調脂治療過程中應注意他汀類藥物的不良作用

首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院心臟中心（100020）那開憲

民航總醫(yī)院（100025）余平

北京朝陽區(qū)八里莊第二衛(wèi)生服務中心（100025）張桂云 徐文拓

他汀類藥物不僅可以減少缺血性心腦血管事件的發(fā)生，更可以全面減少全身動脈粥樣硬化病變，甚至逆轉動脈粥樣硬化的進程，從而成為調脂治療防治心腦血管疾病的首選藥物。與此同時，他汀類藥物的副作用、與其他藥物相互作用等問題逐漸引起臨床醫(yī)務人員的重視，尤其是拜斯亭事件發(fā)生后更加引起了醫(yī)藥界對他汀類調血脂藥物安全性的極大關注。

1 他汀類藥物的作用[1][2]

他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)抑制劑，可抑制膽固醇合成的限速酶HMG-CoA還原酶（HMG-CoA還原酶是膽固醇合成酶系中的限速酶，是催化HMG-CoA轉化為甲基戊酸鹽(MVA)的限速酶），他汀類藥物結構與HMG-CoA相似，能抑制HMG-CoA向MVA的轉化，減少肝細胞內膽固醇合成，使膽固醇合成減少，血漿和組織細胞內膽固醇濃度均降低；反饋上調肝細胞表面低密度脂蛋白受體，促進濃度依賴的低密度脂蛋白(LDL)受體活性提高，加速LDL的分解代謝，并能減少極低密度脂蛋白(VLDL)生成，使VLDL轉化成LDL減少，加速血漿低密度脂蛋白清除，導致TC及LDL-C水平下降、高密度脂蛋白(HDL)濃度升高。研究表明他汀類藥物能使TC下降18%-25%，LDL-C下降25%-35%，TG下降10%-15%，HDL-C濃度上升5%-8%。

近年來發(fā)現他汀類抗動脈粥樣硬化和心腦血管疾病的效應不僅通過調脂的單一作用起效，而且通過穩(wěn)定斑塊、抑制炎癥反應、改善血管內皮功能、抑制血小板聚集等多向效應的協同作用來完成。發(fā)揮著抗心肌肥厚、抗血小板、預防骨質疏松、抗心律失常、抑制平滑肌細胞的遷移和聚集、誘導平滑肌細胞凋亡及獨立于其系統降脂作用之外的直接作用于斑塊內細胞成分的斑塊穩(wěn)定作用。對于延緩動脈粥樣硬化進展及惡化、減少心腦血管事件和心腦血管病死率發(fā)揮著重要的作用。由于他汀類藥物具有除調脂作用外的多向效應，是目前唯一降低心腦血管疾病總死亡率的調脂藥物。

2 他汀類藥物不良反應[1][2]

研究表明他汀類藥物的不良反應可涉及各個器官和系統，主要累及肌肉、肝臟、腎、神經系統、胃腸道系統等。他汀類藥物在常規(guī)劑量使用時，不良反應較少，耐受性較佳。約0.5%-2%的患者可有肝轉氨酶升高。應用他汀類藥物治療時引起較為嚴重的不良反應，包括肌痛、肌炎、橫紋肌炎及橫紋肌溶解所致的干擾正常的肌代謝，發(fā)生率較低約為0.1%-0.3%。這些副作用均屬劑量依賴性，多發(fā)生于他汀類藥物應用劑量過大，當減少劑量或停藥后不良反應可以逆轉。

2.1 他汀類藥物一般性不良反應 長期服用他汀類藥物，約2%-3%的患者可有失眠、乏力、胃腸道不適（如上腹部不適、胃腸脹氣、消化不良、惡心、腹痛、便秘等），常見于原有慢性胃腸疾病的患者。出現這些癥狀，一般來說，并不影響服用他汀類藥物，可從小劑量開始逐步增加他汀類藥物劑量。如果癥狀較重，可以服用嗎丁啉等胃腸藥物對癥治療。

2.2 他汀類藥物嚴重不良反應

2.2.1 肝臟轉氨酶升高[2][3]所有他汀類藥物均可引起肝臟轉氨酶升高，約0.5%-2%的患者可有肝轉氨酶升高，屬于類效應。在大多數情況下，他汀類藥物引起的轉氨酶升高不超過其正常值上限值的3倍，需要密切觀察肝酶的變化。如肝酶升高超過正常值上限的3倍，并且半月內復查仍顯著增高者，如無其他原因，應認為出現了他汀類藥物的肝毒性，需要停服他汀類藥。一般來講當停服他汀類藥物時，轉氨酶?？苫謴驼６话橛腥魏魏筮z癥。由他汀類藥引起并進展成肝功能衰竭的情況罕見。研究表明他汀類藥物引起的轉氨酶升高超過正常上限3倍的發(fā)生率為1%-2%，表現為血清丙氨酸轉氨酶（ALT）或/和門冬氨酸轉氨酶（AST）升高，且呈劑量依賴性。接受起始劑量和中等劑量的他汀藥物治療，肝酶（ALT 或AST）升高＞3X正常上限比率一般來講＜1%，但使用高劑量(80mg/d)時則達2%-3%。轉氨酶的升高多為一過性，一般發(fā)生于用藥后1～3個月，即使繼續(xù)沿用原劑量他汀類藥治療，70%患者轉氨酶將自然恢復。因此對于轉氨酶輕度升高（ALT或AST升高＜3X 正常上限）的無癥狀患者，應在保肝基礎上不需改變或中止他汀類藥物治療，但需要對他汀類藥物劑量進行適當調整，而且需要密切觀察肝酶的變化。對于轉氨酶輕度升高同時伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時間延長的患者，應終止他汀類藥物治療。

2.2.2 文獻報道他汀類藥物可能對神經系統產生影響，其主要表現為周圍神經病變、認知障礙和出血性腦卒中。他汀類藥物導致周圍神經病變、認知障礙和出血性腦卒中的可能性很小。由于他汀類藥物可通過抑制膽固醇合成改變了外周神經細胞膜的結構及功能，據報道臨床罕見引起周圍神經炎，大多數患者表現為疼痛、麻木和感覺異常，經停藥6w后，周圍神經炎可消失。他汀類藥物顯著降低缺血性卒中／TIA的發(fā)作，其對腦血管神經的保護機制可能不僅僅在于降低膽固醇水平，可能還通過促進內皮NO生成、改善內皮功能，抑制血小板聚集與黏附以及抗炎、抗氧化等多方面起到保護腦血管神經作用。盡管他汀類藥可顯著減少缺血性腦卒中的發(fā)生，但是他汀類藥物可以增加出血性腦卒中復發(fā)及再次出血可能性，因此對于出血性腦卒中應慎用。

2.2.3 對腎功能的影響[3]監(jiān)測發(fā)現他汀類藥在常規(guī)劑量下，一般不會引起腎損害，包括急性腎衰竭、急性腎功能不全、蛋白尿、血尿、腎小球損害和慢性腎功能不全。但是極少數患者在較高劑量下應用可出現蛋白尿，停服他汀類藥物后蛋白尿消失。蛋白丟失是腎小球通透性增加的典型表現，說明對腎臟有一定損害。他汀藥所致的蛋白尿不同于腎小球疾病所致的蛋白尿，該蛋白尿主要為小分子蛋白。目前尚沒有他汀藥治療引起永久性腎功能損傷的報道。研究顯示，他汀類藥的調脂和非調脂作用如抗細胞增殖、抗炎和免疫調節(jié)作用賦予其在多種腎病中治療意義。他汀類藥是重要的抗動脈粥樣硬化藥物，不但用于腎動脈粥樣硬化的防治，而且可用于其他腎病，如腎病綜合征、糖尿病腎病和腎移植等的治療。慢性腎臟疾病(CKD)患者不是他汀類藥的禁忌證。

2.2.4 他汀類藥引起的肌病[3]他汀類藥物引起的最嚴重不良反應是肌病，肌病發(fā)病率約為0.1%-0.3%，他汀類藥相關的肌病可發(fā)生在用藥的任何時期，但通常發(fā)生于用藥后5-58周。肌病臨床表現為肌無力、肌痛、胸痛、肌酸激酶增高，嚴重時出現尿色變深、肌紅蛋白尿等，癥狀通常能在停藥后自動消失。他汀類藥引起的肌病通常分作3類：①肌痛；②肌炎；③橫紋肌溶解。研究表明，大約1/3橫紋肌溶解患者如不進行積極治療可發(fā)生急性腎衰竭，其中20%-30%死亡。當患者出現不能耐受的肌肉癥狀，即使缺乏肌酸激酶顯著增高(超過正常上限10倍)也考慮肌病的可能性，以進一步評價。統計表明肌病的發(fā)生平均年齡為64歲，無明顯性別差異。高血壓、低血壓、糖尿病、老年、體質瘦小、女性、肝或腎功能不全、甲狀腺功能減低、大劑量應用他汀類藥物、與貝特類調脂藥合用、嚴重感染、藥物性肌病病史或家族史等患者他汀類藥相關肌病發(fā)生率較高。

2.2.5 如何避免他汀類藥物的肌肉毒性反應 細胞色素P450(CYP450)酶系統在他汀類藥物藥代動力學中起重要作用。脂溶性他汀(包括辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀和西立伐他汀)均通過肝臟細胞色素P4503A4同工酶代謝，該酶代謝體內60%以上的藥物。在臨床上常用的藥物，如貝特類調脂藥、大環(huán)內酯類抗生素、抗真菌藥、環(huán)孢霉素、氯吡格雷、地高辛、華法林、地爾硫草卓、維拉帕米等均通過此酶代謝，因此在臨床合并應用他汀類藥物時，這些藥物與他汀類藥物對于細胞色素P4503A4發(fā)生競爭性抑制，使他汀類藥物的血藥濃度升高，誘發(fā)肌病的發(fā)生。當他汀類藥物與這些藥物合并應用情況下，如果同時還存在其他易患因素，如高齡、身體瘦小、女性、肝或腎功能不全、圍手術期、甲狀腺機能減退、糠尿病、酗酒、藥物性肌病史或肌病家族史等，則發(fā)生肌病和肌溶解的危險性進一步增高。

因此對上述特殊的臨床情況，應牢記，在應用他汀類藥物時應嚴格掌握適應證，權衡藥物療效和藥物不良反應之間的關系，并采用較小劑量給藥，以盡可能減少發(fā)生藥物毒性反應的可能性。他汀類藥物治療過程中應密切注意患者的肌肉癥狀及腹脹、惡心、食欲缺乏、肝區(qū)不適等癥狀，并在用藥后1個月內復查肝功能和肌酶譜，此后每3個月復查1次，1年以后每半年復查1次。