D-dimer對自發(fā)性靜脈血栓栓塞癥的早期診斷價值

席少枝，徐立寧，尹 彤，高德偉*

（解放軍總醫(yī)院：1研究生院，2南樓臨床部外二科，3老年心血管病研究所, 北京 100853）

靜脈血栓栓塞癥 ( venous thromboembolism,VTE)是血液在靜脈內(nèi)不正常的凝結(jié)，使血管完全或者不完全阻塞，屬靜脈回流障礙性疾病，包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis, DVT）和 肺血栓栓塞癥 ( pulmonary thromboembolism, PTE )。國外資料表明，西方人群VTE年發(fā)病率為1‰[1]， 在心血管系統(tǒng)疾病中居第3位,僅次于冠心病和腦卒中,已引起廣泛重視[2]。據(jù)報道，60%～70%DVT患者會引起PTE,而約90%的PTE患者的栓子來自于下肢DVT[3]，一旦形成 PTE，將會導(dǎo)致生命危險，可引起猝死。不經(jīng)過治療的PTE病死率為20%～30%，診斷明確并經(jīng)過治療者的病死率可降至2%～8%[4]。因此，VTE及時準(zhǔn)確的診斷具有重要意義。目前靜脈造影仍為 VTE診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但是其為有創(chuàng)操作，且造影劑的注入一定程度上又可誘發(fā)靜脈血栓的形成，應(yīng)用具有一定的局限性。近年來，彩色多普勒超聲和肺CT逐步成為診斷DVT和PTE的可靠方法，其具有無創(chuàng)性和可重復(fù)性，但是其均無法預(yù)測DVT和PTE的發(fā)生。目前，國內(nèi)外對DVT的初步篩查中，血漿纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)bg）和D-dimer 檢查是首選的篩查指標(biāo)[5]。在國外，臨床上對DVT的診斷主要是根據(jù)臨床Wells評分計算患者罹患DVT的風(fēng)險度，根據(jù)Fbg 和 D-dimer 濃度進(jìn)行篩查，最終根據(jù)影像學(xué)檢查(靜脈造影和多普勒超聲)結(jié)果確診[5]。

自發(fā)性VTE是除外遺傳和獲得性危險因素、無明確病因引起的VTE。大約25%～50%首次發(fā)作的DVT沒有確切的危險因素[6]。VTE患者又極少有特異性臨床表現(xiàn)， 50%～80%的DVT并無臨床癥狀[7],而具有典型癥狀體征者又僅有45%的病例可證實(shí)有血栓形成。那么對于缺乏已知危險因素的自發(fā)性VTE的早期實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的篩查對其診斷就具有極為重要的意義，作為 VTE的首選實(shí)驗(yàn)室篩查指標(biāo)的Fbg和D-dimer 對自發(fā)性VTE的診斷價值如何？與Fbg相比，D-dimer是否對自發(fā)性DVT早期診斷具有更高價值，本研究旨在探討 D-dimer是否可以成為自發(fā)性VTE的早期特異性診斷指標(biāo)。

1 對象與方法

1.1 對象

1.1.1 血栓組 連續(xù)收集2007年7月 1日至2011年12月1日在解放軍總醫(yī)院住院的首次發(fā)生VTE的患者 62例。其中男性 33例，女性 29例，吸煙 16例，飲酒 7例，年齡12～83（51.8±17.2）歲。納入標(biāo)準(zhǔn):（1）嚴(yán)格按照中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會血管外科學(xué)組與呼吸病學(xué)會分會分別在2008年與2001年制定的我國DVT診斷及治療指南與肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南(草案)首次診斷為 DVT和肺栓塞，且均經(jīng)血管造影/多普勒超聲、肺CT/肺通氣灌注掃描/CT肺動脈造影證實(shí)為 DVT或 PTE的患者; （2）均在靜脈血栓形成時缺乏已知的獲得性臨床危險因素:手術(shù)后、外傷、長期制動（＞72h）、妊娠期或者產(chǎn)后、非首次發(fā)作 VTE、大靜脈置管、口服避孕藥、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、靜脈曲張、疾病終末期；同時也缺乏已知的遺傳危險因素：抗凝血酶Ⅲ缺乏、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、抗磷脂抗體綜合征。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）采血前使用抗凝、抗血小板或溶栓藥物的患者和有 VTE家族史的患者;（2）臨床資料記錄不全者。其中下肢深靜脈血栓47 例，PTE 9例，頸靜脈血栓、鎖骨下靜脈血栓、左心房血栓、上腔靜脈血栓、腸系膜靜脈血栓、下腔靜脈血栓各1例。合并腦卒中（腦出血/腦梗死）5例，冠心病16例，房顫3例，感染性疾病（上呼吸道感染/肺炎/慢性阻塞性肺疾病/腸道感染/泌尿系感染等）3例，血管性疾病 2例。無自身免疫性疾病、慢性腎功能不全、肝臟疾?。甭愿窝?肝硬化）、急性主動脈夾層、急性胰腺炎、彌漫性血管內(nèi)凝血、腹主動脈瘤病例。其中包括同時合并腦卒中和冠心病及血管性疾病2例，同時合并腦卒中和冠心病2例，合并冠心病和感染性疾病1例，合并房顫和感染性疾病1例。

1.1.2 對照組 同期解放軍總醫(yī)院的住院患者中未發(fā)生VTE的患者62例為對照組, 其中男性 35例, 女性 27例，吸煙 24例，飲酒 13例，年齡 11～80(51.7±17.4)歲。合并腦卒中（腦出血/腦梗死）3例，冠心病19例，房顫4例，感染性疾?。ㄉ虾粑栏腥?肺炎/慢性阻塞性肺疾病/腸道感染/泌尿系感染等）1例，血管性疾病1例，無自身免疫性疾病、慢性腎功能不全、肝臟疾病（急慢性肝炎/肝硬化）、急性主動脈夾層、急性胰腺炎、彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）、腹主動脈瘤病例。其中包括同時合并腦卒中和冠心病 1例，同時合并冠心病和房顫1例，同時合并房顫和感染性疾病 1例。納入標(biāo)準(zhǔn): （1）均嚴(yán)格按照中華醫(yī)學(xué)會外科分學(xué)會血管外科學(xué)組與呼吸病學(xué)會分會分別在2008年與2001年制定的我國的DVT診斷及治療指南與肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南(草案)，排除了 DVT和 PTE的診斷，且經(jīng)血管造影/多普勒超聲、肺CT/肺通氣灌注掃描/CT肺動脈造影證實(shí)為未發(fā)生DVT或PTE的患者;（2）均缺乏已知的獲得性臨床危險因素: 手術(shù)后、外傷、長期制動（＞72h）、妊娠期或者產(chǎn)后、非首次發(fā)作 VTE、大靜脈置管、口服避孕藥、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、靜脈曲張、疾病終末期；同時也缺乏已知的遺傳危險因素：抗凝血酶Ⅲ缺乏、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、抗磷脂抗體綜合征;（3）采血前使用抗凝、抗血小板或溶栓藥物的患者和有 VTE家族史的患者;（4）臨床資料記錄不全者。血栓組與對照組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）、吸煙、飲酒、血栓獲得性臨床危險因素、血栓遺傳性危險因素、已知的可引起D-dimer或Fbg升高的疾病（惡性腫瘤、腦卒中（腦出血/腦梗塞）、冠心?。毙怨诿}綜合征）、房顫、感染性疾病（上呼吸道感染/肺炎/慢性阻塞性肺疾病/腸道感染/泌尿系感染等）、血管性疾病、自身免疫性疾病、慢性腎功能不全、肝臟疾病（急慢性肝炎/肝硬化）、急性主動脈夾層、急性胰腺炎、DIC、腹主動脈瘤等資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 檢測方法

血栓組患者均于血栓前狀態(tài)時清晨空腹采取靜脈血 4ml, 對照組患者均于入院次日清晨空腹采取靜脈血 4ml，置于真空含枸櫞酸鈉試管中抗凝，3000r/min 離心 10min，取上層血漿，采用乳膠凝集法測定血漿D-dimer水平，用自動化分析儀測定血漿Fbg濃度。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

本組數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計量資料采用雙樣本t檢驗(yàn)。計數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床基本資料比較

兩組患者的年齡、性別、BMI、吸煙、飲酒、血栓獲得性臨床危險因素、血栓遺傳性危險因素、已知的可引起D-dimer或Fbg升高的其他疾病等資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05；表1),具有可比性。

表1 血栓組與對照組患者的臨床基本資料Table 1 Baseline data of all subjects (n=62)

2.2 血栓組與對照組血漿D-dimer 和 Fbg水平的比較

血栓組血漿 Fbg水平顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[（4.1±1.7）g/Lvs（2.9±0.7）g/L；P＜0.05]；血栓組血漿D-dimer水平顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[（5.8±6.0）mg/Lvs（0.3±0.1）mg/L；P＜0.05]。將 Fbg＞4.0g/L 和 D-dimer＞0.5mg/L為界進(jìn)行分層，經(jīng)卡方檢驗(yàn)證實(shí)，血栓組與對照組間均差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05；表2，表3）。將D-dimer＞0.5mg/L為界進(jìn)行分層，其對自發(fā)性 VTE的診斷優(yōu)于以Fbg＞4.0g/L為界進(jìn)行分層（表4）。

表2 D-dimer＞0.5mg/L為界進(jìn)行分層，血栓組與對照組間的比較Table 2 Comparisiom between “thrombosis group” and “the control group” with D-dimer＞0.5mg/L as the cutoff value (n)

表3 Fbg＞4.0g/L為界進(jìn)行分層，血栓組與對照組間的比較Table 3 Comparisiom between “thrombosis group” and“the control group”with Fbg＞4.0g/L as the cutoff value (n)

表4 分別將D-dimer＞0.5mg/L和 Fbg＞4.0g/L為界進(jìn)行分層后對自發(fā)性VTE的診斷價值Table 4 Diagnosis value of D-dimer＞0.5mg/L and Fbg＞4.0g/L for idiopathic venous thromboembolism (%)

3 討 論

VTE的高發(fā)病率和一旦PTE形成的高病死率，使其成為一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病。 VTE的危險因素包括遺傳和獲得性。我國人群的遺傳危險因素多為抗凝血酶Ⅲ缺乏、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、抗磷脂抗體綜合征，尤其是蛋白S缺乏可能是我國DVT常見的先天性致栓性因素[8]。獲得性危險因素主要包括：手術(shù)后、外傷、長期制動（＞72h）、妊娠期或者產(chǎn)后、既往有VTE病史、大靜脈置管、口服避孕藥、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、靜脈曲張及疾病終末期[9]。自發(fā)性VTE是除外上述遺傳和獲得性臨床危險因素、無明確病因引起的VTE。其多無特異性臨床表現(xiàn)，發(fā)病多具有隱匿性，故對自發(fā)性VTE的早期診斷具有極為重要的臨床價值。本研究比較了VTE的首選實(shí)驗(yàn)室篩查指標(biāo)Fbg和D-dimer對自發(fā)性VTE的早期診斷價值。

Fbg，即凝血因子I，是血漿中含量最高的凝血因子，也是凝血反應(yīng)中關(guān)鍵凝血因子。高水平的Fbg能夠使急性血栓性疾病患者的發(fā)病率增加已于 40多年前就已經(jīng)得到證實(shí)[10]。隨后多項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)高水平Fbg增加VTE的發(fā)生風(fēng)險[11,12]。Fbg 導(dǎo)致血栓性疾病發(fā)生的機(jī)制包括（1）通過高凝狀態(tài)促進(jìn)血栓形成；（2）加速動脈硬化的發(fā)生；（3）通過血壓和血液粘稠度減慢血流速度[13]。但是Fbg并不是VTE的特異性指標(biāo)，流行病學(xué)研究表明，引起血漿 Fbg升高的因素也包括生理情況下的應(yīng)激反應(yīng)、妊娠晚期、急性感染、創(chuàng)傷、惡性腫瘤、心血管疾病[14]。故本研究排除了可能引起血漿Fbg水平升高的上述其他因素的干擾。對血栓組和對照組的血漿Fbg進(jìn)行t檢驗(yàn)證實(shí)，血漿Fbg水平在血栓組明顯高于對照組；將 Fbg＞4.0g/L為界進(jìn)行分層后，血栓組與對照組間亦存在顯著性差異（P=0.00），對自發(fā)性VTE診斷的靈敏度為 89.29%，特異度為 56.63%，陽性預(yù)告值為40.98%，陰性預(yù)告值為94%。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，F(xiàn)bg＞4.0g/L對于自發(fā)性 VTE早期診斷的特異度較低。

D-dimer 是交聯(lián)纖維蛋白的特異降解產(chǎn)物，其水平增高反映繼發(fā)性纖溶活性的增強(qiáng)，作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)記物，可同時反映體內(nèi)凝血和纖溶過程的變化，是血栓形成或溶解的標(biāo)志，因此可以作為無創(chuàng)性的體內(nèi)血栓形成的指標(biāo)，對DVT 的診斷具有高度敏感性[15-17]。目前進(jìn)行D-dimer檢測的方法主要分為三類:酶聯(lián)免疫吸附法、乳膠凝集法和全血凝集法。其中，乳膠凝集法具有快速、適合個體檢測等特點(diǎn)，敏感度和特異度分別為 84%～96%和 58%～75%[18,19]。故 D-dimer作為 VTE診斷指標(biāo)具有高敏感度和低特異度的特點(diǎn)。其特異性較低的原因是因?yàn)槠湓诤芏鄤e的疾病中均可以升高，包括惡性腫瘤、腦卒中（腦出血/腦梗塞）、冠心?。毙怨诿}綜合征）、房顫、感染性疾病（上呼吸道感染/肺炎/慢性阻塞性肺疾病/腸道感染/泌尿系感染等）、血管性疾病、自身免疫性疾病、慢性腎功能不全、肝臟疾?。甭愿窝?肝硬化）、急性主動脈夾層、急性胰腺炎、DIC、腹主動脈瘤等[20]。本研究亦排除了可能引起血漿 D-dimer水平升高的上述其他因素的干擾。對血栓組和對照組的血漿 D-dimer水平進(jìn)行t檢驗(yàn)證實(shí)，其在血栓組明顯高于對照組。本實(shí)驗(yàn)提示D-dimer＞0.5mg/L對自發(fā)性 VTE診斷的特異度明顯高于 D-dimer＞0.3mg/L對DVT診斷的特異度，其一部分原因包括自發(fā)性VTE患者中不包含惡性腫瘤、自身免疫性疾病等可引起血漿 D-dimer水平升高的已知血栓獲得性臨床危險因素。

本實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果提示，血漿Fbg和D-dimer水平在血栓組明顯高于對照組，血漿Fbg或D-dimer水平的升高對于自發(fā)性VTE的早期診斷具有重要價值。D-dimer＞0.5mg/L對自發(fā)性VTE的診斷的特異性明顯高于Fbg＞4.0g/L，可能成為早期特異性診斷指標(biāo)。近年來，新的診斷方法將臨床表現(xiàn)可能性的評估與D-dimer的檢測相結(jié)合來診斷VTE，這種診斷方法已經(jīng)被證明是安全的，而且簡化了患者的診斷策略[21-23]。那么將D-dimer＞0.5mg/L結(jié)合臨床表現(xiàn)可能性可更好地提高自發(fā)性VTE的早期診斷率。

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