系穿心蓮提取物經(jīng)酯化、脫水、成鹽精制而成。體外具有滅活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒的作用。

注射用炎琥寧說(shuō)明書規(guī)定臨床使用時(shí)不能與維生素B6、維生素C、以及含亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉的制劑和氨基糖甙類等藥物配伍，易出現(xiàn)絮狀物現(xiàn)象。但臨床發(fā)現(xiàn)配伍一些無(wú)配伍禁忌的藥品時(shí)，仍偶見(jiàn)配伍溶液中有絮狀物或溶液呈渾濁狀的情況發(fā)生。試驗(yàn)通過(guò)模擬臨床配藥方法在室溫20℃觀察注射用炎琥寧和純化水、5%及10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液、0.9%氯化鈉注射液的配伍穩(wěn)定性及溶劑pH的不同對(duì)其溶解后的影響，深入了解注射用炎琥寧的穩(wěn)定性，為臨床安全、有效用藥提供參考［1-3］。

1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1 儀器設(shè)備

GWF-8JA微粒檢測(cè)儀(天河醫(yī)療儀器有限公司);精密酸度計(jì)(Mettler Toledo);YB-2澄明度測(cè)試儀(天津大學(xué)精密儀器廠);高效液相色譜儀Agilent1200(美國(guó)安捷倫)。

1.2 受試藥物

(1)注射用炎琥寧80 mg(批號(hào):09060150、09060210)，重慶藥友制藥有限公司生產(chǎn);(2)5%葡萄糖注射液(批號(hào):11040028，生產(chǎn)企業(yè):西南藥業(yè)股份有限公司);(3)10%葡萄糖注射液(批號(hào):B110719A2生產(chǎn)企業(yè):昆明南疆制藥有限公司、委托方:四川科倫藥業(yè)股份有限公司);(4)5%葡萄糖氯化鈉注射液(批號(hào):11020005，生產(chǎn)企業(yè):西南藥業(yè)股份有限公司);(5)0.9%氯化鈉注射液(批號(hào):11050007，生產(chǎn)企業(yè):西南藥業(yè)股份有限公司)。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 放置時(shí)間和藥物穩(wěn)定性考察

2.1.1 配伍液的制備

在室溫20℃左右，打開純化水、5%葡萄糖注射液等溶劑瓶(注意打開時(shí)不要用手接觸到膠塞內(nèi)面和藥液)，用針筒抽出溶劑溶解2批注射用炎琥寧80 mg各2瓶，分別溶解于純化水、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液、0.9%氯化鈉注射液100 mL中，盡量完全地將溶解的藥液抽進(jìn)溶劑瓶，再搖勻。樣品盛放于溶劑瓶中(純化水作為溶劑是實(shí)驗(yàn)的空白對(duì)照)。

將供試品分為A、B、C、D、E組，再分 A1、A2…E2小組(表1)，每小組各4個(gè)樣，分別測(cè)性狀、pH、不溶性微粒、含量及有關(guān)物質(zhì)。

表1 不同溶劑溶解不同批注射用炎琥寧對(duì)應(yīng)的分組表

2.1.2 取樣周期

分別在0、2、4、8 h時(shí)間點(diǎn)采樣按性狀、pH、不溶性微粒、有關(guān)物質(zhì)、含量的順序進(jìn)行觀察和檢測(cè)。

2.1.3 檢測(cè)項(xiàng)目

檢測(cè)項(xiàng)目包括性狀、pH、不溶性微粒、有關(guān)物質(zhì)、含量。

2.1.4 檢測(cè)方法

性狀檢測(cè)方法:取A1、A2………E2共10組配伍液，在澄明度檢測(cè)儀白色、黑色等背景下觀察，檢測(cè)內(nèi)容包括顏色和可見(jiàn)異物(按2010年版附錄ⅨH依法測(cè)定)。

pH測(cè)定:按《中國(guó)藥典》2010年版附錄ⅥH依法測(cè)定。

不溶性微粒測(cè)定:按《中國(guó)藥典》2010年版附錄ⅨC光阻法依法測(cè)定。

含量分析:按比例稀釋為80 μg/mL，再按法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)YBH06272009測(cè)定。

有關(guān)物質(zhì)分析:按法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)YBH06272009測(cè)定。

2.2 配制溶液pH值對(duì)炎琥寧注射液穩(wěn)定性的影響

根據(jù)臨床常用輸液選擇0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液調(diào)節(jié)pH。

方案1:用約10 mL 0.9%氯化鈉注射液溶解注射用炎琥寧80 mg(1瓶)，然后用0.9%氯化鈉注射液稀釋至100 mL，分別采用0.5%的鹽酸溶液和0.1%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH3.0～6.2左右，在澄明度測(cè)試儀下觀察。

方案2:用約10 mL 5%葡萄糖注射液溶解注射用炎琥寧80 mg(1瓶)，然后用5%葡萄糖注射液稀釋至100 mL，分別采用0.5%的鹽酸溶液和0.1%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH3.0～6.2左右，用澄明度測(cè)試儀下觀察。

3 結(jié)果

3.1 放置時(shí)間對(duì)炎琥寧穩(wěn)定性的影響

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，放置0、2、4、8 h時(shí)后，炎琥寧注射的顏色無(wú)明顯的變化，均為淡黃色，澄明度檢查儀下均未發(fā)現(xiàn)肉眼可見(jiàn)的絮狀物、渾濁、色斑、色塊等異物。而且，pH、不溶性微粒、含量(按比例稀釋為80 μg/mL)及有關(guān)物質(zhì)等均無(wú)明顯變化，結(jié)果見(jiàn)表2、3、4。提示，注射用炎琥寧溶于5%葡萄糖注射液等幾種注射液溶液放置8 h后基本保持穩(wěn)定，其性狀、pH值、不溶性微粒、含量及有關(guān)物質(zhì)均無(wú)顯著變化。

表2 配伍液的性狀、pH變化

表3 配伍液的不溶性微粒變化

表4 配伍液的含量、有關(guān)物質(zhì)變化

3.2 pH的變化對(duì)注射用炎琥寧性狀的影響

按方案1、2，配制好注射用炎琥寧的氯化鈉溶液和葡萄糖溶液(注射用炎琥寧的氯化鈉溶液和葡萄糖溶液的pH分別為:6.77、6.61)。再采用0.5%的鹽酸溶液和0.1%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH，在以下各點(diǎn)用澄明度測(cè)試儀下在0、16、24 h觀察的性狀(表5)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，注射用炎琥寧的葡萄糖溶液和氯化鈉溶液在較低pH值的溶液環(huán)境下會(huì)出現(xiàn)絮狀物，但在較高pH值條件下，溶液較為穩(wěn)定。

表5 pH 與性狀的關(guān)系

4 結(jié)論與討論

研究表明，注射用炎琥寧與5%葡萄糖注射液等幾種注射液配伍后放置8 h后性狀、pH值、不溶性微粒、含量及有關(guān)物質(zhì)無(wú)顯著變化。而且，注射用炎琥寧與葡萄糖注射液和氯化鈉注射液本身無(wú)配伍禁忌，但若注射液的pH偏低，容易引起絮狀物出現(xiàn)或呈渾濁樣，且隨著放置時(shí)間的加長(zhǎng)，呈明顯趨勢(shì)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，臨床實(shí)驗(yàn)炎琥寧注射液時(shí)，使用pH偏酸的溶劑有可能出現(xiàn)絮狀物，故配液等過(guò)程中應(yīng)盡量不要和偏酸性的藥物配伍，或被偏酸性的藥物污染，否則溶液可能會(huì)出現(xiàn)絮狀物或呈渾濁樣導(dǎo)致不能使用。

與此同時(shí)，在該藥品的說(shuō)明書用法用量項(xiàng)下，主要采用5%葡萄糖注射液或5%葡萄糖氯化鈉注射液稀釋后滴注，而沒(méi)有載明可以使用10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液溶解稀釋后滴注。但在臨床使用過(guò)程中，多數(shù)醫(yī)院都使用10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液而無(wú)任何異常發(fā)生。研究結(jié)果證實(shí)，藥品溶于10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液溶液穩(wěn)定，這些研究結(jié)果進(jìn)一步為臨床使用該制劑提供了試驗(yàn)依據(jù)。

［1］張漢利，魏友霞，羅 俊，等.炎琥寧注射液在不同輸液中的穩(wěn)定性［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2004，23(9):692-694

［2］盧元東，曹國(guó)富，汪營(yíng)華，等.炎琥寧穩(wěn)定性研究［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2006，17(3):374-377

［3］張曉偉，邵珠民，呂冬梅.注射用炎琥寧與幾種輸液配伍的穩(wěn)定性［J］.中國(guó)醫(yī)藥藥學(xué)雜志，2004，24(9):577-581