益氣清痹解毒湯聯(lián)合依那西普對難治性強(qiáng)直性脊柱炎活動期患者血清TNF-α、IL-6的影響Δ

黃建華，黃建武，李慧輝，王曉陽，陳金春，黃 衛(wèi)，虞小新（溫州醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院，浙江 瑞安 325200）

對難治性強(qiáng)直性脊柱炎（AS）活動期定義是接受規(guī)范非甾體抗炎藥與緩解病情抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）治療6個月以上，病情仍不能控制，包括疾病活動指數(shù)（BASDAI）、AS功能指數(shù)（BASFI）、血沉、C-反應(yīng)蛋白（CRP）。目前對此尚缺乏有效的治療藥物，傳統(tǒng)的DMARDs（柳氮或甲氨蝶呤）或反應(yīng)停治療難治性AS的療效有限，其毒副作用也不容忽視。近年來，國外使用腫瘤壞死因子（TNF）-α拮抗藥治療AS，取得了令人矚目的療效。所以，人們越來越多地把希望寄托在中西醫(yī)結(jié)合治療上。本課題組借助現(xiàn)代檢驗(yàn)手段，通過觀察益氣清痹解毒湯聯(lián)合注射用依那西普對難治性AS活動期TNF-α、白細(xì)胞介素（IL）-6水平的影響，探討其治療機(jī)制，驗(yàn)證其臨床應(yīng)用的可行性，為其治療難治性AS活動期提供試驗(yàn)資料和理論依據(jù)，以期為難治性AS施治提供新思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

將我院骨三科收治住院患者76例隨機(jī)分為治療組和對照組。治療組51例，男性49例，女性2例；年齡19～53歲，平均39歲；病程9～35個月，平均23個月；其中CRP升高51例，血沉（ESR）升高43例。對照組25例，男性23例，女性2例；年齡21～46歲，平均33歲；病程9～35個月；其中CRP升高25例，ESR升高24例。2組臨床資料具有可比性（P＞0.05）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

年齡18～65歲；符合1984年修訂的紐約診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為AS并且人體白細(xì)胞抗原（HLA-B27）陽性；病情處于活動期，病情活動的判斷標(biāo)準(zhǔn)為:BASDAI≥4，脊柱痛（VAS）評分≥4（刻度均為0～10cm）；同意在試驗(yàn)期間采用有效的避孕措施；自愿簽署知情同意書；經(jīng)過規(guī)定的DMARDs或非甾體抗炎藥治療6個月無效者；篩查時如果正在服用DMARDs，需在試驗(yàn)前4周停止服用，篩查時如果正在持續(xù)規(guī)律服用，則劑量至少已穩(wěn)定4周；篩查時如果正在使用物理治療如針灸、理療、紅外線照射、激光治療等，則治療至少已穩(wěn)定2周；篩查時如果正在口服糖皮質(zhì)激素，則劑量（相當(dāng)于潑尼松的劑量）必須穩(wěn)定在≤10mg·d－1至少已4周。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

臨床和影像學(xué)提示脊柱已經(jīng)完全強(qiáng)直；有嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器和血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)病變和病史者，以及有多發(fā)性硬化病史者；孕婦、哺乳期婦女；以前接受過抗腫瘤壞死因子（NF）藥治療或6個月內(nèi)參加過任何藥物臨床試驗(yàn)者；正處于急、慢性感染期間，查體時發(fā)現(xiàn)有泌尿系統(tǒng)、心肺、口咽、五官等感染征象者；乙肝表面抗原陽性，或丙型肝炎、人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體檢查陽性者，或既往有病毒性肝炎病史者；現(xiàn)患或有活動性結(jié)核病史者，經(jīng)X線檢查發(fā)現(xiàn)懷疑有結(jié)核者，3個月內(nèi)有結(jié)核病接觸史者，胸片檢查陰性但結(jié)核菌素（PPD）試驗(yàn)陽性者（72 h后測定皮膚硬結(jié)直徑≥5mm）；惡性腫瘤患者或有家族史的易感人群；炎性腸病，或銀屑病，或活動性前葡萄膜炎患者。

1.4 治療方法

對照組與治療組均給予注射用依那西普（上海中信國健藥業(yè)有限公司，規(guī)格:12.5mg/支，批號:20080505、20090101、20110105、20110309），部位可為大腿、腹部或上臂。每次注射50mg，每周1次，3個月為1療程。治療組加口服益氣清痹解毒湯（黃芪30 g、虎杖30 g、白花蛇舌草15 g、土茯苓15 g、白鮮皮12 g、秦艽12 g、徐長卿15 g、川烏6 g、桂枝9 g、甘草6 g），每天1劑，水煎服，3個月為1療程。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

療效判定標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[1]評判。臨床緩解:主要癥狀、體征基本消失，主要實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)恢復(fù)正常，病情程度積分0～1分；顯效:主要癥狀、體征好轉(zhuǎn)，主要實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)趨于正常，病情程度積分下降≥2/3；無效:未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)或加重。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

與對照組比較，治療后治療組有效率顯著升高（P＜0.05）。2組臨床療效比較見表1。

表1 2組臨床療效比較Tab 1 Comparison of clinical efficacies between 2 groups

2.2 2組血清TNF-α、IL-6含量比較

與對照組比較，治療后治療組血清TNF-α、IL-6含量顯著降低（P＜0.05）。2組血清TNF-α、IL-6含量比較見表2。

表2 2組血清TNF-α、IL-6含量比較（）Tab 2 Changes of TNF-α and IL-6 in 2 groups before and after treatment（）

表2 2組血清TNF-α、IL-6含量比較（）Tab 2 Changes of TNF-α and IL-6 in 2 groups before and after treatment（）

與對照組比較:＊P＜0.05vs.control group:＊P＜0.05

組別治療組對照組治療后26.51±3.37＊33.43±6.65 n 5125 TNF-α/pg·mL－1治療前146.51±5.24144.29±4.16治療后113.27±8.07＊127.28±8.11 IL-6/pg·mL－1治療前42.62±5.1341.92±6.25

3 討論

3.1 AS的中醫(yī)病因病機(jī)分析

AS屬中醫(yī)痹證范疇，臟腑蘊(yùn)毒、內(nèi)蘊(yùn)伏毒是AS活動期的主要病因；先天稟賦不足、肝腎虧虛為AS活動期發(fā)生的內(nèi)在原因；感受風(fēng)寒濕邪為AS活動期形成的外在條件。其病位在筋骨，與肝、腎有關(guān)。濕熱毒邪痹阻經(jīng)絡(luò)，流注骨節(jié)致脊柱關(guān)節(jié)疼痛、晨僵、功能障礙是AS活動期的主要病機(jī)。

3.2 依那西普治療AS的機(jī)制

AS是以骶髂關(guān)節(jié)炎、肌腱端炎和脊柱炎為特點(diǎn)的慢性炎癥性風(fēng)濕性疾病。早期的病理改變表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜與軟骨的炎癥，侵蝕軟骨下肉芽組織逐漸由纖維軟骨再生替代，后期為骨質(zhì)破壞、關(guān)節(jié)軟骨的骨化，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)強(qiáng)直。細(xì)胞因子在各種炎癥疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要作用，TNF-α在免疫反應(yīng)中具有介導(dǎo)炎癥和免疫調(diào)節(jié)作用，是與炎癥密切相關(guān)的細(xì)胞因子[2]。近年來，關(guān)于細(xì)胞因子與脊柱關(guān)節(jié)病發(fā)病的研究表明，AS患者血清TNF-α水平明顯高于正常對照者，在骶髂關(guān)節(jié)活檢組織中發(fā)現(xiàn)大量TNF-α mRNA表達(dá)，推測TNF-α是導(dǎo)致AS的主要致炎因子[3]。有關(guān)AS骶髂關(guān)節(jié)活檢的研究顯示，在AS骶髂關(guān)節(jié)部位存在明顯炎性細(xì)胞浸潤和TNF-α表達(dá)升高，提示活動期AS可能存在免疫失衡。TNF-α可以促進(jìn)IL-6的表達(dá)，IL-6是處于TNF下游的細(xì)胞因子[4]。IL-6為急性時相反應(yīng)蛋白，是一種多功能細(xì)胞因子，其含量與病情發(fā)展有關(guān)。IL-6可能在關(guān)節(jié)局部有重要作用，有研究認(rèn)為[5]IL-6可以構(gòu)成細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，對免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用。依那西普是一種可溶性TNF-α受體融合-抗體融合蛋白，主要作用機(jī)制是結(jié)合血清中TNF-α，阻滯其與細(xì)胞膜上的受體進(jìn)一步結(jié)合而發(fā)揮作用，抑制由TNF-α受體介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)及炎癥過程[6]，可能是最快速、最有效抑制炎癥，減少關(guān)節(jié)破壞的方法[7]。本課題組也證實(shí)依那西普治療難治性AS活動期有很好的效果（TNF-α，t＝9.331，P＜0.05；IL-6，t＝4.652，P＝0.000；兩者均P＜0.05），說明依那西普對難治性AS的細(xì)胞因子升高具有明顯免疫調(diào)節(jié)作用。

3.3 益氣清痹解毒湯治療難治性AS的機(jī)制

黃芪、虎杖、白花蛇舌草三者合用為君藥，共奏扶中補(bǔ)氣、清熱解毒之功，以直折囂張之毒熱之邪，為治療AS活動期最為有效之配伍；秦艽、徐長卿為臣藥，有祛風(fēng)、清熱止痛之功；土茯苓、白鮮皮、川烏、桂枝為佐藥，能解毒化濕、止痛；甘草為使藥，能益中氣、保脾土、調(diào)和諸藥。君、臣、佐、使共奏扶中補(bǔ)氣、清熱解毒、化濁除濕、通經(jīng)祛瘀、舒筋蠲痹之功。黃芪為益氣藥，現(xiàn)代藥理研究證實(shí)可以提高機(jī)體非特異性免疫功能[8]；虎杖、白花蛇舌草均具有抗炎作用，且虎杖能提高痛閾值，具有良好的消炎止痛作用[9]?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，土茯苓具有選擇性地抑制致敏T淋巴細(xì)胞釋放淋巴因子以后的炎癥過程，即選擇性地抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，而不抑制體液免疫反應(yīng)[10]，其作用機(jī)制可能與降低異常升高的細(xì)胞因子、減少致炎因子的產(chǎn)生、調(diào)節(jié)促炎性細(xì)胞因子與抑炎性細(xì)胞因子的失衡有關(guān)。

總之，找到一個在臨床上行之有效的方法，減輕患者痛苦，提高其生存質(zhì)量，防止畸形發(fā)生，是醫(yī)務(wù)工作者的責(zé)任，是患者治療的目的。本試驗(yàn)顯示益氣清痹解毒湯聯(lián)合依那西普治療難治性AS活動期患者，用藥后能較快改善臨床癥狀，有效率為94.12%（P＜0.05），并能抑制難治性AS活動期TNF-α、IL-6的表達(dá)（治療組治療前后比較，TNF-α，t＝24.671，P＜0.05；IL-6，t＝18.744，P＜0.05。治療組與對照組治療后比較，TNF-α，t＝7.099，P＝0.000；IL-6，t＝4.904，P＜0.05），說明其能明顯降低炎癥因子，對延緩病情發(fā)展及改善患者生活質(zhì)量具有較好的作用。

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