原發(fā)性小頭畸形的臨床特征及相關(guān)基因的研究進(jìn)展

楊仁凱　唐曉軍

原發(fā)性小頭畸形（Congenital Microcephaly）又稱(chēng)為真性小頭畸形或常染色體隱形遺傳小頭畸形（Autosomal Recessive Primary Microcephaly，MCPH），是一種神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙疾病，其主要臨床特征是頭圍減小伴隨一定程度非進(jìn)行性智力退化[1]。小頭畸形的病因包括環(huán)境因素、遺傳因素和感染因素等。目前普遍認(rèn)為MCPH是一種多基因隱形遺傳的疾病。全世界各地報(bào)道的發(fā)病率差異較大，其中巴基斯坦北部及亞洲一些盛行近親結(jié)婚的國(guó)家發(fā)病率最高，北歐國(guó)家發(fā)病率較低[2]。國(guó)內(nèi)在該領(lǐng)域報(bào)道較少，本文通過(guò)復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，將其臨床特征及相關(guān)基因研究進(jìn)展綜述如下。

1命名和歷史

人們對(duì)小頭畸形的形態(tài)描述可以追溯至一個(gè)多世紀(jì)以前，1885年，Giacomini首次在文獻(xiàn)中描述了小頭畸形的基本特征[3]，隨著人們對(duì)小頭畸形認(rèn)識(shí)的不斷加深，大量的文獻(xiàn)報(bào)道中其名稱(chēng)也隨之變化。從最初形態(tài)學(xué)描述性稱(chēng)謂逐漸向基因?qū)W病因?qū)W名稱(chēng)過(guò)渡，對(duì)于小頭畸形的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分類(lèi)也不斷發(fā)展。1959年，Van Den Bosch[4]根據(jù)形態(tài)學(xué)采用了原發(fā)性小頭畸形這個(gè)診斷名稱(chēng)，主要指獨(dú)立存在的、非綜合征的小頭畸形。該定義十分模糊，沒(méi)有涉及病因?qū)W及神經(jīng)病理學(xué)診斷。1964年，Kloepfer[5]認(rèn)為原發(fā)小頭畸形是一種染色體隱性遺傳疾病，并把它與其他原因（如創(chuàng)傷、感染等后天因素）導(dǎo)致的小頭畸形區(qū)分開(kāi)，稱(chēng)為真性小頭畸形。自1998年Jackson等[3]報(bào)道了第一個(gè)確定與小頭畸形相關(guān)的基因位點(diǎn)后，一系列的相關(guān)基因相繼被報(bào)道。人們開(kāi)始意識(shí)到傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)描述并不能全面地概括小頭畸形的特征，于是逐漸提出，接受和采用了以基因?qū)W為基礎(chǔ)的常染色體隱形遺傳小頭畸形這個(gè)診斷名詞。

2臨床特征

大腦的發(fā)育包括胎兒階段及出生后階段，MCPH主要影響胎兒階段大腦的發(fā)育，早在孕24周左右即可應(yīng)用超聲波技術(shù)、核磁共振掃描發(fā)現(xiàn)患兒頭圍測(cè)值及腦容量低于正常同齡胎兒[2]。盡管相比于頭顱MRI及CT等客觀(guān)標(biāo)準(zhǔn)，頭圍測(cè)量難以準(zhǔn)確地反映腦容量的大小，但由于其方法簡(jiǎn)單易行，出生后頭圍測(cè)量仍是診斷小頭畸形最常用的方式之一。臨床上常用小于正常同齡兒頭圍3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差作為診斷小頭畸形的標(biāo)準(zhǔn)[1]。使用頭圍測(cè)量值作為診斷小頭畸形標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)當(dāng)注意年齡、性別和種族等相關(guān)因素的修正。臨床還以中-輕度的智力退化作為重要的輔助診斷依據(jù)。散在報(bào)道中存在頭圍小于正常值3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差而智力正常的個(gè)體，而小于正常值4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差并智力正常的個(gè)體十分罕見(jiàn)。小頭畸形分為原發(fā)性和繼發(fā)性，該分類(lèi)的重要標(biāo)志是原發(fā)性小頭畸形出生后其智力退化及腦容量不足水平相對(duì)靜止，繼發(fā)性小頭畸形往往出現(xiàn)進(jìn)行性腦退化。原發(fā)性小頭畸形則包擴(kuò)非遺傳類(lèi)原發(fā)性小頭畸形和遺傳類(lèi)小頭畸形（MCPH），非遺傳類(lèi)原發(fā)性小頭畸形的病因有先天性弓形蟲(chóng)感染及母體妊娠階段酒精攝入過(guò)量等。MCPH是排除了繼發(fā)因素及非遺傳性小頭畸形，由基因突變導(dǎo)致的一類(lèi)常染色體隱性遺傳疾病。

在過(guò)去的文獻(xiàn)中對(duì)原發(fā)性小頭畸形、真性小頭畸形及MCPH的描述可能是同一種疾病的表現(xiàn)型。但由于對(duì)該類(lèi)疾病缺乏較深刻的認(rèn)識(shí)，導(dǎo)致診斷標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法確定。例如：真性小頭畸形把額部?jī)A斜作為重要的診斷依據(jù)，但后來(lái)發(fā)現(xiàn)并不是所有的MCPH都存在這一特征[6]。而原發(fā)性小頭畸形把伴有神經(jīng)癥狀的小頭畸形也涵蓋于診斷范圍內(nèi)，而顯得特異性不強(qiáng)。2002年，Jackson和Robert等[7]對(duì)MCPH提出了最早的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)CPH為先天性疾病，出生時(shí)頭圍測(cè)量小于正常同齡兒4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；②非進(jìn)行性智力退化，但不伴有其他的神經(jīng)異常癥狀，如癲癇、持續(xù)痙攣等；③體重、身高、外貌基本正常，基因組檢查及大腦結(jié)構(gòu)無(wú)異常。MCPH患兒出生時(shí)頭圍測(cè)量值一般小于正常同齡兒4～12個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，相應(yīng)的頭圍減少程度終生不變。在同一個(gè)MCPH家族中不同的發(fā)病個(gè)體間頭圍相差一般不大于2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。CT、MRI影像學(xué)檢查常提示MCPH患者大腦的結(jié)構(gòu)基本正常而皮層發(fā)育明顯不足[8-9]，發(fā)育成熟后個(gè)體身高、體重、外貌一般無(wú)特異性變化[10-12]。多數(shù)患者在出生后的第1年智力發(fā)育呈現(xiàn)中度滯后和語(yǔ)言發(fā)育遲緩。隨后的發(fā)育過(guò)程中可觀(guān)察到患者極度活躍，并可伴有攻擊行為、注意力低下和癲癇發(fā)作等神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良癥狀[13]。通過(guò)后天學(xué)習(xí)MCPH患者可以掌握一些基本生活技能。

隨著MCPH基因的發(fā)現(xiàn)，對(duì)基因型和臨床表現(xiàn)型研究深入后，人們逐漸認(rèn)識(shí)到原先的MCPH診斷標(biāo)準(zhǔn)需要修正。例如：原先的診斷標(biāo)準(zhǔn)中將伴有癲癇、身高發(fā)育不足及異常腦細(xì)胞發(fā)育的病例剔除，而在MCPH1基因突變家族中往往存在此類(lèi)表現(xiàn)。目前修正的MCPH診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①M(fèi)CPH為先天性疾病，出生時(shí)頭圍測(cè)量小于正常同齡兒4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；②非進(jìn)行性智力退化，一般不伴有其他的神經(jīng)異常癥狀，如癲癇、持續(xù)痙攣等，若出現(xiàn)神經(jīng)異常癥狀，則不能作為排除標(biāo)準(zhǔn)；③體重、身高、外貌基本正常，基因組檢查及大腦結(jié)構(gòu)無(wú)異常，但對(duì)于MCPH1變異個(gè)體，常存在身高發(fā)育不足、室周神經(jīng)元細(xì)胞異位[1]。

3MCPH相關(guān)基因研究

臨床表現(xiàn)的多樣化提示MPCH具有遺傳異質(zhì)性，復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，迄今為止已有7個(gè)MPCH相關(guān)基因位點(diǎn)被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)（MPCH1-7），其命名順序是根據(jù)發(fā)現(xiàn)時(shí)間先后確定的[3，14-20]。每一個(gè)基因位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)都是通過(guò)對(duì)一個(gè)已知的小頭畸形家族成員基因圖譜分析得來(lái)的[21]。

3.1 Microcephalin：Microcephalin（MCPH1）基因位于8號(hào)染色體短臂2區(qū)3帶（8p23）上，長(zhǎng)度為241905bp，包涵14個(gè)外顯子，編碼835個(gè)氨基酸。具有3個(gè)功能域：BRCT1-3，其中BRCT1靠近N末端，而B(niǎo)RCT2、3靠近C末端[22]。MCPH1蛋白參與細(xì)胞DNA損傷修復(fù)及染色體凝集過(guò)程，在細(xì)胞分裂G2到M期檢測(cè)點(diǎn)與磷酸化的細(xì)胞周期依賴(lài)性蛋白激酶相互作用可以阻止DNA復(fù)制損傷后進(jìn)入有絲分裂M期[23]。在胎兒器官中可普遍發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄有MCPH1的mRNA，尤其是腦組織、肝臟及腎臟表達(dá)濃度較高，提示MCPH1蛋白與人類(lèi)器官成熟相關(guān)。繼1998年Jackson等[3]通過(guò)對(duì)一個(gè)患有小頭畸形的巴基斯坦家族基因序列的研究首次確定了突變位置。后來(lái)Trimborn等[24]通過(guò)對(duì)2個(gè)PCC綜合征（premature chromosome condensation syndrome，PCC）家族成員的研究中發(fā)現(xiàn)了新的MCPH1基因變異。2010年，F(xiàn)arooq等[25]又報(bào)道了1例由于MCPH1D的4號(hào)位缺失而引起的顱縫早閉-小頭畸形-染色體破壞綜合征。目前，Trimborn和Liang等[26-27]已成功建立了MCPH1功能缺損的哺乳動(dòng)物模型，更有力地闡明了MCPH1在細(xì)胞周期及染色體凝集過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

3.2 WDR62 （MCPH2）：WDR62基因位于人染色體19q13.12位置，長(zhǎng)度為50230bp，具有32個(gè)外顯子[28]。WDR62蛋白具有兩個(gè)亞基，包含1523個(gè)氨基酸殘基及15個(gè)WD重復(fù)序列。該基因在人類(lèi)和小鼠的腦室及腦室旁神經(jīng)干細(xì)胞中可觀(guān)察到表達(dá)。3篇最近的報(bào)道中指出WDR62基因變異與MCPH2連鎖，提示W(wǎng)DR62可能包含于MCPH2中，而且是MCPH2的功能序列[28-30]。從WDR62基因變異個(gè)體中可觀(guān)察到多種大腦皮層發(fā)育障礙癥狀，包括小頭畸形、腦回肥厚、胼胝體發(fā)育不全等。2010年，Bilguvar等[28]從小頭畸形患者中找到了5例WDR62變異純合子。Nicholas等[30]對(duì)7個(gè)MCPH家族研究中指出WDR62基因變異中占第2位。關(guān)于該基因表達(dá)產(chǎn)物在神經(jīng)干細(xì)胞分裂中的作用機(jī)制目前意見(jiàn)尚不一致。Yu等[29]認(rèn)為WDR62蛋白與細(xì)胞有絲分裂沒(méi)有明確的關(guān)系，而B(niǎo)ilgü等[28]提出WDR62蛋白作用機(jī)制與另一種MCPH基因ASPM類(lèi)似，他們觀(guān)察到在細(xì)胞分裂間期WDR62分散在細(xì)胞質(zhì)中，在分裂期可見(jiàn)WDR62聚集到紡錘體兩極。Nicholas等[30]則認(rèn)為WDR62在細(xì)胞周期中發(fā)揮定位功能。盡管目前關(guān)于WDR62蛋白的作用機(jī)制尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，但他們的研究結(jié)論都證明了WDR62即MCPH2基因。

3.3 CDK5RAP2（MCPH3）：人類(lèi)CDK5RAP2（cyclin dependant kinase 5 regulatory associated protein 2）基因位于9號(hào)染色體長(zhǎng)臂3區(qū)3帶2亞帶上，長(zhǎng)度為191290bp，其中有5682bp的開(kāi)放讀碼框，編碼1893個(gè)氨基酸序列。該基因被認(rèn)為是MCPH3基因[31]。Bond等[31]還描述了CDK5RAP2蛋白的N端存在一個(gè)與γ微管蛋白環(huán)形復(fù)合體（γTuRC）反應(yīng)位點(diǎn)，C端存在著與細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶調(diào)節(jié)亞基1的反應(yīng)位點(diǎn)，中間存在一些螺旋結(jié)構(gòu)。CDK5RAP2蛋白與中心體功能相關(guān)，攜帶此基因的mRNA在人類(lèi)及哺乳動(dòng)物細(xì)胞中廣泛存在，在神經(jīng)系統(tǒng)中含量最高。CDK5RAP2蛋白在海拉細(xì)胞周期中被定位在中心體周?chē)?，其N(xiāo)端反應(yīng)位點(diǎn)在γ微管蛋白環(huán)形復(fù)合體與中心體的結(jié)合過(guò)程中發(fā)揮作用。擾亂人類(lèi)的CDK5RAP2蛋白功能可導(dǎo)致γ微管蛋白無(wú)法定位在中心體上，抑制了微管成核。從而形成紡錘絲紊亂、星狀體缺如的細(xì)胞模型[32]。Zhang等[33]最近論證了CDK5RAP2蛋白參與紡錘體檢測(cè)點(diǎn)調(diào)控。他們發(fā)現(xiàn)如果CDK5RAP2蛋白功能缺陷可導(dǎo)致染色體分離障礙及紡錘體檢測(cè)點(diǎn)蛋白減少。Graser論證了CDK5RAP2蛋白還與染色質(zhì)濃縮及中心粒旁體蛋白形成有關(guān)[34]。但通過(guò)觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，紡錘體形成障礙的果蠅模型中只表現(xiàn)出了輕度的不對(duì)稱(chēng)有絲分裂而沒(méi)有腦容量的縮小[35]。

3.4 CEP152 （MCPH4）：人類(lèi)中心體蛋白152（CEP152）是由CEP152基因編碼，2010年，Guernsey等[36]通過(guò)對(duì)3例加拿大小頭畸形患者的基因研究發(fā)現(xiàn)CEP152基因與MCPH4基因相關(guān)，大膽提出CEP152位于已報(bào)道的MCPH4基因中。MCPH4基因位于15號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)1帶1亞帶上（15q21.1），長(zhǎng)度為72835bp，最多編碼1710個(gè)氨基酸序列[37]。人類(lèi)CEP152基因與果蠅的Asl基因同源，Blachon等[38]利用動(dòng)物細(xì)胞模型論證了果蠅的Asl基因與中心體及鞭毛形成有關(guān)。Guernsey等則在胚胎大鼠的腦細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了CEP152表達(dá)，這與其他的MCPH基因表達(dá)區(qū)域相符，他們利用RT-PCR技術(shù)測(cè)定鼠CEP152序列及長(zhǎng)度。

3.5 ASPM （MCPH5）：人類(lèi)異常紡錘體樣小頭畸形相關(guān)蛋白基因（ASPM）全長(zhǎng)為62567bp，其中開(kāi)放編碼框長(zhǎng)度為10906bp，編碼的蛋白質(zhì)（Aspm）包涵3477個(gè)氨基酸。Aspm的N末端包涵一個(gè)微管結(jié)合區(qū)域[12]，一個(gè)鈣調(diào)蛋白同源區(qū)（CH），以及81個(gè)與鈣調(diào)蛋白結(jié)合的異亮氨酸-谷氨酰胺基序（IQ）[39]。其C末端暫未發(fā)現(xiàn)可辨認(rèn)的功能位點(diǎn)。IQ基序的數(shù)量在不同的哺乳動(dòng)物中數(shù)目不同，可能與進(jìn)化過(guò)程中大腦皮層的增大相關(guān)[40-41]。2006年，F(xiàn)ish等在鼠模型中證明Aspm蛋白在有絲分裂過(guò)程中起到維持對(duì)稱(chēng)分裂的作用，他們通過(guò)導(dǎo)入SiRNA技術(shù)阻遏細(xì)胞的Aspm蛋白合成可以觀(guān)察到小鼠神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中不對(duì)稱(chēng)分裂的細(xì)胞比例增加[42]。Paramasivam發(fā)現(xiàn)Aspm蛋白的N末端和C末端在有絲分裂中分別位于紡錘體極和中間體內(nèi)[43]。ASPM在有絲分裂紡錘體功能實(shí)現(xiàn)及分裂平面的定向上起重要作用[44]。多種結(jié)論證明ASPM基因的表達(dá)與細(xì)胞增殖有關(guān)，在祖細(xì)胞中表達(dá)最高，隨著細(xì)胞分化進(jìn)行逐漸下調(diào)。而阻抑Aspm蛋白的功能可抑制細(xì)胞的自我更新及增殖能力[45]。較近的研究表明轉(zhuǎn)化細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的ASPM轉(zhuǎn)錄RNA含量增加而被放射治療過(guò)的腫瘤細(xì)胞ASPM表達(dá)降低，ASPM表達(dá)的程度與惡性膠質(zhì)細(xì)胞瘤的增殖呈正相關(guān)[46]。2010年，Pulvers等培育出2個(gè)ASPM基因突變的小鼠品系，他們通過(guò)觀(guān)察小鼠的腦皮質(zhì)解剖特征來(lái)確定ASPM基因的功能。在他們的試驗(yàn)中，可見(jiàn)ASPM突變小鼠的腦容量減少，雖然不及人類(lèi)小頭畸形腦容量減少的程度，但病理生理機(jī)制是一致的[47]?？紤]ASPM突變引起腦容量的減少與哺乳動(dòng)物自身腦容量的大小相關(guān)。同時(shí)，研究者還觀(guān)察到ASPM的突變可影響雄性小鼠的生殖能力而不改變它們的交配頻率。結(jié)合目前的研究結(jié)果不難推斷，ASPM的改變可能是通過(guò)影響了紡錘體的定向功能，致使神經(jīng)祖細(xì)胞在增殖過(guò)程中出現(xiàn)非對(duì)稱(chēng)分裂，從而影響了哺乳動(dòng)物腦皮質(zhì)發(fā)育[44]。

3.6 CENPJ（MCPH6）： 人類(lèi)著絲粒蛋白J（Cenp J）由CENPJ基因編碼，也被稱(chēng)為中心體P4，1相關(guān)蛋白（CPAP），基因全長(zhǎng)40672bp，位于13號(hào)染色體長(zhǎng)臂1區(qū)2帶2亞帶，含有5187bp長(zhǎng)度開(kāi)放讀碼區(qū)，包含17個(gè)外顯子，共編碼1338個(gè)氨基酸。CENPJ基因在組織中表達(dá)比較廣泛，在腦組織及脊髓中表達(dá)最高，主要表達(dá)位于神經(jīng)發(fā)育中額葉神經(jīng)上皮細(xì)胞[31]。Cenp J蛋白包含一個(gè)微管移動(dòng)結(jié)構(gòu)域（PN2-3），長(zhǎng)度為112個(gè)氨基酸。CenpJ蛋白在有絲分裂過(guò)程中存在于中心體中，細(xì)胞分裂前、中期聚集在紡錘體極[48]。2006年，Cho等[49]觀(guān)察到缺少CenpJ蛋白可影響完整中心體的形成，出現(xiàn)中心體紊亂及多級(jí)紡錘體。在體外實(shí)驗(yàn)中已證明缺少CenpJ蛋白可阻礙微管成核和解集[50]。Koyanagl等[51]在實(shí)驗(yàn)中運(yùn)用SiRNA阻遏CenpJ表達(dá)來(lái)增加多極紡錘體出現(xiàn)概率，實(shí)現(xiàn)分裂中止、細(xì)胞凋亡。2006年，Basto等[52]觀(guān)察到盡管dsas-4敲除果蠅能夠存活至成年，但協(xié)調(diào)能力、繁殖能力明顯低下。顯微鏡下可見(jiàn)細(xì)胞中心體缺失，因此推斷CENPJ在果蠅體內(nèi)的同源基因是dsas-4。同時(shí)，dsas-4基因突變的果蠅存在纖毛缺失、存活率下降等問(wèn)題[53]。利用熒光漂白恢復(fù)技術(shù)（FRAP）可以觀(guān)察到dsas-4蛋白在一個(gè)細(xì)胞周期內(nèi)被募集至中心體內(nèi)一次，而且募集的時(shí)期為細(xì)胞器復(fù)制初期，這特征也提示dsas-4蛋白在中心體復(fù)制過(guò)程中的重要作用[54]。

3.7 STIL/SIL （MCPH7）：2009年，Kumar等[20]報(bào)道了純合型STIL基因突變?cè)谌祟?lèi)中可造成小頭畸形，由此確立MCPH第7個(gè)相關(guān)基因的位置。STIL基因位于1號(hào)染色體斷臂3區(qū)3帶至3區(qū)2帶3亞帶之間（1p33-p32.3）?；蜷L(zhǎng)度為63018bp，含有5225bp長(zhǎng)度的開(kāi)放讀碼區(qū)[55]。全長(zhǎng)包括20個(gè)基因外顯子，編碼蛋白包含1287個(gè)氨基酸殘基。STIL蛋白是一種細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)蛋白，大小為150千道兒頓。目前對(duì)于該蛋白的功能尚未完全清楚，也未發(fā)現(xiàn)任何與之同源的蛋白家族或基序[55]。對(duì)STIL蛋白的結(jié)構(gòu)研究提示它存在一個(gè)細(xì)胞核定位信號(hào)區(qū)和一個(gè)類(lèi)似于TGF-β的C末端結(jié)構(gòu)域[56]。在發(fā)現(xiàn)STIL基因與小頭畸形的關(guān)系前，學(xué)者們關(guān)注的是STIL基因重組與急性淋巴細(xì)胞白血病的關(guān)系[57]。STIL在整個(gè)細(xì)胞質(zhì)中均有表達(dá)，在核周區(qū)域濃度稍高。他在細(xì)胞開(kāi)始分裂、細(xì)胞凋亡控制及中心體功能發(fā)揮等過(guò)程中起作用[58]。STIL蛋白在有絲分裂初期被磷酸化，隨即與肽酰-脯氨酸異構(gòu)酶（PIN1）反應(yīng)，調(diào)節(jié)下游一系列與有絲分裂相關(guān)的蛋白磷酸化[59]。在斑馬魚(yú)細(xì)胞和海拉細(xì)胞研究中可發(fā)現(xiàn)STIL蛋白不僅在中心體復(fù)制及功能實(shí)現(xiàn)過(guò)程中起作用，而且還參與了紡錘體的構(gòu)建。斑馬魚(yú)sil功能缺失突變模型存在胚胎期的致命缺陷[58]。在小鼠體內(nèi)Sil mRNA在多種組織細(xì)胞中都有表達(dá)，表達(dá)最活躍的區(qū)域?yàn)楣撬?、胸腺、脾臟、結(jié)腸和胃部[59]。sil基因敲除的純合子小鼠于胚胎7.5～8.5天表現(xiàn)出多種發(fā)育異常，10.5天后死亡[60]。同時(shí)，他們還描述了sil突變小鼠表現(xiàn)出體格減小、發(fā)育受限、中央神經(jīng)管缺損、左右發(fā)育不對(duì)稱(chēng)、細(xì)胞凋亡比例增大、繁殖率降低等特點(diǎn)，還伴有一些重要基因的表達(dá)異常如Lefty2、Nodal、Pitx2、Patched等。

5 小結(jié)

人類(lèi)腦容量與體重的比例顯著大于其他哺乳動(dòng)物，這在人類(lèi)進(jìn)化和環(huán)境適應(yīng)過(guò)程中意義非凡。在人類(lèi)MCPH病例中可見(jiàn)明顯的腦容量減小，伴隨著認(rèn)知能力的下降。研究此類(lèi)病例時(shí)，人們發(fā)現(xiàn)大腦容量大小主要取決于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育時(shí)細(xì)胞增殖能否正常進(jìn)行。由MCPH基因編碼的一系列蛋白在細(xì)胞有絲分裂關(guān)鍵步驟中起到作用，通過(guò)建立MCPH突變的細(xì)胞及動(dòng)物模型，人們逐漸確定MCPH基因在分裂過(guò)程中的具體作用。對(duì)MCPH發(fā)生病理機(jī)制的研究不僅加深了對(duì)該疾病本身的理解，也提高了我們對(duì)正常人類(lèi)大腦發(fā)育的認(rèn)識(shí)，更為研究類(lèi)似的多基因相關(guān)疾病提供模板作用。同時(shí)，我們應(yīng)當(dāng)清晰地認(rèn)識(shí)到，目前部分相關(guān)基因的動(dòng)物模型研究十分缺乏，導(dǎo)致具體的作用機(jī)制仍無(wú)法確定。是否還存在其他的MCPH相關(guān)基因？掌握了相關(guān)基因位點(diǎn)及作用機(jī)制后能否結(jié)合影像學(xué)、遺傳學(xué)等相關(guān)學(xué)科對(duì)該疾病的預(yù)防、早期診斷及治療方面做出更大貢獻(xiàn)？這些都是我們?nèi)蘸蠊ぷ鞯闹攸c(diǎn)。

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[收稿日期]2012-07-24 [修回日期]2012-09-14

編輯/李陽(yáng)利