口腔頜面部靜脈畸形藥物治療的研究進(jìn)展

柳玉璽 楊春艷 魏治麗 付兆臣 王太和

靜脈畸形為人體最常見(jiàn)的先天性血管疾患之一，以面頸部、四肢為好發(fā)部位，多見(jiàn)于皮膚和皮下組織。盡管為一種良性病變，但它能破壞組織形態(tài)或影響功能，嚴(yán)重者因疼痛影響四肢功能甚至致殘，位于外露部位的病灶還可造成外觀的缺陷并影響容貌美，給患者帶來(lái)極大的精神和心理負(fù)擔(dān)[1-2]。臨床表現(xiàn)為受累皮膚或粘膜呈藍(lán)色、皮溫不高、體位移動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性、無(wú)搏動(dòng)感。目前較理想的治療方法是手術(shù)結(jié)合硬化劑注射。治療方法的選擇：①口腔粘膜及淺表部位的靜脈畸形可選用Nd：YAG激光、平陽(yáng)霉素病變內(nèi)注射等治療；②深部、局限、低回流型靜脈畸形，硬化劑治療(平陽(yáng)霉素注射)可獲得良好療效；③深部、高回流型靜脈畸形，推薦選用無(wú)水乙醇硬化治療，翻瓣激光、手術(shù)等綜合治療，電化學(xué)治療也是可選的治療方法之一；④對(duì)于大范圍靜脈畸形，目前尚缺乏有效治療手段，只能采用分階段治療和綜合治療，可選用的方法很多，例如手術(shù)+硬化劑注射、病變內(nèi)結(jié)扎+硬化劑治療、激光+手術(shù)治療等[3]。臨床上硬化劑的種類很多：5%魚肝油酸鈉、平陽(yáng)霉素、無(wú)水乙醇、40%尿素、消痔靈、明礬、高滲鹽水、高滲葡萄糖、四環(huán)素或強(qiáng)力霉素、OK-432、博萊霉素、十四烷基硫酸鈉、乙醇胺、醇溶蛋白、喹啉、Ethibloc 等[4]。本文就口腔頜面部靜脈畸形治療藥物的研究進(jìn)展綜述如下。

1魚肝油酸鈉

利用魚肝油酸鈉的直接化學(xué)殺傷作用，破壞瘤腔的血管內(nèi)皮細(xì)胞，引發(fā)血管內(nèi)膜炎，同時(shí)它能迅速地與鈣離子結(jié)合形成鈣皂，誘導(dǎo)血小板聚集，促進(jìn)血栓形成，閉塞血管腔，從而迅速瓦解瘤體組織[5]。局部瘤腔注射后，瘤體組織迅速壞死脫落，治療徹底不易復(fù)發(fā)，治愈率高，但在治療過(guò)程中易于產(chǎn)生疼痛，過(guò)敏反應(yīng)，局部組織壞死、潰瘍，甚至引起出血，形成嚴(yán)重瘢痕，從而影響外形及功能。微觀觀察普通劑型出現(xiàn)了細(xì)胞水腫、線粒體腫脹、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張、細(xì)胞膜破裂等變化，最終導(dǎo)致細(xì)胞壞死；脂質(zhì)體劑型組出現(xiàn)了染色質(zhì)凝集、碎裂并向胞膜移動(dòng)，最終脫離細(xì)胞，形成典型的凋亡小體。魚肝油酸鈉的普通劑型對(duì)人血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)為劇烈的毒性作用，呈現(xiàn)壞死性變化；而脂質(zhì)體魚肝油酸鈉制劑對(duì)人血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)為漸進(jìn)性的緩釋作用，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡[6]。魚肝油酸鈉單獨(dú)使用劑量為瘤體直徑的1/2～l/3，但總量一次不超過(guò)8ml。瘤腔注射前，局部嚴(yán)格消毒。局部瘤腔穿刺有回血后，先緩慢注射魚肝油酸鈉，藥物在5～10min內(nèi)注射完成后拔針，局部壓迫止血。在治療過(guò)程始終保持頭低位，以利瘤腔穿刺及藥物在瘤腔內(nèi)的停留。7～l0天重復(fù)注射，原則上不宜超過(guò)3～5次。一種是直接將藥液注入瘤腔內(nèi)；另一種是注射到瘤體四周，以阻斷交通支。有時(shí)上述兩種方法合并使用。對(duì)直徑＜6cm的瘤體，可采用第一種方法集中1處，1次或接連幾次足量注射，特別是口內(nèi)淺表的小瘤體，用上述方法，有時(shí)1次即可治愈。對(duì)直徑＞6cm的瘤體，注射時(shí)如能抽出回血，可集中1處足量注射，當(dāng)瘤體逐漸變硬，不能抽出回血時(shí)，則可在瘤體范圍內(nèi)行多點(diǎn)放射狀注射， 使藥物較均勻地持續(xù)作用于瘤體， 以加強(qiáng)和提高療效。魚肝油酸鈉局部瘤腔注射必要時(shí)要在瘤體周圍的正常組織進(jìn)針，可避免注射后出血和感染。

魚肝油酸鈉注射的主要不良反應(yīng)是局部腫痛，1～3天后可消失。為減少痛苦，可先行局麻；小兒或不易局麻的部位也可在硬化劑內(nèi)加適量麻藥；有時(shí)瘤體中心區(qū)可出現(xiàn)瘤組織壞死液化，一般不影響療效，還可縮短療程；位于舌根、口底的硬化注射，因?yàn)槟[脹可使呼吸困難，可將注射劑量減少1/3或注射后服用地塞米松來(lái)減輕腫脹反應(yīng)。舌體部較大靜脈畸形，可分舌前1/3區(qū)和舌后2/3區(qū)分期注射治療。并發(fā)癥以瘤體表面點(diǎn)狀壞死或感染為多見(jiàn)；根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，劑量小于血容量的0.2%是安全的，但對(duì)臟器仍有輕微損害，所以大型口腔頜面部靜脈畸形，大劑量多次注射時(shí)，應(yīng)定期檢查肝、腎、心、肺功能，嚴(yán)密觀察，以防有損臟器并發(fā)癥的發(fā)生[7]。

2 平陽(yáng)霉素

平陽(yáng)霉素是一種廣譜抗癌抗生素，由平陽(yáng)鏈霉菌產(chǎn)生。平陽(yáng)霉素在機(jī)體內(nèi)能夠促進(jìn)Fe2+ 氧化成Fe3+，同時(shí)產(chǎn)生OH-與DNA結(jié)合，引起DNA單鏈斷裂，阻止DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞的分裂增殖,抑制細(xì)胞的代謝，并誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡[8]。不良反應(yīng)小，尤其對(duì)免疫系統(tǒng)、造血系統(tǒng)無(wú)明顯損害。注入瘤體后可對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有直接破壞作用，使之水腫變形，發(fā)生無(wú)菌性炎癥，且可導(dǎo)致管壁增厚，管腔閉塞。同時(shí)損傷的內(nèi)皮細(xì)胞釋放多種生長(zhǎng)因子和膠原外露易被血小板粘附聚集，促進(jìn)血液凝固并形成血栓，發(fā)生組織纖維化，最終導(dǎo)致管腔閉塞。因?yàn)殪o脈畸形內(nèi)有許多大小不一，相互吻合的血竇，平陽(yáng)霉素易在局部高濃度聚集，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞及其間質(zhì)，抑制其生長(zhǎng)，從而使瘤體破壞萎縮而最終消失。

治療前進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能及胸透檢查。無(wú)異常者首次平陽(yáng)霉素 2mg配生理鹽水 2ml，2%利多卡因1～2ml。穿刺瘤體回抽見(jiàn)血后，壓迫瘤體周圍組織以阻斷血流，然后注射藥液。瘤體較小較表淺的注射至瘤體發(fā)白即可，不必將藥液全部注入。注射過(guò)程保持頭低位，以利于藥液在瘤腔內(nèi)停留。注射完，用棉球壓迫進(jìn)針點(diǎn)，保持壓迫瘤體周圍約數(shù)分鐘，使得藥液在瘤體內(nèi)停留稍長(zhǎng)時(shí)間， 更好地發(fā)揮藥物的作用。1周后復(fù)診，一次注射未愈者，可用平陽(yáng)霉素 8mg加 2ml 生理鹽水、 2%利多卡因 1～2ml ，同前面注射方法注射，每周1次， 直至瘤體消失，平陽(yáng)霉素的總量不可超過(guò)40mg，有肺纖維化跡象者禁用。詢問(wèn)患者有無(wú)藥物過(guò)敏史， 注射前應(yīng)注射地塞米松以減少發(fā)熱反應(yīng) 。局部注射的劑量、 濃度和治療間隔時(shí)間應(yīng)嚴(yán)格掌握， 以免引起局部組織潰爛、壞死和色素沉著等并發(fā)癥。大劑量使用可引起肺纖維化，肺毒性與劑量大小密切相關(guān)?？倓┝康陀?50mg時(shí)，發(fā)生率為3%～5%；高于500mg時(shí)，發(fā)生率達(dá)35.5%?？偭砍^(guò)160mg，可引起肺纖維化，但一般用于治療血管瘤的總劑量不超過(guò)100mg[9]。

3消痔靈

消痔靈注射液是根據(jù)中醫(yī)“酸可收斂，澀可固脫”的理論，系由中藥五倍子(柔酸)、明礬(硫酸鉀鋁)、枸櫞酸鈉、低分子右旋糖酐、甘油和三氯叔丁醇等成分組成，具有較強(qiáng)的收斂和致炎作用，能使組織蛋白凝固和致組織纖維化[10]，作用機(jī)制是:瘤體局部注射消痔靈后迅速損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使紅細(xì)胞凝集，蛋白凝固血栓形成，因而導(dǎo)致管腔閉塞，組織纖維化[11]，是目前國(guó)際上最理想的血管和組織粘連硬化劑?？谇活M面部靜脈畸形為主的脈管性疾病,采用緩慢血竇腔內(nèi)注射藥物,藥物局部形成血凝塊,使藥物作用于血竇腔內(nèi),并引起血竇腔出口部血管栓塞,而避免因較大壓力使藥液迅速進(jìn)入畸形靜脈外血管,引起不必要的遠(yuǎn)處血管栓塞甚至意外發(fā)生；以局部形成腫脹(血凝塊形成) 即可,不必注射至皮膚發(fā)白,一般不作血竇腔外注射,以避免皮膚缺血壞死。多數(shù)患者皮膚、粘膜不遺留明顯瘢痕，器官外形得到完整恢復(fù),病損較大者局部注射后,也比較容易進(jìn)行二期手術(shù)整復(fù)。消痔靈在治療血管瘤，尤其是一些低流速的病變，療效滿意，痊愈后不留瘢痕。

4沙培林

沙培林是低壓冷凍干燥的生物制劑，由經(jīng)青霉素G處理過(guò)的溶血性鏈球菌組成,由溶血性鏈球菌A3型低毒變異株制備而成，可非特異地刺激T細(xì)胞增殖并促進(jìn)TNF-a、IL-2等細(xì)胞因子的釋放[12]；是一種非特異性的免疫增強(qiáng)劑，無(wú)不良反應(yīng)，在國(guó)外主要用于惡性腫瘤的免疫治療。沙培林作用機(jī)制是通過(guò)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生無(wú)菌炎性反應(yīng)、纖維組織增生，使管腔閉塞而達(dá)到縮小甚至使瘤體完全消失的效果[13]。對(duì)于靜脈畸形，可在瘤體內(nèi)3～4處多點(diǎn)穿刺注入藥液。每隔2周重復(fù)注射1次，每3次為1個(gè)療程，不愈者間歇1個(gè)月再行下一個(gè)療程。用藥劑量原則：初次應(yīng)用時(shí)不超過(guò)2KE（1KE相當(dāng)于0.1 m g的干鏈球菌 + 2700U的青霉素)。陳倫等[14]從實(shí)驗(yàn)中觀察到沙培林注射治療首次效果較為明顯，第2、3次以后效果明顯差，所以總的復(fù)發(fā)率較高。特別要注意的是，沙培林注射后易發(fā)生高熱，其高熱并發(fā)癥明顯高于平陽(yáng)霉素。

5干擾素

干擾素是由白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和活化T細(xì)胞分泌的一類能調(diào)節(jié)細(xì)胞間的相互作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的小分子多肽 。臨床上應(yīng)用 a干擾素治療一些體積巨大、影響患者面型美觀和正常生理功能、危及患者生命的血管瘤及脈管類疾病，并取得了滿意療效。干擾素治療血管瘤的機(jī)制可能是：誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的釋放，抑制堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的轉(zhuǎn)錄和合成，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和遷徙。在應(yīng)用干擾素治療的過(guò)程中引起的不良反應(yīng)常表現(xiàn)為一系列的消化系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。大多數(shù)接受干擾素治療的患者，初期常出現(xiàn)一些流感樣癥候群，低燒、嗜睡、味覺(jué)改變、厭食、便秘、肌痛、頭痛、腹瀉、體重減輕。造血系統(tǒng)常表現(xiàn)為輕中度的中性粒細(xì)胞減少癥，血清轉(zhuǎn)氨酶升高和癲癇等并發(fā)癥[15]。每天給藥劑量l～3百萬(wàn)單位大多是可以耐受的。長(zhǎng)期應(yīng)用干擾素產(chǎn)生一些永久性的神經(jīng)毒性效應(yīng)，有些神經(jīng)毒性狀是永久性的，甚至是不可逆的。

6無(wú)水乙醇

無(wú)水乙醇是治療靜脈畸形最有效的硬化劑，治療后病變復(fù)發(fā)率低，安全劑量?jī)?nèi)對(duì)肝、腎功能無(wú)損害。經(jīng)皮穿刺數(shù)字減影血管造影(DSA)下無(wú)水乙醇硬化治療靜脈畸形適于頜面部巨大靜脈畸形(直徑＞5cm)的治療，為了避免疼痛，治療一般在全麻下進(jìn)行；對(duì)累及舌根、咽、喉的病變，建議預(yù)防性氣管切開。治療需在DSA監(jiān)測(cè)下或者普通X線透視儀下操作，以確定病變范圍、估計(jì)無(wú)水乙醇注射劑量、保證無(wú)水乙醇注射于病變內(nèi)。Yakes教授[16]強(qiáng)調(diào)在造影指導(dǎo)下尋找、確定并將無(wú)水乙醇注入畸形血管團(tuán)(nidus)或浸潤(rùn)型病變的微瘺(microfistula)將其栓塞，而不是過(guò)去強(qiáng)調(diào)和使用的栓塞(embolization)或阻斷(blockade)供應(yīng)動(dòng)脈。注射造影劑行病變腔造影，直至回流靜脈顯影，造影劑量的2／3～3／4為無(wú)水乙醇的注射劑量，一次最大劑量為 1ml／kg體重，同一部位間隔4周注射1次，同時(shí)觀察患者血壓及心律變化。如血液回流速度快，注射時(shí)要壓迫回流靜脈。術(shù)前術(shù)后給予地塞米松以減輕組織水腫，術(shù)后監(jiān)測(cè)血壓、尿量，靜脈給予平衡液、碳酸氫鈉堿化尿液，預(yù)防血紅蛋白尿引起的腎功能損害，并給予適量抗生素預(yù)防感染。

無(wú)水乙醇是有一定危險(xiǎn)性的血管內(nèi)硬化劑，因此需注意在DSA及X線透視下操作使無(wú)水乙醇注射于病變腔內(nèi)。腮腺區(qū)及面神經(jīng)分支附近要注意避免損傷面神經(jīng)，引起永久性面癱。一次注射量超過(guò)30ml，可能導(dǎo)致血紅蛋白尿出現(xiàn)，此時(shí)應(yīng)靜脈給予平衡液及碳酸氫鈉，預(yù)防腎功能損傷。術(shù)前術(shù)后給予激素，預(yù)防組織水腫。注射要有一定深度，尤其是大劑量注射，否則會(huì)導(dǎo)致皮膚、粘膜潰瘍及壞死。術(shù)后觀察患者生命體征，尤其是呼吸及血壓。

7平陽(yáng)霉素碘化油乳劑

平陽(yáng)霉素治療靜脈畸形已在臨床廣泛應(yīng)用，但平陽(yáng)霉素水溶劑注射于瘤腔內(nèi)，藥物在局部滯留時(shí)間較短，難以充分發(fā)揮作用。采用平陽(yáng)霉素碘化油乳劑治療靜脈畸形，這些研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)頜面部靜脈畸形為多個(gè)血竇腔，相互貫通，血管分支少，管腔內(nèi)血流相對(duì)緩慢，臨床發(fā)現(xiàn)平陽(yáng)霉素碘化油乳劑注入瘤體后碘化油與血液混合，碘化油的油性作用減緩血液流速，藥物直接作用于管壁時(shí)間長(zhǎng)，加上碘化油乳化劑緩慢釋放平陽(yáng)霉素，大大提高了療效。余文林等[17]采用平陽(yáng)霉素碘化油混合物(pingyangmycin oleum iodisatum emulsion，PLE)介入治療面部靜脈畸形患者75例，取得了較好效果。

目前,沒(méi)有一種藥物或治療手段能根治靜脈畸形。藥物硬化治療仍然需要手術(shù)治療及激光、熱凝、微波、冷凍等多種治療手段綜合治療,臨床上應(yīng)根據(jù)患者病情選擇一種合理、有效的綜合治療方案。

[參考文獻(xiàn)]

[1]張志愿.口腔頜面部脈管性疾?。哼^(guò)去、現(xiàn)在和將來(lái)[J].中華口腔醫(yī)學(xué)雜志,2005，40（3）：177-178．

[2]曹 穎，歐陽(yáng)天祥.彩色多普勒超聲輔助下體表靜脈畸形的栓塞硬化治療[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué),2008,17（8）：1181-1184.

[3]中華口腔醫(yī)學(xué)會(huì)口腔頜面外科專業(yè)委員會(huì)脈管性疾病學(xué)組. 口腔頜面部血管瘤和脈管畸形治療指南[J].中華口腔醫(yī)學(xué)雜志,2008,88（44）：3102-3107.

[4]孫沫逸，楊耀武.血管瘤及脈管畸形的治療觀念亟待更新[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué),2006,15（2）：180-182.

[5]楊壯群，蘭海龍，屠軍波，等.脂質(zhì)體魚肝油酸鈉促 ECV-304系細(xì)胞凋亡作用的實(shí)驗(yàn)研究 [J].中華口腔醫(yī)學(xué)雜志，2007,42(3)：188-189．

[6]楊壯群，馬建明，屠軍波，等.脂質(zhì)體魚肝油酸鈉對(duì)人血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞的作用[J].中國(guó)口腔頜面外科雜志,2007,11(5):445-450.

[7]侯 明.魚肝油酸鈉、平陽(yáng)霉素、尿素治療頜面部海綿狀血管瘤的臨床療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥雜志，2008,3（19）：103-104.

[8]白 南,陳遠(yuǎn)征.平陽(yáng)霉素治療血管瘤的應(yīng)用與研究[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué),2006,15（2）：198-200.

[9]中華口腔醫(yī)學(xué)會(huì)口腔頜面外科專業(yè)委員會(huì)脈管性疾病學(xué)組.平陽(yáng)霉素治療脈管性疾病規(guī)范[J].中國(guó)口腔頜面外科雜志,2011,9（1）：68-69.

[10]崔 超，張榮明.地塞米松聯(lián)合消痣靈局部注射治療血管瘤和血管畸形療效觀察[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué),2011,20（4）：630-631.

[11]付兆臣，王太和,王曉峰.消痔靈局部注射治療血管瘤后VEGF的變化及意義[J].實(shí)用口腔醫(yī)學(xué)雜志，2005，21(2)：245-247．

[12]胡 敏，楊 舸，溫偉生.A群鏈球菌制劑和平陽(yáng)霉素注射治療頜面部血管瘤和脈管畸形的比較[J].中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)，2009,16（2）：129-131.

[13]魏海剛，邱 雅，陳玉婷,等.沙培林瘤內(nèi)注射治療體表血管瘤、脈管畸形的國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2010,19（10）：1472-1475.

[14]呂 源,烏左翔，高 操，等.A群鏈球菌制劑局部注射治療口腔頜面部血管瘤70例[J].中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志，2008,31（12）：64-65.

[15]周 琴，鄭家偉，楊秀娟，等.a-干擾素治療嬰幼兒頭頸部重癥血管瘤的療效評(píng)價(jià)[J].中國(guó)口腔頜面外科雜志，2011,9（2）：130-133.

[15]付兆臣，王太和，王曉峰,等．無(wú)水酒精局部注射治療血管瘤后VEGF的變化及意義[J].現(xiàn)代口腔醫(yī)學(xué)雜志，2007，21(2)：166-168．

[16]Wayne F，Yakes MD.Diagnosis and management of venous malformations：An overview[J].Chin J Oral Maxillofac Surg，2008,6(1):3-16.

[17]余文林，李 勤，苑凱華，等.平陽(yáng)霉素碘化油乳劑介入治療面部靜脈畸形[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2008,17（3）：418-419.

[收稿日期]2011-09-26 [修回日期]2011-11-10

編輯/李陽(yáng)利