肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞功能的研究進(jìn)展

楊 青（綜述） 王桂芳（審校）

（1復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院08級臨床醫(yī)學(xué)八年制 上海 200032；2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸內(nèi)科 上海 200032）

哺乳動物的肺泡上皮主要由肺泡Ⅰ型上皮細(xì)胞（alveolar epithelial typeⅠcell，AT1）和肺泡Ⅱ 型上皮細(xì)胞（alveolar epithelial typeⅡcell，AT2）構(gòu)成。AT2分布于AT1之間及其與相鄰肺泡間隔結(jié)合處，數(shù)量較AT1多，覆蓋約5%的肺泡表面積。AT2被認(rèn)為是合成和分泌肺泡表面活性物質(zhì)及其相關(guān)蛋白的主要細(xì)胞，同時還具有增殖分化、肺水轉(zhuǎn)運、參與固有免疫等多種功能。AT2的正常功能對維持肺泡結(jié)構(gòu)和功能及局部環(huán)境穩(wěn)態(tài)具有重要作用，對其相關(guān)機制的研究有助于深入理解肺泡生理功能的機制，其相關(guān)基因、調(diào)控因子和影響因素的研究受到廣泛關(guān)注。AT2功能狀態(tài)的改變被認(rèn)為與多種肺損傷及肺部疾病的發(fā)生有關(guān)，對其功能的調(diào)控具有一定的臨床應(yīng)用前景，但其在肺損傷與疾病中的具體作用及機制仍待進(jìn)一步闡明。本文擬就AT2受關(guān)注的主要功能及其研究進(jìn)展作一綜述。

合成和分泌肺泡表面活性物質(zhì)肺泡表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）是復(fù)雜的脂類蛋白質(zhì)混合物，其中甘油磷脂約占80%（主要是二棕櫚酰卵磷脂，dipalmitoylphospha tidylcholine，DPPC），膽固醇約10%，蛋白質(zhì)約10%。蛋白質(zhì)主要為肺泡表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白（surfactant－associated protein，SP）包括SP－A，SP－B，SP－C和SP－D，其中SP－B和SP－C是疏水性小分子，SP－B在嗜鋨性板層小體（osmiophilic lamellar body，LB）的生物合成中有重要作用；SP－C是一種跨膜蛋白，在脂質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運等過程中發(fā)揮重要作用；SP－A和SP－D則屬凝集素家族，是肺泡固有免疫的重要組成部分（見下文），也對脂質(zhì)的分泌及再攝取起調(diào)節(jié)作用。PS在肺泡液－氣界面形成單分子層，起到降低肺泡表面張力的作用，對維持肺泡正常結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定通氣具有重要作用；PS及其相關(guān)蛋白還參與固有免疫，并在氧化損傷中對肺泡有保護(hù)作用。合成和分泌PS是AT2被廣泛研究的功能，涉及胞內(nèi)合成、包裝進(jìn)入嗜鋨性板層小體、轉(zhuǎn)運至頂端膜、融合及出胞等過程。

AT2對PS的合成和分泌受多種因素影響。呼吸過程中對AT2的機械牽張被認(rèn)為是最基本的生理促進(jìn)因素，深呼吸、體力勞動等能促進(jìn)PS的合成和分泌。Andreeva等［1］對原代培養(yǎng)AT2的研究發(fā)現(xiàn)，周期性規(guī)律性的牽張力能在不增加細(xì)胞損傷的情況下促進(jìn)PS分泌，并且其促進(jìn)作用強于單調(diào)無變化的牽張，而過度牽張可抑制PS的分泌。氣液界面和其間的表面張力是肺泡內(nèi)的重要物理因素。Ravasio等［2］研究提出，將體外培養(yǎng)的AT2暴露于空氣后，其PS的出胞作用增強且胞內(nèi)Ca2＋濃度上升，研究者認(rèn)為這和AT2“感知”逐漸靠近的氣液界面有關(guān)。進(jìn)一步的動態(tài)模型研究顯示，出胞作用的增強不針對固定距離的氣液界面，而是對與氣液界面距離改變的應(yīng)答，相關(guān)現(xiàn)象及其機制仍待進(jìn)一步研究確證及闡明。

PS的合成和分泌還受多種局部環(huán)境分子影響。例如，角化細(xì)胞生長因子（keratinocyte growth factor，KGF）可促進(jìn) AT2增殖和合成分泌 PS［3］。Torday等［4］研究發(fā)現(xiàn)，肺循環(huán)中三酰甘油增多時，肺泡成纖維細(xì)胞會攝取脂滴并將其轉(zhuǎn)運給AT2用以合成PS脂質(zhì)，同時SP－B的表達(dá)也以時間－劑量依賴方式增長。氣液界面有助于維持體外培養(yǎng)AT2的分化及PS表達(dá)，Ito等［5］研究發(fā)現(xiàn)，AT2頂端膜浸沒時SP的分泌受到明顯抑制，這種作用可能與氧分壓降低有關(guān)，可能由缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF）介導(dǎo)，但也有其他實驗現(xiàn)象與此相悖，尚待進(jìn)一步研究。肺泡表面直接與環(huán)境接觸，是機體重要的免疫屏障。AT2對PS的合成和分泌也受多種炎癥因子及病原微生物成分影響。

PS的合成、分泌是多因素多步驟的復(fù)雜過程，對其中關(guān)鍵蛋白、受體等的研究受到廣泛關(guān)注。ATP 結(jié) 合 盒 A3 （ATP－binding cassette A3，ABCA3）是一種在肺、腦等組織中高表達(dá)的脂類轉(zhuǎn)運蛋白在AT2中亦高表達(dá)。罹患針對ABCA3的自身免疫疾病的新生兒多死于由PS缺乏導(dǎo)致的呼吸衰竭。Besnard等［6］的研究顯示，肺泡上皮Abca3基因敲除小鼠LB結(jié)構(gòu)改變、PS分泌不足且成分改變、脂質(zhì)分泌功能紊亂，多死于新生期。提示ABCA3在PS的合成、分泌中起到關(guān)鍵作用。膜聯(lián)蛋白 A2（annexin A2）屬 Ca2＋依賴的磷脂結(jié)合蛋白，在AT2高表達(dá)，一些研究表明膜聯(lián)蛋白A2參與Ca2＋介導(dǎo)的出胞作用。Gou等［7］沉默AT2中膜聯(lián)蛋白A2基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)引起61個基因改變，其中涉及PS合成、分泌中的多個環(huán)節(jié)。對相關(guān)基因、蛋白、受體等的研究，將有助于進(jìn)一步闡明AT2合成和分泌機制，理解多種肺疾病的發(fā)病機制，有助于研究藥物作用靶位等，故而受到廣泛關(guān)注，但仍有諸多問題待研究解決。

多種因素影響PS合成，分泌主要通過不同受體激活蛋白激酶A、C（protein kinase－A，C，PK－A，－C）、鈣／鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶（calcium／calmodulin－dependent protein kinase，CaMK）進(jìn)行。主要涉及的受體有腎上腺素受體β2、腎上腺素受體A2B、嘌呤受體P2Y2等［8］。對PS合成、分析相關(guān)信號通路的研究已廣泛開展，但仍待深入。

增殖、分化和修復(fù)功能AT2被認(rèn)為是肺泡上皮的祖細(xì)胞，具有增殖和分化為AT1的能力，參與多種肺組織細(xì)胞適應(yīng)、損傷、修復(fù)的生理及病理過程。早先研究發(fā)現(xiàn)，在肺泡上皮損傷時，AT2可分化為AT1修復(fù)損傷的肺泡上皮，在體外傳代培養(yǎng)細(xì)胞中，AT2也可失去AT2特征并獲得AT1特征。后續(xù)研究驗證了相關(guān)結(jié)論。

牽拉力是肺泡上皮細(xì)胞分化發(fā)育的基本刺激因素，AT1／AT2細(xì)胞數(shù)目的平衡在維持肺泡正常結(jié)構(gòu)功能中有重要作用。Foster等［9］對體外培養(yǎng)AT2的研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定（缺少變化）的牽拉力促進(jìn)AT2向AT1分化，該作用可能是由rho－GTP酶通路介導(dǎo)的。這種牽拉力誘導(dǎo)的細(xì)胞分化可能在肺泡上皮細(xì)胞適應(yīng)和某些疾?。ㄈ绶螝饽[）的發(fā)病中起作用，但其機制及作用仍待進(jìn)一步研究，相關(guān)現(xiàn)象也仍須體內(nèi)實驗的研究支持。AT2增殖分化的相關(guān)信號通路研究頗受關(guān)注，Samuelsen等［10］對體外培養(yǎng)大鼠AT2的研究認(rèn)為環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）和蛋白激酶 AⅡ（protein kinase AⅡ，PKAⅡ）的激活在AT2的增殖中有重要作用。此外，AT2增殖分化可能涉及的其他通路研究也已廣泛開展。

上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial－mesenchymal transition，EMT）被認(rèn)為是器官發(fā)育、損傷修復(fù)、組織器官纖維化、腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移的重要步驟。研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factorβ1，TGF－β1）等多種細(xì)胞因子可誘導(dǎo)AT2發(fā)生EMT。Kolosionek等［11］研究認(rèn)為，磷酸二酯濃度升高在TGF－β1誘導(dǎo)的AT2EMT中發(fā)揮重要作用。AT2發(fā)生EMT可能在肺組織損傷后纖維化及肺癌轉(zhuǎn)移中扮演重要角色，是當(dāng)前研究的熱點，其發(fā)生條件、影響因素、在疾病發(fā)生中的作用等受到關(guān)注。

肺泡內(nèi)液體平衡生理狀態(tài)下，肺泡表面有薄層液體，有觀點認(rèn)為與肺泡上皮細(xì)胞的分泌作用有關(guān)。正常肺泡上皮對過多的肺泡腔內(nèi)液體有清除作用，多種肺損傷及疾病造成肺泡內(nèi)液體積聚時，常伴有肺泡上皮液體吸收功能障礙。AT2具有調(diào)節(jié)肺泡內(nèi)液體含量的功能，傳統(tǒng)觀點認(rèn)為主要表現(xiàn)在吸收過量液體方面，但也有觀點認(rèn)為AT2可向肺泡腔內(nèi)分泌液體，從而有助于在不同條件下維持肺泡內(nèi)液體平衡，該觀點得到近期一些實驗支持，但仍有爭議［12］。

AT2對肺泡液體的吸收主要依賴Na＋離子流，頂端膜表達(dá)的阿米洛利敏感的上皮鈉通道（epithelial sodium channel，ENaC）是AT2吸收Na＋的主要通道，吸收的Na＋通過基底膜的Na＋－K＋ATP酶轉(zhuǎn)運至肺泡間質(zhì)。此外，AT2頂端膜還表達(dá)Cl－通道，其中囊性纖維 化 跨 膜 受 體 （cystic fibrosis transmembrane conductance receptor，CFTR）被認(rèn)為可能參與 AT2向肺泡腔內(nèi)分泌液體。Bove等［12］研究認(rèn)為，AT2可依據(jù)肺泡內(nèi)液體量的情況、受局部信號分子影響而表現(xiàn)為吸收或分泌液體，維持表面約4～5μm的液體層厚度。其中液體分泌主要通過CFTR分泌Cl－進(jìn)行，并可以AT2自分泌ATP的方式促進(jìn)。同時研究者也指出，AT1在肺泡液體吸收及分泌中的作用尚待研究［13］。

肺泡內(nèi)液體積聚是多種肺損傷及疾病的重要病理過程，AT2吸收肺泡腔內(nèi)液體的功能受多種細(xì)胞因子和病原微生物成分影響，可能在相關(guān)損傷與疾病的發(fā)生發(fā)展中有重要意義。如有報道稱腫瘤壞死因子 ɑ（tumor necrosis factorɑ，TNFɑ）可 下 調(diào)ENaC介導(dǎo)的Na＋轉(zhuǎn)運，抑制AT2對肺泡內(nèi)液體的吸收，但也有TNFɑ促進(jìn)肺泡內(nèi)液體清除的報道，故相關(guān)問題仍待進(jìn)一步研究。Yamagata等［13］對大鼠急性肺損傷模型及體外培養(yǎng)大鼠AT2的研究支持TNFɑ抑制ENaC功能和AT2肺水清除能力的結(jié)論，但研究者也指出這可能是AT2直接暴露于高濃度TNFɑ下的結(jié)果，仍需進(jìn)一步確證。Boncoeur等［14］研究發(fā)現(xiàn)，脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）可使AT2頂端膜ENaC Na＋流下降約60%，但對ENaC的表達(dá)量影響不大。進(jìn)一步研究顯示該作用與ATP釋放及嘌呤受體P2Y2激動有關(guān)。

此外，AT2分泌PS在肺泡腔表面形成單分子層，降低肺泡表面張力，從而降低了肺泡腔內(nèi)負(fù)壓對肺組織的抽吸，也對防止和減輕液體向肺泡腔內(nèi)滲出有重要作用。

參與固有免疫及免疫調(diào)節(jié)AT2以多種方式參與固有免疫和免疫調(diào)節(jié)。AT2分泌多種抗菌成分，如溶菌素、補體（C2、C3、C4、C5）等，PS成分SP－A、－D也在固有免疫中發(fā)揮重要作用。AT2表達(dá)多種受體，如 Toll樣受體（Toll like receptor，TLR）等，參與對病原微生物的識別。AT2還可分泌細(xì)胞因子，如CCL2、CXCL10等趨化因子，參與對中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等的趨化。近來還有研究提出，AT2可能在肺部細(xì)菌感染早期（大量中性粒細(xì)胞進(jìn)入病灶部位前）有吞噬細(xì)菌的功能［15］。此外，AT2表達(dá)主要組織相容性 復(fù) 合 體Ⅱ（major histocompatibility complex，MHCⅡ），被認(rèn)為與抗原呈遞和誘導(dǎo)免疫耐受有關(guān)。

AT2在肺泡固有免疫中發(fā)揮重要作用。AT2分泌的SP－A和SP－D是親水性大分子，屬凝集素家族。SP－A、－D基因敲除小鼠較野生型更易發(fā)生肺部感染，急性肺損傷患者支氣管肺泡灌洗液內(nèi)SP－A濃度明顯下降等實驗現(xiàn)象都提示了SP－A、－D的重要免疫作用。Ito等［16］研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素13（interleukin－13，IL－13）和 干擾 素 γ（interferon－γ，IFN－γ）對4種主要SP成分的調(diào)節(jié)有明顯差別，并進(jìn)一步提出輔助性 T 細(xì)胞1／2（helper T cell 1／2，Th1／Th2）功能失衡可能在多種肺疾病的發(fā)病中有重要作用（IL－13主要由 Th2分泌，IFN－γ主要由Th1分泌）。但I(xiàn)L－13和IFN－γ對SP水平的具體影響尚有爭議，且在人、鼠間有差異，故仍待進(jìn)一步研究。Garcia－Verdugo等［17］研究發(fā)現(xiàn)，LPS可能通過TLR引起PS出胞、分泌增強，在G－細(xì)菌感染中有一定意義。此外，表達(dá)多種趨化因子也是AT2固有免疫功能的重要方面，其中表達(dá)量高并受到廣泛關(guān)注的有趨化因子 CC（CC chemokines，CCL）和趨化因子CXC（CXC chemokines，CXCL）。已知CCL可趨化單核細(xì)胞、嗜酸／堿性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、記憶性T細(xì)胞等，CXCL可趨化記憶性T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等。Pechkovsky等［18］研究發(fā)現(xiàn)，Th1、Th2分泌的多種細(xì)胞因子，如IL－1β、IFN－γ等對 CCL和CXCL有明顯且有差異的調(diào)節(jié)作用，研究者認(rèn)為，生理狀態(tài)下AT2組成性表達(dá)的CCL和CXCL有助于維持肺泡內(nèi)白細(xì)胞于“穩(wěn)態(tài)”，而細(xì)胞因子調(diào)節(jié)下的表達(dá)變化則可能參與肺泡免疫防御、免疫紊亂等多種生理病理過程。Liu等［19］研究認(rèn)為，IL－17和TNFɑ對體外培養(yǎng)人胚胎AT2表達(dá)CXCL5的上調(diào)有協(xié)同作用，且AT2對CXCL5的表達(dá)具有極性，可能對識別病灶部位有關(guān)。關(guān)于細(xì)胞因子對AT2分泌趨化因子的調(diào)節(jié)作用、相關(guān)影響因素及相互作用機制仍有許多問題未解決，待進(jìn)一步研究闡明。

除固有免疫外，AT2可能還參與獲得性免疫的抗原呈遞和免疫耐受誘導(dǎo)等過程。AT2表面表達(dá)一般在專職抗原呈遞細(xì)胞表達(dá)的MHCⅡ，故被認(rèn)為可能參與抗原呈遞和T細(xì)胞的激活［20－22］。但實驗顯示AT2表面不表達(dá)激活初始T細(xì)胞所必需的輔助分子CD80、CD86，故有研究者認(rèn)為AT2不能激活初始T細(xì)胞，但可在MHCⅡ與相應(yīng)T細(xì)胞結(jié)合并在缺乏共刺激信號的情況下誘導(dǎo)針對特異抗原的免疫耐受［21］。還有研究顯示AT2表面可表達(dá)CD54、CD106等共刺激分子，雖不能激活初始T細(xì)胞，但可以激活記憶性T細(xì)胞，介導(dǎo)獲得性免疫［20］。Debbabi等［20］對體外培養(yǎng)AT2的研究認(rèn)為其可向CD4＋T細(xì)胞呈遞結(jié)核桿菌抗原，主要起激活免疫記憶作用。Lo等［21］則認(rèn)為AT2激活T細(xì)胞的作用不明顯，但可通過MHCⅡ途徑誘導(dǎo)對特異抗原的免疫耐受。Gereke等［22］研究認(rèn)為，AT2能通過分泌抑制性細(xì)胞因子、誘導(dǎo)調(diào)節(jié)型T細(xì)胞產(chǎn)生等方式，誘導(dǎo)對自身抗原的免疫耐受。以上不一致結(jié)論的得出，可能與相關(guān)實驗采用的不同條件和不同抗原有關(guān)，也可能涉及更為復(fù)雜的相互作用機制。關(guān)于AT2參與獲得性免疫和免疫調(diào)節(jié)的作用還有諸多問題未明，尚待進(jìn)一步研究。

由于AT2在肺部免疫中的重要作用及其在多種肺部疾病中的功能變化受到關(guān)注，相關(guān)研究大量開展。如 Wang等［23］研究發(fā)現(xiàn)流感病毒 A刺激AT2表達(dá)多種趨化因子和上調(diào)PS分泌。對吸煙者和慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）患者的肺組織病理分析發(fā)現(xiàn)，COPD患者AT2高表達(dá)顆粒酶A［24］，吸煙者和吸煙的COPD患者肺泡中AT2增多但分泌SPA的AT2比例減少，且這一比例減少與第一秒用力呼氣量的減少成正相關(guān)［25］。以上研究提示AT2可能在COPD的病理過程中扮演重要角色。

AT2以多種功能、機制參與維持肺泡的正常結(jié)構(gòu)和功能，參與細(xì)胞再生、組織修復(fù)與纖維化、免疫防御等多種過程。AT2的功能狀態(tài)受多種環(huán)境因素影響及調(diào)控，且在多種肺損傷和疾?。ㄈ绶尾垦装Y、肺水腫、COPD等）中其功能有不同變化，可能參與多種肺損傷及疾病的病理過程，但相關(guān)問題的結(jié)論仍不一致；對AT2功能的影響因素及其發(fā)揮功能涉及的主要物質(zhì)、信號通路等的了解仍很有限；AT2在多種疾病發(fā)病中的地位和作用尚不清楚。因此，未來對AT2功能的系統(tǒng)研究，將有助于深入理解肺泡功能的生理基礎(chǔ)和多種肺部疾病的病理機制。對AT2功能的調(diào)節(jié)可能在多種肺損傷及疾病的防治中具有臨床應(yīng)用前景。

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