3，3，3-三甲氧基丙腈的合成與表征

王麗娜，陳春光，陳學(xué)璽

(1.青島科技大學(xué)化工學(xué)院，山東 青島 266042；2.天津大學(xué)化工學(xué)院，天津 300072)

鹽酸頭孢唑蘭為日本武田藥品工業(yè)公司研發(fā)的第四代注射用頭孢菌素，目前國(guó)內(nèi)還處于研發(fā)階段[1～3]。合成頭孢唑蘭及其它第四代頭孢菌素的必需中間體為(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞氨基乙酸-S-苯并噻唑硫酯，它是以(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞氨基乙酸(簡(jiǎn)稱化合物Ⅰ)和二硫化二苯并噻唑(簡(jiǎn)稱化合物Ⅱ)為原料，通過(guò)氧化還原縮合制得[4，5]。目前，化合物Ⅱ的合成工藝漸趨成熟[6～8]，而化合物Ⅰ國(guó)內(nèi)尚無(wú)生產(chǎn)，其合成方法分為先引入甲氧亞氨基和后引入甲氧亞氨基兩類[9，10]。以價(jià)廉易得的丙二腈[11，12]為起始原料生產(chǎn)化合物Ⅰ屬于后引入甲氧亞氨基的合成方法，目前國(guó)內(nèi)未見(jiàn)報(bào)道。3，3，3-三甲氧基丙腈是利用該方法合成化合物Ⅰ的重要中間體之一，研究其合成工藝及表征方法對(duì)鹽酸頭孢唑蘭抗生素的合成具有十分重要的意義。作者以丙二腈為原料通過(guò)兩步反應(yīng)合成了3，3，3-三甲氧基丙腈，優(yōu)化了工藝條件，并采用氣質(zhì)聯(lián)用、紅外光譜、核磁共振氫譜等手段對(duì)其進(jìn)行了表征。

合成路線如下：

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

丙二腈，化學(xué)純，江蘇如東通園化工有限公司；氯化氫氣體，化學(xué)純，上?；繕?biāo)準(zhǔn)氣體有限公司；乙醚，分析純，天津富宇精細(xì)化工有限公司；3A型分子篩(鉀-A型分子篩)，分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；無(wú)水硫酸鈉，分析純，天津博迪化工股份有限公司。

RE-5203型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；DLSD-5/25 ℃型低溫冷卻循環(huán)泵，英峪予華儀器廠；KQ-500B型超聲波清洗器，昆山超聲儀器有限公司；1600型旋片真空泵，濟(jì)南精密科學(xué)儀器儀表有限公司；SHT型電子分析天平，山東華魯電熱儀器有限公司；BS110S型微量水分測(cè)定儀，北京賽多利斯天平有限公司；WS-5型水浴恒溫振蕩器，山東三泵科森儀器有限公司；GC-14C型氣相色譜儀，日本島津公司；AC-P600型核磁共振儀、Tensor-27型紅外光譜儀，德國(guó)Bruker公司；Trace GC/MS型氣質(zhì)聯(lián)用儀， 美國(guó)熱電菲尼根公司。

1.2 3，3，3-三甲氧基丙腈的合成

1.2.1 甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽的合成

將51 g HCl氣體在-5 ℃下緩慢通入72 g丙二腈、45 mL甲醇和1440 mL乙醚的混合溶液中攪拌反應(yīng)一定時(shí)間，過(guò)濾，真空干燥，得白色短絮狀產(chǎn)品，即甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽。

1.2.2 3，3，3-三甲氧基丙腈的合成

將甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽按1 g∶7.35 mL的比例加入到甲醇中室溫?cái)嚢璺磻?yīng)一定時(shí)間，濃縮反應(yīng)混合物后將其溶解在乙酸乙酯中。用飽和Na2CO3溶液和飽和食鹽水各洗滌一次，干燥后濃縮。所得粗產(chǎn)物經(jīng)減壓蒸餾[(110～112) ℃/2533 Pa下餾分]純化，得到目的產(chǎn)物3，3，3-三甲氧基丙腈。氣相色譜分析測(cè)得其純度為98.08%。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽的影響因素

2.1.1 甲醇和乙醚含水量的影響

當(dāng)研究乙醚含水量對(duì)反應(yīng)的影響時(shí)，所用甲醇均為新處理分析純?cè)噭?；?dāng)研究甲醇含水量的影響時(shí)，所用乙醚均為新處理分析純?cè)噭?。溶劑乙醚和反?yīng)物甲醇含水量對(duì)甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽收率的影響見(jiàn)圖1。

圖1 甲醇和乙醚的含水量對(duì)甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽收率的影響

由圖1可以看出，隨著乙醚和甲醇中含水量的增加，甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽的收率大幅下降。這主要是因?yàn)?，甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽溶解于水，無(wú)法利用過(guò)濾方式對(duì)其進(jìn)行分離。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用乙醚母液作為溶劑時(shí)收率最高，這是因?yàn)橐颐涯敢褐须m然含有一定水分，但其溶解部分產(chǎn)品后已近飽和狀態(tài)，不會(huì)再溶解產(chǎn)品。因此，反應(yīng)過(guò)程中應(yīng)盡量減少水分的引入，甲醇在使用之前應(yīng)經(jīng)過(guò)充分脫水，溶劑乙醚含水量應(yīng)<100×10-6。

2.1.2 HCl通氣時(shí)間的影響

固定HCl氣體通入量，考察通氣時(shí)間對(duì)甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽收率和晶型的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

由表1可知，HCl氣體通入時(shí)間為2 h時(shí)，甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽收率達(dá)到最大值；再延長(zhǎng)通氣時(shí)間對(duì)提高反應(yīng)收率影響不大，但會(huì)影響產(chǎn)品的晶型。通氣時(shí)間為3 h時(shí)，產(chǎn)品的晶型良好。因此，選擇最佳通氣時(shí)間為3 h。

表1 通氣時(shí)間對(duì)甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽收率和晶型的影響

2.1.3 物料量的影響

在合成反應(yīng)中，乙醚為溶劑，不參與反應(yīng)，考察物料量對(duì)甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 物料量對(duì)甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽收率的影響

由表2可知，甲醇過(guò)量對(duì)甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽的收率產(chǎn)生負(fù)影響。這是因?yàn)椋甥}的正向反應(yīng)進(jìn)行得比較徹底，而產(chǎn)品溶于甲醇，甲醇過(guò)量不但不能再提高反應(yīng)收率，還使得收率下降。因此，選擇最佳物料量為72 g丙二腈、45 mL甲醇、1440 mL乙醚。

2.1.4 常溫?cái)嚢钑r(shí)間的影響

在合成甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽過(guò)程中，需在-5 ℃、攪拌下通HCl氣體，結(jié)束通氣后仍需要繼續(xù)攪拌1 h，隨后在常溫下攪拌反應(yīng)一定時(shí)間。常溫?cái)嚢钑r(shí)間對(duì)甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽收率的影響見(jiàn)表3。

表3 常溫?cái)嚢钑r(shí)間對(duì)甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽收率的影響

由表3可知，攪拌6 h后，延長(zhǎng)常溫?cái)嚢钑r(shí)間對(duì)收率影響不大，但對(duì)產(chǎn)品晶型影響顯著，可使得晶型發(fā)育規(guī)整。綜合考慮，選擇常溫?cái)嚢钑r(shí)間為7 h。

2.2 合成3，3，3-三甲氧基丙腈的影響因素

2.2.1 攪拌時(shí)間的影響

分別對(duì)反應(yīng)液攪拌12 h、24 h和36 h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)攪拌24 h的收率明顯大于攪拌12 h的收率，而攪拌36 h的收率較攪拌24 h的收率變化不大。綜合考慮，選擇反應(yīng)攪拌時(shí)間為24 h。

2.2.2 副產(chǎn)物的影響

一般來(lái)說(shuō)，加大反應(yīng)物用量或?qū)a(chǎn)物不斷移出可提高產(chǎn)物收率。但反應(yīng)物量過(guò)多，會(huì)影響產(chǎn)物的提純和分離，還會(huì)引起副反應(yīng)，在此反應(yīng)中，甲醇已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)過(guò)量，因此，采取及時(shí)移走副產(chǎn)物氯化銨的方法以提高目的產(chǎn)物收率。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)5～6 h后開(kāi)始有副產(chǎn)物氯化銨生成，反應(yīng)10 h后，氯化銨的量不再增加。因此，副產(chǎn)物氯化銨的移出時(shí)間為反應(yīng)10 h后。

2.2.3 干燥條件的影響

用飽和鹽溶液洗滌后的產(chǎn)物的乙酸乙酯溶液需要干燥。分別使用無(wú)水氯化鈣、3A分子篩和無(wú)水硫酸鈉干燥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：用無(wú)水氯化鈣干燥時(shí)，無(wú)水氯化鈣容易變成粘稠狀膠體，粘住部分產(chǎn)物，造成了產(chǎn)品的浪費(fèi)；用3A分子篩干燥時(shí)，由于3A分子篩對(duì)有機(jī)物具有強(qiáng)吸附作用，吸附水分的同時(shí)也吸附了部分產(chǎn)品；用無(wú)水硫酸鈉干燥時(shí)，不存在粘稠狀現(xiàn)象，同時(shí)也沒(méi)有吸附產(chǎn)物的現(xiàn)象，干燥效果很好。綜合考慮，選用無(wú)水硫酸鈉作為干燥劑。

2.3 產(chǎn)物表征

2.3.1 氣質(zhì)聯(lián)用分析(圖2、表4)

圖2 目的產(chǎn)物的氣質(zhì)聯(lián)用圖譜

表4 氣質(zhì)聯(lián)用分析結(jié)果

由表4可知，在8.54 min的特征峰為3，3-二甲氧基丙烯腈，這與預(yù)期目的產(chǎn)物不符。這是因?yàn)椋?，3，3-三甲氧基丙腈在其沸點(diǎn)左右是不穩(wěn)定的，極易脫甲醇變成3，3-二甲氧基丙烯腈。這說(shuō)明氣質(zhì)聯(lián)用分析結(jié)果不能用來(lái)確定3，3，3-三甲氧基丙腈的結(jié)構(gòu)特征。

2.3.2 紅外光譜分析

采用溴化鉀壓片法對(duì)目的產(chǎn)物進(jìn)行紅外光譜分析，結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖3 目的產(chǎn)物的紅外光譜

由圖3可知，1250～1050 cm-1和2260～2220 cm-1處出現(xiàn)吸收峰，表明物質(zhì)結(jié)構(gòu)中含有甲氧基和氰基官能團(tuán)。二者均為3，3，3-三甲氧基丙腈所具有的特征結(jié)構(gòu)。

2.3.3 核磁共振氫譜分析

用核磁共振氫譜對(duì)目的產(chǎn)物進(jìn)行分析，結(jié)果見(jiàn)圖4。

圖4 目的產(chǎn)物的核磁共振氫譜

由圖4可知，1HNMR(DMSO，CDCl3)，δ，ppm：2.877(2H，s，CH2)，3.341(9H，s，3CH3)。化學(xué)位移在2.877 ppm處的單峰由連接3個(gè)甲氧基的碳上的2個(gè)質(zhì)子產(chǎn)生，3.341 ppm處的單峰由3個(gè)甲氧基上的9個(gè)質(zhì)子產(chǎn)生，表明了目的產(chǎn)物中C-H和-O-CH3的存在，這也是3，3，3-三甲氧基丙腈所具有的特征。綜合以上分析結(jié)果，證實(shí)產(chǎn)物確為3，3，3-三甲氧基丙腈。

3 結(jié)論

以丙二腈為原料通過(guò)兩步反應(yīng)合成了3，3，3-三甲氧基丙腈，氣相色譜分析產(chǎn)物純度為98.08%。通過(guò)氣質(zhì)聯(lián)用、紅外光譜、核磁共振氫譜等綜合分析，確證產(chǎn)物為目的產(chǎn)物3，3，3-三甲氧基丙腈。

確定了第一步合成甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽的最佳反應(yīng)條件為：溶劑含水量<100×10-6、通氣時(shí)間3 h、72 g丙二腈、45 mL甲醇、1440 mL乙醚、常溫?cái)嚢钑r(shí)間7 h。第二步合成 3，3，3-三甲氧基丙腈的最佳反應(yīng)條件為：甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽與甲醇的物料比為1 g∶7.35 mL、常溫?cái)嚢钑r(shí)間24 h、在反應(yīng)10 h后移除副產(chǎn)物氯化銨、無(wú)水硫酸鈉作為干燥劑。

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