阿片肽系統(tǒng)在增生性瘢痕感覺(jué)異常中充當(dāng)?shù)慕巧?/h1>
2012-04-29 21:49:59朱江婷程飚劉宏偉
中國(guó)美容醫(yī)學(xué) 2012年4期
朱江婷 程飚 劉宏偉
全世界每年約有1億多創(chuàng)傷患者發(fā)生病理性的瘢痕增生。過(guò)度增生的瘢痕屬于一種皮膚纖維的增生性疾病[1]，多由燒傷、撕裂傷、摩擦傷、手術(shù)損傷、洞穿性損傷和預(yù)防接種等各類(lèi)創(chuàng)傷造成創(chuàng)面的病理性愈合而產(chǎn)生，因?yàn)橛姓嫫ど顚拥膿p傷，這些患者往往伴有瘙癢、疼痛和攣縮等癥狀[2]，其中尤以瘙癢與灼痛兩種感覺(jué)異常最為常見(jiàn)。既往研究表明，燒傷患者中87%的成人和100%的兒童都受到以上兩種癥狀的影響[3-4]，其中有73.3%的患者表現(xiàn)為癢，67.6%的患者則表現(xiàn)有明顯的痛感[5]。瘢痕增生早期，瘙癢越重者，瘢痕增厚越快，如此形成惡性循環(huán)，在生理上和心理上嚴(yán)重影響了增生性瘢痕患者的生活質(zhì)量。
1皮膚瘙癢的相關(guān)機(jī)制
關(guān)于皮膚的痛癢機(jī)制，Bigliardi-Qi曾提出分層假說(shuō)，認(rèn)為瘙癢（itch）是表皮無(wú)髓神經(jīng)C-纖維產(chǎn)生，疼痛（pain）則是真皮的無(wú)髓神經(jīng)纖維產(chǎn)生[6]。隨后也有很多學(xué)者認(rèn)為：輕微地刺激傷害感受器產(chǎn)生瘙癢，而強(qiáng)烈地刺激將產(chǎn)生疼痛。同時(shí)，瘙癢可被搔抓所產(chǎn)生的痛感所抑制，實(shí)驗(yàn)還證實(shí)，各種形式的疼痛刺激均能在不同程度上抑制瘙癢。因此，瘙癢和疼痛之間可能存在極為復(fù)雜的關(guān)系[7]。在瘙癢研究方面，一般將之分為中樞性瘙癢和外周性瘙癢。外周性瘙癢主要是由一些瘙癢介質(zhì)引起的。肥大細(xì)胞脫顆粒釋放的組胺是最早發(fā)現(xiàn)的瘙癢介質(zhì)之一，也是經(jīng)典的瘙癢介質(zhì)。前已述及，瘙癢是表皮無(wú)髓神經(jīng)C-纖維產(chǎn)生，組胺與C纖維上的H1受體結(jié)合為瘙癢發(fā)生的主要機(jī)制[1]。除了組胺，還有5-羥色胺（5-HT）、P物質(zhì)、前列腺素、血清素、白介素-2、糜蛋白酶、類(lèi)胰蛋白酶等一些大家熟知的瘙癢介質(zhì)。這些瘙癢介質(zhì)絕大多數(shù)不是直接作用于神經(jīng)纖維而是通過(guò)激活皮膚的肥大細(xì)胞脫顆粒使組胺釋放增加而介導(dǎo)瘙癢，這些可以簡(jiǎn)單地理解為促組胺釋放劑[8]。其中5-羥色胺屬血管活性胺類(lèi)，屬于一種炎性介質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)，可直接作用于皮膚感受傷害的無(wú)髓鞘C纖維末梢并傳入沖動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，釋放細(xì)胞因子產(chǎn)生癢覺(jué)[9]。P物質(zhì)屬于速激肽家族的11肽，從背根神經(jīng)節(jié)傳到周?chē)杏X(jué)神經(jīng)末梢。P物質(zhì)與感覺(jué)有關(guān)，不僅在小無(wú)髓C-神經(jīng)纖維中作為痛癢的介質(zhì)，而且可以逆分泌引起炎癥，造成肥大細(xì)胞脫顆粒、微血管血漿外滲。因此，確定了合適的部位、時(shí)間等因素進(jìn)行P物質(zhì)的皮內(nèi)注射，可能引起局部潮紅、風(fēng)團(tuán)和瘙癢等癥狀[10-11]。故而P物質(zhì)也可稱(chēng)之為成熟瘢痕感覺(jué)癥狀的調(diào)節(jié)因子。白介素-31（interkeukin 31,IL-31）是一種新發(fā)現(xiàn)的T細(xì)胞因子，能在一種轉(zhuǎn)基因鼠模型中引起劇烈瘙癢和皮炎。IL-31屬于一種二聚體受體，包括IL-31受體A和致癌蛋白M受體。存在于皮膚中C類(lèi)神經(jīng)纖維和角蛋白細(xì)胞、脊髓背根神經(jīng)節(jié)，有報(bào)道顯示其可能參與瘙癢信號(hào)的傳遞[12]。
近年的研究表明，瘙癢癥狀明顯的銀屑病和特應(yīng)性皮炎患者血液中β-內(nèi)啡肽的濃度明顯增高[6]。瘙癢癥患者血漿中強(qiáng)啡肽的含量也明顯高于正常人對(duì)照組[13]。在皮膚組織中同樣發(fā)現(xiàn)了阿片肽的變化，而且有實(shí)驗(yàn)證明，除去或局部封閉皮膚阿片肽受體能減少瘙癢[8]。這提示我們，阿片樣肽及其受體在瘙癢發(fā)生的病理生理過(guò)程中扮演了重要角色。
2阿片肽可能參與皮膚瘙癢的發(fā)生
阿片樣肽是一種存在于腦、神經(jīng)和外周組織中嗎啡樣的神經(jīng)活性物質(zhì)，有激素和神經(jīng)遞質(zhì)的功能，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周器官均起作用，是參與神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的重要因素，被稱(chēng)為神經(jīng)免疫肽[14]。內(nèi)源性阿片肽屬于D蛋白耦合受體家族，包括內(nèi)啡肽、腦啡肽和強(qiáng)啡肽，通過(guò)激活其相應(yīng)的受體來(lái)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。阿片類(lèi)受體最具活性的亞型有3種：mu型（μ-opioid receptor, MOR）、kappa型（κ-opioid receptor, KOR）和delta型（δ opioid receptor, DOR）[7]。近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，阿片肽系統(tǒng)在表皮的各層均有表達(dá)，MOR主要表達(dá)于表皮的角質(zhì)形成細(xì)胞[15]，在真皮層，MOR多在皮膚附件中表達(dá)，如汗腺、皮脂腺及毛囊[16]，而真皮層的成纖維細(xì)胞膜表面則主要表達(dá)DOR和KOR[17]。這似乎與前面所述的“分層假說(shuō)”相契合，表明阿片肽參與皮膚與神經(jīng)的直接聯(lián)系。眾所周知，阿片肽的特征之一就是其明確的止痛作用，在以往的研究中，阿片肽及其受體完全被認(rèn)為是與疼痛相關(guān)的主要因子[18]，并在人體上體現(xiàn)出良好周?chē)枣?zhèn)痛效應(yīng)，局部應(yīng)用阿片肽已經(jīng)作為治療多種疼痛（包括多種皮膚類(lèi)）的藥物[19-20]。而程飚等[21]將增生性瘢痕與正常皮膚對(duì)照，采用免疫熒光染色及RT-PCR證實(shí)：在有感覺(jué)異常的增生性瘢痕患者的表皮和真皮MOR/DOR/KOR的表達(dá)明顯高于正常皮膚。此外，β內(nèi)啡肽在增生性瘢痕中的表達(dá)也明顯增高[22]。種種跡象表明，阿片肽在增生性瘢痕的感覺(jué)異常的發(fā)生與抑制中發(fā)揮著重要作用。根據(jù)當(dāng)前的研究結(jié)果，有關(guān)阿片肽引起增生性瘢痕患者瘙癢的機(jī)制存在多種解釋。
2.1直接激活阿片肽系統(tǒng)：也已證實(shí)，無(wú)髓鞘的周?chē)愿杏X(jué)神經(jīng)纖維及其末梢具有阿片肽受體系統(tǒng)[23]。且研究數(shù)據(jù)顯示，周?chē)訫OR集中在表皮與真皮交界的周?chē)陨窠?jīng)末梢周?chē)窠?jīng)末梢通過(guò)MOR特異性配體β-內(nèi)啡肽傳導(dǎo)瘙癢信號(hào)。在瘢痕重塑時(shí)，阿片肽對(duì)周?chē)窠?jīng)末梢的直接刺激在一定程度上與未成熟的、異常隆起的瘢痕患者的瘙癢感有關(guān)[24]。有研究表明，μ型阿片肽能誘發(fā)瘙癢[25]，Atsuki 等[26]在小鼠皮內(nèi)同時(shí)注射了選擇性MOR激動(dòng)劑、DOR、KOR激動(dòng)劑，結(jié)果顯示MOR激動(dòng)劑可引起小鼠的瘙癢行為。也有研究發(fā)現(xiàn)，硬膜內(nèi)和硬膜外給予阿片肽后患者出現(xiàn)了搔抓鼻子周?chē)约吧厦娌康奶厥庑袨閇27]。這種現(xiàn)象可以解釋為高濃度的阿片肽受體聚集在支配面部的三叉神經(jīng)脊柱核周?chē)＜顾杞o予MOR激動(dòng)劑可以引起節(jié)段性的痛覺(jué)缺失，伴節(jié)段性的瘙癢[7]。而且有研究表明慢性瘙癢性皮膚疾病角質(zhì)形成細(xì)胞中MOR下調(diào)，而其下調(diào)能引起以下效應(yīng)：①M(fèi)OR系統(tǒng)的內(nèi)源性配體不再與角質(zhì)形成細(xì)胞上的MOR結(jié)合，因此更多的配體則與表皮神經(jīng)末梢的MOR結(jié)合。這會(huì)導(dǎo)致傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癢信號(hào)增加；②在增厚的表皮中表皮神經(jīng)纖維是被拉伸的，這會(huì)增加周?chē)窠?jīng)末梢的敏感性，再次導(dǎo)致癢信號(hào)增加[28]。體內(nèi)蓄積的內(nèi)啡肽對(duì)中樞MOR持續(xù)刺激能引起瘙癢增加，通過(guò)對(duì)患者使用一種口服MOR拮抗劑納曲酮的觀察，結(jié)果明顯減輕瘙癢癥狀。證實(shí)了μ型阿片肽可引起癢感，而MOR拮抗劑可明顯抑制瘙癢的結(jié)論。這些結(jié)果表明，MOR在周?chē)责W中充當(dāng)重要角色。所以其拮抗劑的應(yīng)用能抑制動(dòng)物瘙癢模型的癥狀，也能抑制膽汁瘀積性瘙癢[29]。有人在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，k型阿片肽拮抗劑也能誘發(fā)瘙癢，而k型阿片肽激動(dòng)劑則減輕μ型阿片肽引起的瘙癢。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，用KOR激動(dòng)劑－納夫拉啡治療表現(xiàn)出明顯的抗瘙癢作用。說(shuō)明引起瘙癢的MOR和KOR激活與抑制狀態(tài)對(duì)瘙癢的形成與控制十分重要[12]。
2.2 引起組胺釋放：不同的瘙癢性疾病可能由不同的周?chē)越橘|(zhì)和受體引起[7,30]。非燒傷引起的瘙癢可能大多為單因素起源，而在燒（創(chuàng)）傷患者形成瘢痕增生，產(chǎn)生的瘙癢可能為多因素起源，其中包括炎性因子的釋放對(duì)周?chē)窠?jīng)造成損傷[31]；與其他皮炎引起的瘙癢一樣，組胺可能也是一個(gè)主要的角色[32]；另外，在燒傷創(chuàng)面的愈合過(guò)程中組胺的釋放增加，還伴有創(chuàng)面肥大細(xì)胞數(shù)量的增加[33]。周?chē)杏X(jué)神經(jīng)的激動(dòng)則引起介質(zhì)的釋放，如神經(jīng)肽和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，他們可刺激肥大細(xì)胞釋放組胺、白三烯、前列腺素、蛋白酶、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子。這些因子能輪流激活和刺激周?chē)窠?jīng)肽的C纖維[34-35]。C纖維末梢可能表達(dá)不同的受體，如組胺受體、阿片肽受體、P物質(zhì)受體、NK細(xì)胞受體[31]。當(dāng)組織受到不同因素刺激時(shí)則由肥大細(xì)胞釋放組胺[36]。一旦組胺釋放則激活C類(lèi)神經(jīng)纖維觸發(fā)瘙癢。當(dāng)前的研究依然認(rèn)為，組胺是一種主要的阿片肽引起瘙癢的介質(zhì)。一些阿片肽如嗎啡、可待因以非免疫方式誘導(dǎo)肥大細(xì)胞釋放組胺[37]。病理性瘢痕形成過(guò)程中的瘙癢很有可能有組胺的介入。
2.3 炎癥和直接損傷C類(lèi)神經(jīng)纖維:增生性瘢痕患者瘙癢可能還存在非組胺依賴(lài)機(jī)制。因?yàn)榘⑵囊鸬酿W、疼痛能在組胺缺失的皮膚中產(chǎn)生，而且不能被抗組胺藥所抑制[8]。人們考慮是否癢感也可由炎癥和C類(lèi)神經(jīng)纖維的直接損傷而產(chǎn)生。Mei Bigliardi-Qi等[38]在敲除皮膚MOR表型后，發(fā)現(xiàn)MOR基因敲除鼠較對(duì)照大鼠表皮明顯變薄。且MOR基因敲除大鼠的瘙癢行為發(fā)生遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于對(duì)照組。這些都表明，MOR在皮膚的穩(wěn)定性、表皮神經(jīng)纖維的調(diào)節(jié)以及瘙癢的病理生理過(guò)程中充當(dāng)了重要角色，在創(chuàng)面愈合過(guò)程中它可能使表皮增厚導(dǎo)致瘢痕增生，常常會(huì)導(dǎo)致延遲愈合，周?chē)窠?jīng)的恢復(fù)也會(huì)受到影響。而燒傷后創(chuàng)面愈合過(guò)程中能引起血漿中組胺[39]和局部緩激肽、P物質(zhì)、神經(jīng)肽A和其他速激肽[40-41]的升高。這些釋放物質(zhì)能結(jié)合C類(lèi)神經(jīng)纖維受體上調(diào)C類(lèi)神經(jīng)纖維激動(dòng)過(guò)程，進(jìn)而產(chǎn)生瘙癢?；谝陨系难芯拷Y(jié)果，在meta分析中，KOR激動(dòng)劑納布啡已被證實(shí)能減輕MOR誘發(fā)的瘙癢[42]。靜脈給予MOR激動(dòng)劑誘發(fā)瘙癢具有劑量、時(shí)間相關(guān)性。然而，MOR激動(dòng)劑U-50488H和DOR激動(dòng)劑SNC80并不能使瘙癢加重。研究表明，靜脈給予阿片肽受體拮抗劑抑制芬太尼、嗎啡誘發(fā)的瘙癢行為具有劑量依賴(lài)性。此外，組胺拮抗劑不能減輕嗎啡誘發(fā)的瘙癢，說(shuō)明組胺不能傳導(dǎo)阿片肽誘發(fā)的瘙癢[43]。也有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用一種選擇性MOR拮抗劑能抑制靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的瘙癢，但是KOR和DOR及拮抗劑都無(wú)此作用[44]。且外周選擇性阿片肽拮抗劑不能抑制類(lèi)阿片肽誘發(fā)的瘙癢。因此，有學(xué)者提出，針對(duì)阿片肽來(lái)治療瘙癢的途徑和效果還需要更為系統(tǒng)的觀察。
綜上所述，手術(shù)或者損傷后瘢痕的形成是難以控制的，而病理性瘢痕形成后患者出現(xiàn)“痛”、“癢”等感覺(jué)異常，更是增加了其痛苦。一直以來(lái)，患者和醫(yī)生都渴望減少瘢痕的形成，減輕感覺(jué)異常的折磨，哪怕只是一些小小的進(jìn)展對(duì)于他們來(lái)說(shuō)都具有臨床意義。但迄今為止，能解釋病理性瘢痕的感覺(jué)異常發(fā)生的細(xì)胞或分子學(xué)確切機(jī)制的理論依舊貧乏。阿片肽以其自身復(fù)雜的神經(jīng)生物學(xué)效應(yīng)可能從多種途徑上與病理性瘢痕患者的瘙癢息息相關(guān)，且涉及有多種機(jī)制：包括直接激活阿片肽系統(tǒng)、引起組胺釋放、炎癥、直接損傷C纖維等。同時(shí)，在皮膚不同層次，不同的阿片肽亞型分布特點(diǎn)可能扮演不同角色。對(duì)于這一研究的深入勢(shì)必豐富皮膚感覺(jué)異常的理論，有助于臨床獲得良好的治療效果。
基于皮膚瘙癢的病因?qū)W，瘙癢在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)，有四種不同的類(lèi)型[45]。單純性瘙癢、神經(jīng)病性瘙癢、神經(jīng)源性瘙癢、精神性瘙癢，但這種分類(lèi)存在局限性，一種疾病的瘙癢可能同時(shí)包含以上幾種分類(lèi)[9]。例如病理性瘢痕的瘙癢是由C類(lèi)神經(jīng)纖維介導(dǎo)的，阿片肽參與調(diào)節(jié)，并且可能存在精神因素。所以在我們深入探索阿片肽致病理性瘢痕感覺(jué)異常的機(jī)制同時(shí)，應(yīng)該綜合其他因素，以期找到治療病理性瘢痕痛癢的新途徑。我們可以通過(guò)調(diào)節(jié)單個(gè)細(xì)胞類(lèi)型、炎癥代謝產(chǎn)物、細(xì)胞因子或者信號(hào)受體早期抑制瘢痕增生及感覺(jué)異常的出現(xiàn)，為將來(lái)尋找到新的治療方法（如選擇性阻斷、特異性激活某些配體或受體），以控制或緩解患者的病痛。
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[收稿日期]2012-01-19[修回日期]2012-03-07
編輯/李陽(yáng)利
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朱江婷 程飚 劉宏偉
全世界每年約有1億多創(chuàng)傷患者發(fā)生病理性的瘢痕增生。過(guò)度增生的瘢痕屬于一種皮膚纖維的增生性疾病[1]，多由燒傷、撕裂傷、摩擦傷、手術(shù)損傷、洞穿性損傷和預(yù)防接種等各類(lèi)創(chuàng)傷造成創(chuàng)面的病理性愈合而產(chǎn)生，因?yàn)橛姓嫫ど顚拥膿p傷，這些患者往往伴有瘙癢、疼痛和攣縮等癥狀[2]，其中尤以瘙癢與灼痛兩種感覺(jué)異常最為常見(jiàn)。既往研究表明，燒傷患者中87%的成人和100%的兒童都受到以上兩種癥狀的影響[3-4]，其中有73.3%的患者表現(xiàn)為癢，67.6%的患者則表現(xiàn)有明顯的痛感[5]。瘢痕增生早期，瘙癢越重者，瘢痕增厚越快，如此形成惡性循環(huán)，在生理上和心理上嚴(yán)重影響了增生性瘢痕患者的生活質(zhì)量。
1皮膚瘙癢的相關(guān)機(jī)制
關(guān)于皮膚的痛癢機(jī)制，Bigliardi-Qi曾提出分層假說(shuō)，認(rèn)為瘙癢（itch）是表皮無(wú)髓神經(jīng)C-纖維產(chǎn)生，疼痛（pain）則是真皮的無(wú)髓神經(jīng)纖維產(chǎn)生[6]。隨后也有很多學(xué)者認(rèn)為：輕微地刺激傷害感受器產(chǎn)生瘙癢，而強(qiáng)烈地刺激將產(chǎn)生疼痛。同時(shí)，瘙癢可被搔抓所產(chǎn)生的痛感所抑制，實(shí)驗(yàn)還證實(shí)，各種形式的疼痛刺激均能在不同程度上抑制瘙癢。因此，瘙癢和疼痛之間可能存在極為復(fù)雜的關(guān)系[7]。在瘙癢研究方面，一般將之分為中樞性瘙癢和外周性瘙癢。外周性瘙癢主要是由一些瘙癢介質(zhì)引起的。肥大細(xì)胞脫顆粒釋放的組胺是最早發(fā)現(xiàn)的瘙癢介質(zhì)之一，也是經(jīng)典的瘙癢介質(zhì)。前已述及，瘙癢是表皮無(wú)髓神經(jīng)C-纖維產(chǎn)生，組胺與C纖維上的H1受體結(jié)合為瘙癢發(fā)生的主要機(jī)制[1]。除了組胺，還有5-羥色胺（5-HT）、P物質(zhì)、前列腺素、血清素、白介素-2、糜蛋白酶、類(lèi)胰蛋白酶等一些大家熟知的瘙癢介質(zhì)。這些瘙癢介質(zhì)絕大多數(shù)不是直接作用于神經(jīng)纖維而是通過(guò)激活皮膚的肥大細(xì)胞脫顆粒使組胺釋放增加而介導(dǎo)瘙癢，這些可以簡(jiǎn)單地理解為促組胺釋放劑[8]。其中5-羥色胺屬血管活性胺類(lèi)，屬于一種炎性介質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)，可直接作用于皮膚感受傷害的無(wú)髓鞘C纖維末梢并傳入沖動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，釋放細(xì)胞因子產(chǎn)生癢覺(jué)[9]。P物質(zhì)屬于速激肽家族的11肽，從背根神經(jīng)節(jié)傳到周?chē)杏X(jué)神經(jīng)末梢。P物質(zhì)與感覺(jué)有關(guān)，不僅在小無(wú)髓C-神經(jīng)纖維中作為痛癢的介質(zhì)，而且可以逆分泌引起炎癥，造成肥大細(xì)胞脫顆粒、微血管血漿外滲。因此，確定了合適的部位、時(shí)間等因素進(jìn)行P物質(zhì)的皮內(nèi)注射，可能引起局部潮紅、風(fēng)團(tuán)和瘙癢等癥狀[10-11]。故而P物質(zhì)也可稱(chēng)之為成熟瘢痕感覺(jué)癥狀的調(diào)節(jié)因子。白介素-31（interkeukin 31,IL-31）是一種新發(fā)現(xiàn)的T細(xì)胞因子，能在一種轉(zhuǎn)基因鼠模型中引起劇烈瘙癢和皮炎。IL-31屬于一種二聚體受體，包括IL-31受體A和致癌蛋白M受體。存在于皮膚中C類(lèi)神經(jīng)纖維和角蛋白細(xì)胞、脊髓背根神經(jīng)節(jié)，有報(bào)道顯示其可能參與瘙癢信號(hào)的傳遞[12]。
近年的研究表明，瘙癢癥狀明顯的銀屑病和特應(yīng)性皮炎患者血液中β-內(nèi)啡肽的濃度明顯增高[6]。瘙癢癥患者血漿中強(qiáng)啡肽的含量也明顯高于正常人對(duì)照組[13]。在皮膚組織中同樣發(fā)現(xiàn)了阿片肽的變化，而且有實(shí)驗(yàn)證明，除去或局部封閉皮膚阿片肽受體能減少瘙癢[8]。這提示我們，阿片樣肽及其受體在瘙癢發(fā)生的病理生理過(guò)程中扮演了重要角色。
2阿片肽可能參與皮膚瘙癢的發(fā)生
阿片樣肽是一種存在于腦、神經(jīng)和外周組織中嗎啡樣的神經(jīng)活性物質(zhì)，有激素和神經(jīng)遞質(zhì)的功能，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周器官均起作用，是參與神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的重要因素，被稱(chēng)為神經(jīng)免疫肽[14]。內(nèi)源性阿片肽屬于D蛋白耦合受體家族，包括內(nèi)啡肽、腦啡肽和強(qiáng)啡肽，通過(guò)激活其相應(yīng)的受體來(lái)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。阿片類(lèi)受體最具活性的亞型有3種：mu型（μ-opioid receptor, MOR）、kappa型（κ-opioid receptor, KOR）和delta型（δ opioid receptor, DOR）[7]。近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，阿片肽系統(tǒng)在表皮的各層均有表達(dá)，MOR主要表達(dá)于表皮的角質(zhì)形成細(xì)胞[15]，在真皮層，MOR多在皮膚附件中表達(dá)，如汗腺、皮脂腺及毛囊[16]，而真皮層的成纖維細(xì)胞膜表面則主要表達(dá)DOR和KOR[17]。這似乎與前面所述的“分層假說(shuō)”相契合，表明阿片肽參與皮膚與神經(jīng)的直接聯(lián)系。眾所周知，阿片肽的特征之一就是其明確的止痛作用，在以往的研究中，阿片肽及其受體完全被認(rèn)為是與疼痛相關(guān)的主要因子[18]，并在人體上體現(xiàn)出良好周?chē)枣?zhèn)痛效應(yīng)，局部應(yīng)用阿片肽已經(jīng)作為治療多種疼痛（包括多種皮膚類(lèi)）的藥物[19-20]。而程飚等[21]將增生性瘢痕與正常皮膚對(duì)照，采用免疫熒光染色及RT-PCR證實(shí)：在有感覺(jué)異常的增生性瘢痕患者的表皮和真皮MOR/DOR/KOR的表達(dá)明顯高于正常皮膚。此外，β內(nèi)啡肽在增生性瘢痕中的表達(dá)也明顯增高[22]。種種跡象表明，阿片肽在增生性瘢痕的感覺(jué)異常的發(fā)生與抑制中發(fā)揮著重要作用。根據(jù)當(dāng)前的研究結(jié)果，有關(guān)阿片肽引起增生性瘢痕患者瘙癢的機(jī)制存在多種解釋。
2.1直接激活阿片肽系統(tǒng)：也已證實(shí)，無(wú)髓鞘的周?chē)愿杏X(jué)神經(jīng)纖維及其末梢具有阿片肽受體系統(tǒng)[23]。且研究數(shù)據(jù)顯示，周?chē)訫OR集中在表皮與真皮交界的周?chē)陨窠?jīng)末梢周?chē)窠?jīng)末梢通過(guò)MOR特異性配體β-內(nèi)啡肽傳導(dǎo)瘙癢信號(hào)。在瘢痕重塑時(shí)，阿片肽對(duì)周?chē)窠?jīng)末梢的直接刺激在一定程度上與未成熟的、異常隆起的瘢痕患者的瘙癢感有關(guān)[24]。有研究表明，μ型阿片肽能誘發(fā)瘙癢[25]，Atsuki 等[26]在小鼠皮內(nèi)同時(shí)注射了選擇性MOR激動(dòng)劑、DOR、KOR激動(dòng)劑，結(jié)果顯示MOR激動(dòng)劑可引起小鼠的瘙癢行為。也有研究發(fā)現(xiàn)，硬膜內(nèi)和硬膜外給予阿片肽后患者出現(xiàn)了搔抓鼻子周?chē)约吧厦娌康奶厥庑袨閇27]。這種現(xiàn)象可以解釋為高濃度的阿片肽受體聚集在支配面部的三叉神經(jīng)脊柱核周?chē)＜顾杞o予MOR激動(dòng)劑可以引起節(jié)段性的痛覺(jué)缺失，伴節(jié)段性的瘙癢[7]。而且有研究表明慢性瘙癢性皮膚疾病角質(zhì)形成細(xì)胞中MOR下調(diào)，而其下調(diào)能引起以下效應(yīng)：①M(fèi)OR系統(tǒng)的內(nèi)源性配體不再與角質(zhì)形成細(xì)胞上的MOR結(jié)合，因此更多的配體則與表皮神經(jīng)末梢的MOR結(jié)合。這會(huì)導(dǎo)致傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癢信號(hào)增加；②在增厚的表皮中表皮神經(jīng)纖維是被拉伸的，這會(huì)增加周?chē)窠?jīng)末梢的敏感性，再次導(dǎo)致癢信號(hào)增加[28]。體內(nèi)蓄積的內(nèi)啡肽對(duì)中樞MOR持續(xù)刺激能引起瘙癢增加，通過(guò)對(duì)患者使用一種口服MOR拮抗劑納曲酮的觀察，結(jié)果明顯減輕瘙癢癥狀。證實(shí)了μ型阿片肽可引起癢感，而MOR拮抗劑可明顯抑制瘙癢的結(jié)論。這些結(jié)果表明，MOR在周?chē)责W中充當(dāng)重要角色。所以其拮抗劑的應(yīng)用能抑制動(dòng)物瘙癢模型的癥狀，也能抑制膽汁瘀積性瘙癢[29]。有人在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，k型阿片肽拮抗劑也能誘發(fā)瘙癢，而k型阿片肽激動(dòng)劑則減輕μ型阿片肽引起的瘙癢。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，用KOR激動(dòng)劑－納夫拉啡治療表現(xiàn)出明顯的抗瘙癢作用。說(shuō)明引起瘙癢的MOR和KOR激活與抑制狀態(tài)對(duì)瘙癢的形成與控制十分重要[12]。
2.2 引起組胺釋放：不同的瘙癢性疾病可能由不同的周?chē)越橘|(zhì)和受體引起[7,30]。非燒傷引起的瘙癢可能大多為單因素起源，而在燒（創(chuàng)）傷患者形成瘢痕增生，產(chǎn)生的瘙癢可能為多因素起源，其中包括炎性因子的釋放對(duì)周?chē)窠?jīng)造成損傷[31]；與其他皮炎引起的瘙癢一樣，組胺可能也是一個(gè)主要的角色[32]；另外，在燒傷創(chuàng)面的愈合過(guò)程中組胺的釋放增加，還伴有創(chuàng)面肥大細(xì)胞數(shù)量的增加[33]。周?chē)杏X(jué)神經(jīng)的激動(dòng)則引起介質(zhì)的釋放，如神經(jīng)肽和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，他們可刺激肥大細(xì)胞釋放組胺、白三烯、前列腺素、蛋白酶、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子。這些因子能輪流激活和刺激周?chē)窠?jīng)肽的C纖維[34-35]。C纖維末梢可能表達(dá)不同的受體，如組胺受體、阿片肽受體、P物質(zhì)受體、NK細(xì)胞受體[31]。當(dāng)組織受到不同因素刺激時(shí)則由肥大細(xì)胞釋放組胺[36]。一旦組胺釋放則激活C類(lèi)神經(jīng)纖維觸發(fā)瘙癢。當(dāng)前的研究依然認(rèn)為，組胺是一種主要的阿片肽引起瘙癢的介質(zhì)。一些阿片肽如嗎啡、可待因以非免疫方式誘導(dǎo)肥大細(xì)胞釋放組胺[37]。病理性瘢痕形成過(guò)程中的瘙癢很有可能有組胺的介入。
2.3 炎癥和直接損傷C類(lèi)神經(jīng)纖維:增生性瘢痕患者瘙癢可能還存在非組胺依賴(lài)機(jī)制。因?yàn)榘⑵囊鸬酿W、疼痛能在組胺缺失的皮膚中產(chǎn)生，而且不能被抗組胺藥所抑制[8]。人們考慮是否癢感也可由炎癥和C類(lèi)神經(jīng)纖維的直接損傷而產(chǎn)生。Mei Bigliardi-Qi等[38]在敲除皮膚MOR表型后，發(fā)現(xiàn)MOR基因敲除鼠較對(duì)照大鼠表皮明顯變薄。且MOR基因敲除大鼠的瘙癢行為發(fā)生遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于對(duì)照組。這些都表明，MOR在皮膚的穩(wěn)定性、表皮神經(jīng)纖維的調(diào)節(jié)以及瘙癢的病理生理過(guò)程中充當(dāng)了重要角色，在創(chuàng)面愈合過(guò)程中它可能使表皮增厚導(dǎo)致瘢痕增生，常常會(huì)導(dǎo)致延遲愈合，周?chē)窠?jīng)的恢復(fù)也會(huì)受到影響。而燒傷后創(chuàng)面愈合過(guò)程中能引起血漿中組胺[39]和局部緩激肽、P物質(zhì)、神經(jīng)肽A和其他速激肽[40-41]的升高。這些釋放物質(zhì)能結(jié)合C類(lèi)神經(jīng)纖維受體上調(diào)C類(lèi)神經(jīng)纖維激動(dòng)過(guò)程，進(jìn)而產(chǎn)生瘙癢?；谝陨系难芯拷Y(jié)果，在meta分析中，KOR激動(dòng)劑納布啡已被證實(shí)能減輕MOR誘發(fā)的瘙癢[42]。靜脈給予MOR激動(dòng)劑誘發(fā)瘙癢具有劑量、時(shí)間相關(guān)性。然而，MOR激動(dòng)劑U-50488H和DOR激動(dòng)劑SNC80并不能使瘙癢加重。研究表明，靜脈給予阿片肽受體拮抗劑抑制芬太尼、嗎啡誘發(fā)的瘙癢行為具有劑量依賴(lài)性。此外，組胺拮抗劑不能減輕嗎啡誘發(fā)的瘙癢，說(shuō)明組胺不能傳導(dǎo)阿片肽誘發(fā)的瘙癢[43]。也有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用一種選擇性MOR拮抗劑能抑制靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的瘙癢，但是KOR和DOR及拮抗劑都無(wú)此作用[44]。且外周選擇性阿片肽拮抗劑不能抑制類(lèi)阿片肽誘發(fā)的瘙癢。因此，有學(xué)者提出，針對(duì)阿片肽來(lái)治療瘙癢的途徑和效果還需要更為系統(tǒng)的觀察。
綜上所述，手術(shù)或者損傷后瘢痕的形成是難以控制的，而病理性瘢痕形成后患者出現(xiàn)“痛”、“癢”等感覺(jué)異常，更是增加了其痛苦。一直以來(lái)，患者和醫(yī)生都渴望減少瘢痕的形成，減輕感覺(jué)異常的折磨，哪怕只是一些小小的進(jìn)展對(duì)于他們來(lái)說(shuō)都具有臨床意義。但迄今為止，能解釋病理性瘢痕的感覺(jué)異常發(fā)生的細(xì)胞或分子學(xué)確切機(jī)制的理論依舊貧乏。阿片肽以其自身復(fù)雜的神經(jīng)生物學(xué)效應(yīng)可能從多種途徑上與病理性瘢痕患者的瘙癢息息相關(guān)，且涉及有多種機(jī)制：包括直接激活阿片肽系統(tǒng)、引起組胺釋放、炎癥、直接損傷C纖維等。同時(shí)，在皮膚不同層次，不同的阿片肽亞型分布特點(diǎn)可能扮演不同角色。對(duì)于這一研究的深入勢(shì)必豐富皮膚感覺(jué)異常的理論，有助于臨床獲得良好的治療效果。
基于皮膚瘙癢的病因?qū)W，瘙癢在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)，有四種不同的類(lèi)型[45]。單純性瘙癢、神經(jīng)病性瘙癢、神經(jīng)源性瘙癢、精神性瘙癢，但這種分類(lèi)存在局限性，一種疾病的瘙癢可能同時(shí)包含以上幾種分類(lèi)[9]。例如病理性瘢痕的瘙癢是由C類(lèi)神經(jīng)纖維介導(dǎo)的，阿片肽參與調(diào)節(jié)，并且可能存在精神因素。所以在我們深入探索阿片肽致病理性瘢痕感覺(jué)異常的機(jī)制同時(shí)，應(yīng)該綜合其他因素，以期找到治療病理性瘢痕痛癢的新途徑。我們可以通過(guò)調(diào)節(jié)單個(gè)細(xì)胞類(lèi)型、炎癥代謝產(chǎn)物、細(xì)胞因子或者信號(hào)受體早期抑制瘢痕增生及感覺(jué)異常的出現(xiàn)，為將來(lái)尋找到新的治療方法（如選擇性阻斷、特異性激活某些配體或受體），以控制或緩解患者的病痛。
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[收稿日期]2012-01-19[修回日期]2012-03-07
編輯/李陽(yáng)利
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