神經(jīng)肽
——抑郁癥治療的新靶標(biāo)

郭慶軍，尹 希（綜述），史海水（審校）

（1.河北醫(yī)科大學(xué)外科學(xué)總論教研室，河北石家莊 050017；2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院功能科，河北石家莊 050011；3.河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，河北石家莊 050017）

神經(jīng)肽
——抑郁癥治療的新靶標(biāo)

郭慶軍1，尹 希2（綜述），史海水3*（審校）

（1.河北醫(yī)科大學(xué)外科學(xué)總論教研室，河北石家莊 050017；2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院功能科，河北石家莊 050011；3.河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，河北石家莊 050017）

抑郁癥；應(yīng)激；神經(jīng)肽類；綜述文獻(xiàn)

抑郁癥是一種嚴(yán)重危及人類身心健康的精神疾病，主要表現(xiàn)為快感缺乏、興趣喪失，伴有焦慮、睡眠障礙等其他不同程度的心理和（或）軀體癥狀。抑郁癥發(fā)病原因復(fù)雜，癥狀多樣，發(fā)病機(jī)制至今未明［1］。神經(jīng)肽（neropeptide）又稱作腦-腸肽（brain-gut peptide），是一類主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周的小分子活性多肽，扮演著神經(jīng)激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子和生長因子等多種角色，廣泛參與應(yīng)激反應(yīng)、睡眠、情緒、痛覺、學(xué)習(xí)與記憶、免疫乃至神經(jīng)分化和發(fā)育等生理病理過程［2］。以神經(jīng)肽作為靶點進(jìn)行抗抑郁治療有望突破現(xiàn)有抗抑郁藥物的局限性，成為抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究和開發(fā)新型抗抑郁藥物的重要方向。

1 抑郁癥的發(fā)病機(jī)制

抑郁癥癥狀多變、病因復(fù)雜。目前認(rèn)為，抑郁癥發(fā)生是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，環(huán)境因素起著“扳機(jī)”的作用，抑郁癥患者發(fā)病前大多有重要的生活事件。動物實驗研究［1］表明，早期負(fù)性生活事件、不良經(jīng)歷（應(yīng)激、母愛剝奪、饑餓等）均能誘發(fā)抑郁癥。抑郁癥涉及包括海馬、皮層、杏仁核、下丘腦等多個腦區(qū)，共同組成了情緒調(diào)節(jié)的神經(jīng)回路。

抑郁癥的發(fā)病機(jī)制存在多種假說，主要包括神經(jīng)元再生損傷假說、神經(jīng)生長因子假說、下丘腦-垂體-腎上腺軸負(fù)反饋失調(diào)假說等?，F(xiàn)有假說從不同層次、不同側(cè)面解釋了抑郁癥的發(fā)生，但均不能全面闡述該病的發(fā)病機(jī)制：一方面，應(yīng)激引起下丘腦-垂體-腎上腺軸活性增加和海馬腦區(qū)神經(jīng)營養(yǎng)因子損傷，進(jìn)而引起海馬神經(jīng)發(fā)生損傷，誘發(fā)抑郁樣行為；另一方面，長期抗抑郁藥物、運動、電驚厥療法（electro convulsive treatment，ECT）等通過改善海馬神經(jīng)營養(yǎng)因子損傷、促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生，逆轉(zhuǎn)抑郁樣行為（圖1）。目前抑郁癥治療主要以藥物為主，盡管已有的抗抑郁藥物治療能緩解抑郁癥狀，但仍存在很大局限性，主要包括起效時間延遲（數(shù)周甚至數(shù)月）、不良反應(yīng)大、斷藥后病情易復(fù)發(fā)和長期應(yīng)用易產(chǎn)生耐受性等。開發(fā)快速、高效、安全的新型抗抑郁藥物成為國內(nèi)外研究的難點，內(nèi)源性活性分子、細(xì)胞膜受體、胞內(nèi)信號分子等成為研究靶標(biāo)［3］。

圖1 應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁行為發(fā)生機(jī)制示意圖［4］

2 抑郁癥相關(guān)的神經(jīng)肽

神經(jīng)肽，作為一類內(nèi)源性小分子活性肽，在體內(nèi)發(fā)揮廣泛而又重要的調(diào)節(jié)作用，主要包括學(xué)習(xí)、記憶、情緒、應(yīng)激反應(yīng)、睡眠、攝食、免疫等，與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切［5-6］。

2.1 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropinreleasing factor，CRF）：CRF是41肽，在下丘腦室旁核的小細(xì)胞含量最高，視上核、視交叉上核、視前核、乳頭體核、室周核、弓狀核和室旁核的大細(xì)胞部分以及大腦皮層、海馬、小腦、丘腦、腦干中縫核和藍(lán)斑也存在CRF表達(dá)［7］。童年時期的不幸經(jīng)歷如受虐或被忽視，成年后CRF水平較正常者高，且對抑郁癥的易感性增加。抑郁癥患者腦脊液中CRF的含量高于正常者，抑郁癥患者的CRFmRNA表達(dá)也比正常人多，經(jīng)抗抑郁藥治療后，隨著抑郁癥狀的改善，腦脊液中CRF水平趨于正常。抑郁患者CRF神經(jīng)元數(shù)量以及CRFmRNA表達(dá)均較高，提示抑郁癥患者HPA軸功能異常。

2.2 促腎上腺皮質(zhì)激素（adrerrmrticotropic hormone，ACTH）：ACTH是腺垂體分泌的39肽肽類激素，抑郁癥小鼠模型出現(xiàn)HPA軸持續(xù)活化現(xiàn)象，在長期活化過程中，ACTH對外源CRF的反應(yīng)顯得很遲鈍，這是抑郁患者HPA軸異常的表現(xiàn)之一。Young等［8］報道，阻斷腎上腺可的松分泌的藥物可以使該反應(yīng)恢復(fù)，說明ACTH分泌遲鈍可能是皮質(zhì)酮水平升高所致，也可能是長期的CRF功能亢進(jìn)導(dǎo)致了CRF受體功能下降。

2.3 神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）：NPY是36肽，由于該肽類僅在神經(jīng)元中表達(dá)且末端為酪氨酸（編碼氨基酸的首字母為Y），故而得名。NPY主要分布在邊緣系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，以海馬內(nèi)濃度最高。NPY在邊緣系統(tǒng)具有控制情緒整合的作用［9］。抑郁癥患者腦脊液中NPY的濃度明顯降低。抑郁癥大鼠海馬NPY表達(dá)下降。應(yīng)用抗抑郁藥可明顯提高額葉和下丘腦NPY濃度。鋰鹽、抗抑郁劑或電休克處理后，正常大鼠紋狀體NPY濃度及其mRNA水平也相應(yīng)增加。抗抑郁藥氟西汀引起NPY濃度增加的作用與NPY受體Y1有關(guān)，而與Y2無明顯關(guān)系。腦室注射NPY能夠降低強迫游泳實驗中小鼠的不動時間，具有顯著的抗抑郁樣作用?？挂钟羲幬锖蚇PY可能通過共同的通路介導(dǎo)抗抑郁效應(yīng)，提示NPY系統(tǒng)作為應(yīng)激相關(guān)的焦慮和抑郁治療的潛在靶標(biāo)［10］。

2.4 甘丙肽（galanin，GAL）：甘丙肽是由29～30個氨基酸殘基組成的多肽，因其分子結(jié)構(gòu)中N末和C末端分別由甘氨酸和丙氨酸殘基組成而得名。GAL廣泛存在于人和哺乳動物的胃腸道等外周神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)。表達(dá)GAL的中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括下丘腦、海馬、杏仁核、中縫背核、前腦基底皮層、室下帶、嗅球以及脊髓背根神經(jīng)節(jié)等。GAL與5-羥色胺和NE神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)共定位，并對后兩者進(jìn)行調(diào)節(jié)。GAL受體包括GALRl、GALR2和GALR3，主要定位于下丘腦、中縫背核和藍(lán)斑。GAL通過其受體介導(dǎo)而廣泛參與認(rèn)知、記憶、痛覺、情緒、攝食活動、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)以及神經(jīng)性障礙等。

關(guān)于GAL的功能研究存在差異腦室或腹側(cè)背蓋區(qū)注射GAL能顯著增加強迫游泳實驗中的大鼠不動時間，前者致抑郁效果可被GAL非選擇性受體拮抗劑阻斷。GAL的致抑郁作用可能與其抑制中腦邊緣多巴胺神經(jīng)元活性進(jìn)而降低伏隔核多巴胺釋放有關(guān)。刺激GAL1或GAL3受體也可引起抑郁樣行為，GAL3拮抗劑SNAP37889可降低強迫游泳實驗中大鼠的不動時間，增加游泳時間。而腹腔注射GAL非肽類激動劑galnon能夠降低強迫游泳實驗中的不動時間，表現(xiàn)出抗抑郁作用。Christianse等［11］發(fā)現(xiàn)電驚厥刺激能影響小鼠不同腦區(qū)GAL及其受體的表達(dá)。靜脈給予GAL具有快速抗抑郁效果，并且能增加快動眼睡眠的潛伏期。

2.5 P物質(zhì)（substance P）：P物質(zhì)是11肽，與神經(jīng)激肽A、神經(jīng)激肽B共同組成哺乳動物的速激肽家族，通過G蛋白偶聯(lián)速激肽受體廣泛參與炎癥、疼痛、消化道和呼吸道功能調(diào)節(jié)、應(yīng)激等生理病理過程。重癥抑郁患者腦脊液中P物質(zhì)含量增加；動物研究［12］提示，持續(xù)阻滯激肽受體可增強5-羥色胺及NE神經(jīng)傳遞功能，這種作用很可能與其抗抑郁作用有關(guān)。

2.6 精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）：AVP是第1個被發(fā)現(xiàn)的環(huán)肽，含有9個氨基酸殘基，主要分布于下丘腦視上核和室旁核的大細(xì)胞性神經(jīng)元以及室旁核的小細(xì)胞性神經(jīng)元，從大細(xì)胞性神經(jīng)元合成的AVP可經(jīng)過垂體前葉釋放入血，通過體循環(huán)調(diào)節(jié)外周系統(tǒng)。AVP的主要通過協(xié)同CRF作用易化ACTH調(diào)節(jié)HPA軸的功能，室旁核AVP能神經(jīng)元與精氨酸加壓素參與情緒和社會行為的調(diào)節(jié)，主要包括攻擊、社會行為、記憶、應(yīng)激、焦慮和抑郁等行為。抑郁癥患者血中AVP含量升高，這種升高能夠被抗抑郁藥物治療所逆轉(zhuǎn)。抑郁癥患者下丘腦室旁核增多CRF釋放神經(jīng)元中AVP表達(dá)神經(jīng)元也顯著增加。不同腦區(qū)（杏仁核、側(cè)間隔）急性給予或長期腹腔注射AVP1b受體拮抗劑（SSR149415）均能夠顯著降低強迫游泳測試中大鼠的漂浮不動時間。2.7 催產(chǎn)素（oxytocin）：催產(chǎn)素是由下丘腦室旁核（paraventricular nucleus，PVN）和視上核（supraoptic nucleus）大細(xì)胞性神經(jīng)元分泌的包含9個氨基酸殘基的環(huán)肽，下丘腦腦區(qū)神經(jīng)元投射非常廣泛，可投射到包括海馬、丘腦、杏仁核和中腦的藍(lán)斑核（locus coeruleus）和脊核（raphe nucleus）。重性抑郁患者腦脊液中催產(chǎn)素水平增加，而外周血中催產(chǎn)素水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，每天鼻吸催產(chǎn)素能顯著改善抑郁癥狀［13］。重性抑郁患者血中催產(chǎn)素水平與其焦慮評分呈負(fù)相關(guān)。催產(chǎn)素與抑郁癥之間存在關(guān)聯(lián)，給予動物應(yīng)激知覺刺激能增加血中和腦脊液中催產(chǎn)素含量，而急性腹腔注射0.25～1.0mg/kg催產(chǎn)素能顯著降低強迫游泳中大鼠的漂浮不動時間。慢性給藥表現(xiàn)出更強的藥效，利用習(xí)得性無助模型，連續(xù)8d 0.5mg/kg腹腔注射具有顯著的抗抑郁效果。中樞或系統(tǒng)給予催產(chǎn)素能顯著降低小鼠懸尾不動時間，但這種效應(yīng)不能被催產(chǎn)素受體抑制劑WAY-162720抑制，而催產(chǎn)素受體激動劑能明顯減輕動物焦慮行為。和野生型小鼠相比，心理應(yīng)激能更顯著增加催產(chǎn)素基因敲除小鼠的焦慮行為［14］。

2.8 瘦素（leptin）：瘦素又叫消脂素，是一類由肥胖基因編碼的肽類激素，相對分子質(zhì)量為16 000，主要由脂肪細(xì)胞表達(dá)，能夠通過特定的滲透機(jī)制穿越血腦屏障發(fā)揮其中樞調(diào)節(jié)作用。瘦素通過不同組織表達(dá)的多種形式的瘦素受體，向中樞和外周多個位點傳遞信號，與下丘腦-垂體-靶腺軸組成閉合的雙向環(huán)路參與機(jī)體多種生理功能和代謝通路的調(diào)節(jié)。除白色脂肪組織外，腦組織也是瘦素合成的場所之一，瘦素作為神經(jīng)肽可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)合成和釋放，以負(fù)反饋的方式調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性和突觸功能。Gayza等［15］通過建立慢性應(yīng)激大鼠模型，發(fā)現(xiàn)長期慢性應(yīng)激可降低大鼠血中瘦素水平，外周和中樞給予瘦素可以逆轉(zhuǎn)由CUS導(dǎo)致的快感缺失、行為絕望和神經(jīng)再生的損傷。前腦谷氨酸能神經(jīng)元介導(dǎo)了瘦素抗抑郁的作用過程［16］。

2.9 促食素（ghrelin）：促食素是28肽，主要是由胃腸內(nèi)分泌細(xì)胞合成，促食素可以通過活化生長激素促泌素受體（growth hormone secratgogue receptor，GHSR）誘導(dǎo)潛在的攝食行為。其受體廣泛分布于下丘腦、垂體、海馬、腹測被蓋區(qū)、黑質(zhì)（substantia，SN）、背縫神經(jīng)核等。促食素廣泛參與了學(xué)習(xí)記憶、獎賞與動機(jī)、焦慮、抑郁和神經(jīng)保護(hù)作用的調(diào)節(jié)［17-18］。抑郁癥患者血中促食素水平下降，西酞普蘭治療能增加抑郁癥患者血中促食素水平。Lutter等［19］利用EPM和FST動物模型研究發(fā)現(xiàn)，采用皮下注射促食素或者熱量攝入限制的方法能產(chǎn)生抗焦慮和抑郁效果，長期社會失敗應(yīng)激（chronic social defeat stress，CSDS）能增加促食素的水平，Ghsr基因敲除小鼠表現(xiàn)為對慢性應(yīng)激的反應(yīng)增強，提示促食素與慢性應(yīng)激誘發(fā)的抑郁癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

2.10 阿立新（orexin）：最早被認(rèn)定為是兩類孤兒G蛋白耦聯(lián)受體的配基多肽，主要由肽段裂解翻譯后加工修飾而成。該家族主要包括2個成員，orexin-A（OX-A）、orexin-B（OX-B）。臨床研究表明，重癥抑郁患者腦脊液中orexin含量降低［20］。在強迫游泳大鼠試驗中，腦室內(nèi)注射OX-A具有抗抑郁樣作用，這種作用可能與其促進(jìn)海馬齒狀回神經(jīng)元細(xì)胞增殖有關(guān)［19］。長期社會失敗應(yīng)激通過表觀遺傳機(jī)制下調(diào)orexin前體蛋白mRNA表達(dá)［21］。

2.11 其他：除上述外，生長抑素，膽囊收縮素，β-內(nèi)啡肽，孤啡肽，血管生長因子、表皮生長因子、血管表皮生長因子等與抑郁癥密切聯(lián)系［22-23］。

3 展 望

盡管已有充足的證據(jù)表明神經(jīng)肽在抑郁癥發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，以神經(jīng)肽為靶點的抗抑郁藥物開發(fā)業(yè)已展開，但問題依然存在：①某些神經(jīng)肽對抑郁癥發(fā)生發(fā)展的研究結(jié)果不一致；②神經(jīng)肽與5-羥色胺、NE等神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)系仍不完全清楚；③與抑郁癥關(guān)系密切的新的神經(jīng)肽及其功能需要明確；④神經(jīng)肽參與抑郁癥發(fā)生尤其是發(fā)揮快速抗抑郁作用的分子機(jī)制亟待闡明。以上問題的解決，對于揭示抑郁癥發(fā)生本質(zhì)和開發(fā)高效、快速的新型抗抑郁藥物至關(guān)重要。

［1］ KRISHNAN V，NESTLER EJ.Linking molecules to mood：new insight into the biology of depression［J］.Am JPsychiatry，2010，167（11）：1305-1320.

［2］ ALLDREDGE B.Pathogenic involvement of neuropeptides in anxiety and depression［J］.Neuropeptides，2011，44（3）：215-224.

［3］ LIN，LEE B，LIU RJ，etal.mTOR-dependentsynapse formation underlies the rapid antidepressant effects of NMDA antagonists［J］.Science，2010，329（5994）：959-964.

［4］ KUNUGI H，HORI H，ADACHI N，et al.Interface between hypothalamic-pituitary-adrenal axis and brain-derived neurotrophic factor in depression［J］.Psychiatry Clin Neurosci，2010，64（5）：447-459.

［5］ 王韶軒，王金軒.腦腸肽與消化及神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)與臨床［M］.濟(jì)南：山東大學(xué)出版社，2010：93-142.

［6］ SQUIRE LR.神經(jīng)科學(xué)百科全書：神經(jīng)肽與神經(jīng)營養(yǎng)因子［M］.北京：科學(xué)出版社，2010：42-132.

［7］ DE SOUZA EB，INSEL TR，PERRIN MH，et al.Corticotropinreleasing factor receptors are widely distributed within the rat central nervous system：an autoradiographic study［J］.J Neurosci，1985，5（12）：3189-3203.

［8］ YOUNG EA，RIBEIRO SC.Sex differences in the ACTH response to 24hmetyrapone in depression［J］.Brain Res，2006，1126（1）：148-155.

［9］ GARCIA FD，COQUEREL Q，DO REGO JC，et al.Antineuropeptide Y plasma immunoglobulins in relation to mood and appetite in depressive disorder［EB/OL］.［2012-02-23］. http：//www.sciencedirect.com/science/article/pii/ S0306453012000522.

［10］ WU G，F(xiàn)EDER A，WEGENER G，et al.Central functions of neuropeptide Y in mood and anxiety disorders［J］.Expert Opin Ther Targets，2011，15（11）：1317-1331.

［11］ CHRISTIANSEN SH.Regulation of the galanin system in the brainstem and hypothalamus by electroconvulsive stimulation inmice［J］.Neuropeptides，2011，45（5）：337-341.

［12］ BLIER P，GOBBIG，HADDJERIN，et al.Impact of substance P receptor antagonism on the serotonin and norepinephrine systems：relevance to the antidepressant/anxiolytic response［J］.J Psychiatry Neurosci，2004，29（3）：208-218.

［13］ OZSOY S，ESEL E，KULA M.Serum oxytocin levels in patients with depression and the effects of gender and antidepressant treatment［J］.Psychiatry Res，2009，169（3）：249-252.

［14］ ROTZINGER S，LOVEJOY DA，TAN LA.Behavioral effects of neuropeptides in rodent models of depression and anxiety［J］. Peptides，2010，31（4）：736-756.

［15］ GARZA JC，GUO M，ZHANG W，et al.Leptin restores adult hippocampal neurogenesis in a chronic unpredictable stressmodel of depression and reverses glucocorticoid-induced inhibition of GSK-3beta/beta-catenin signaling［EB/OL］.［2011-12-21］.http：//www.nature.com/mp/journal/vaop/ncurrent/full/ mp2011161a.htm l.

［16］ GUOM，LU Y，GARZA JC，etal.Forebrain glutamatergic neurons mediate leptin action on depression-like behaviors and synaptic depression［J］.Transl Psychiatry，2012，2.pii：e83.

［17］ CARLINIVP，MACHADO DG，BUTELER F，et al.Acute ghrelin administration reverses depressive-like behavior induced by bilateral olfactory bulbectomy in mice［J］.Peptides，2012，35（2）：160-165.

［18］ FRAGO LM，BAQUEDANO E，ARGENTE J，et al. Neuroprotective actions of ghrelin and growth hormone secretagogues［EB/OL］.［2011-09-28］.http：//www. frontiersin.org/Molecular_Neuroscience/10.3389/fnmol.2011. 00023/abstract.

［19］ LUTTER M，KRISHNAN V，RUSSO SJ，et al.Orexin signaling mediates the antidepressant-like effect of calorie restriction［J］. JNeurosci，2008，28（12）：3071-3075.

［20］ BRUNDIN L，BJORKQVIST M，PETERSEN A，et al.Reduced orexin levels in the cerebrospinal fluid of suicidal patients with major depressive disorder［J］.Eur Neuropsychopharmacol，2007，17（9）：573-579.

［21］ LUTTER M，SAKATA I，OSBORNE-LAWRENCE S，et al.The orexigenic hormone ghrelin defends against depressive symptoms of chronic stress［J］.Nat Neurosci，2008，11（7）：752-753.

［22］ ELSAYED M，BANASR M，DURIC V，et al.Antidepressant effects of fibroblast growth factor-2 in behavioral and cellular models of depression［EB/OL］.［2012-04-10］.http：//www. biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223（12）00219-3/abstract.

［23］ FOURNIERNM，DUMANRS.Role ofvascularendothelialgrowth factor in adult hippocampal neurogenesis：implications for the pathophysiology and treatment of depression［J］.Behav Brain Res，2012，227（2）：440-449.

（本文編輯：劉斯靜）

R749.42

A

1007-3205（2012）08-0985-04

2012-02-22；

2012-05-15

郭慶軍（1981-），男，河北滄州人，河北醫(yī)科大學(xué)助教，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事外科學(xué)總論教學(xué)研究。

*通訊作者。E-mail：shshhdsh@163.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.08.046