高強(qiáng)度聚焦超聲消融在胰腺癌治療中的現(xiàn)狀與展望

王虎明 陳 圣綜述 周丁華審校

胰腺癌具有早期侵襲性生長(zhǎng)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特性，起病隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)多屬于中晚期，手術(shù)切除是胰腺癌唯一可以根治的方法［1］。如何提高手術(shù)切除率和生存率一直是胰腺癌臨床治療的難點(diǎn)。近年以高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)的局部消融治療發(fā)展較快，HIFU消融已經(jīng)成為中晚期胰腺癌新的治療手段之一［2］。我們擬對(duì)HIFU消融在胰腺癌治療中的地位和作用做一總結(jié)。

1 高強(qiáng)度聚焦超聲消融的原理及其發(fā)展

1961年Hickey等首次用HIFU作為晚期乳腺癌的輔助治療之后，HIFU裝置經(jīng)多次改進(jìn)，結(jié)合現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)，HIFU消融得到迅速發(fā)展。HIFU腫瘤治療機(jī)是近年來(lái)興起的微創(chuàng)治療機(jī)，主要利用超聲波具有的組織可聚焦性等物理性能［3］將體外低能量超聲波聚焦在體內(nèi)腫瘤病灶處，通過(guò)焦點(diǎn)區(qū)超聲波產(chǎn)生的高熱效應(yīng)、空化效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)、聲化學(xué)效應(yīng)等致靶區(qū)內(nèi)組織在0.5～1.0 s內(nèi)驟升至65℃ ～100℃ 高溫，從而導(dǎo)致靶區(qū)內(nèi)的組織出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的變性壞死，破壞靶區(qū)的細(xì)胞及其支持結(jié)構(gòu)，改變細(xì)胞的功能，從而達(dá)到治療目的。

2 高強(qiáng)度聚焦超聲消融在胰腺癌治療中的應(yīng)用

2.1 高強(qiáng)度聚焦超聲止痛作用

胰腺癌隨著腫瘤浸潤(rùn)至腹腔神經(jīng)叢，疼痛非常劇烈。大量資料［4］表明HIFU消融3～7天后能有效緩解疼痛癥狀，減少止痛劑用量，且能不同程度地提升患者的睡眠時(shí)間和食欲，患者的臨床受益率(CBR)高達(dá)72.2%。少部分患者(27.8%)沒(méi)有達(dá)到疼痛緩解，可能與瘤體過(guò)大或腫瘤生長(zhǎng)迅速而HIFU難以有效覆蓋整個(gè)腫瘤以及腹膜后神經(jīng)叢變異有關(guān)［5］。胰腺癌引起的疼痛主要分為2種:一是神經(jīng)疼痛;二是內(nèi)臟疼痛。HIFU緩解疼痛的主要機(jī)制可能為:①癌腫在HIFU治療后發(fā)生凝固性壞死，腫瘤的體積縮小，減輕了壓迫或浸潤(rùn)導(dǎo)致的腹部臟器疼痛:②HIFU治療胰腺癌時(shí)可能破壞腹腔神經(jīng)叢或胰周神經(jīng)叢，可減輕神經(jīng)疼痛。這說(shuō)明HIFU治療胰腺癌可以使患者取得較好的CBR。

2.2 高強(qiáng)度聚焦超聲對(duì)瘤體凝固壞死作用

HIFU以超聲波為能量源，利用超聲波的穿透性、可聚焦性、準(zhǔn)確、快速和高溫等特點(diǎn)，將體外低能量的超聲波聚焦到體內(nèi)腫瘤組織，腫瘤細(xì)胞隨即分解、破裂、凝固與變性壞死。研究顯示［6］，HIFU可以破壞2 mm以下的腫瘤滋養(yǎng)血管，使腫瘤組織發(fā)生繼發(fā)性缺血性壞死，誘導(dǎo)部分細(xì)胞凋亡。有學(xué)者研究［7，8］HIFU消融后腫瘤大小無(wú)明顯變化，但超聲檢查提示腫瘤組織中出現(xiàn)壞死和纖維化，多普勒超聲顯示腫瘤的滋養(yǎng)血管受到破壞。國(guó)內(nèi)、外學(xué)者通常采用CT，MRI作為HIFU或射頻等熱凝固方法治療腫瘤近期療效的評(píng)價(jià)手段。腫瘤血供減少、中斷和組織壞死是CT病灶密度降低，強(qiáng)化程度減弱的重要原因;MRI常表現(xiàn)為T(mén)1加權(quán)呈略高信號(hào)，T2加權(quán)為等信號(hào)或低信號(hào)。HIFU治療后CT或MRI檢查的結(jié)果呈現(xiàn)凝固性壞死的表現(xiàn)，說(shuō)明已有效破壞腫瘤組織。由于HIFU治療可造成局部微小血管栓塞，導(dǎo)致壞死組織吸收障礙，癌腫的纖維化的萎縮過(guò)程非常緩慢，故治療后腫瘤不一定會(huì)明顯縮小，部分患者還可能因?yàn)檫吘壦[而短期內(nèi)增大。早期影像學(xué)評(píng)價(jià)的目的是確定腫瘤治療后是否在治療靶區(qū)產(chǎn)生了凝固性壞死以及壞死的范圍，而胰腺腫瘤大小不能作為HIFU治療近期療效觀察的指標(biāo)。

2.3 高強(qiáng)度聚焦超聲免疫、抑制作用

近年來(lái)的研究表明惡性腫瘤患者機(jī)體處于免疫抑制或功能紊亂狀態(tài)。本組資料［9］顯示，52例惡性腫瘤經(jīng)HIFU治療后與治療前比較，CD4+T細(xì)胞百分?jǐn)?shù)和CD4+/CD8+比值明顯升高，CD8+細(xì)胞百分?jǐn)?shù)則下降，說(shuō)明應(yīng)用HIFU治療惡性腫瘤可以改善患者的細(xì)胞免疫功能。研究提示［10］，HIFU治療晚期胰腺癌患者，從測(cè)定外周血清CA19-9水平的分析表明:治療后完全緩解和部分緩解的患者CA19-9水平明顯低于治療后僅取得穩(wěn)定甚至進(jìn)展的患者，即HIFU治療對(duì)胰腺癌患者的腫瘤活性有明顯抑制作用，對(duì)腫瘤標(biāo)記物也有下調(diào)作用，為晚期胰腺癌治療提供了有效途徑。HIFU治療惡性腫瘤，改善患者免疫功能的機(jī)制至今未明確。

2.4 高強(qiáng)度聚焦超聲對(duì)放化療協(xié)同作用

資料表明［11］，HIFU聯(lián)合放療治療胰腺癌后CA199、CEA血清濃度明顯下降，且治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。放療對(duì)腫瘤組織周?chē)母谎跫?xì)胞殺傷作用強(qiáng)，而對(duì)中心區(qū)的缺氧細(xì)胞作用弱，而HIFU則相反。HIFU可使腫瘤血流不暢造成熱蓄積，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的損傷，缺氧和低pH值環(huán)境，擴(kuò)大了熱細(xì)胞毒效應(yīng)破壞抗放射線(xiàn)細(xì)胞的作用，進(jìn)一步提高了放療的敏感性，同時(shí)HIFU對(duì)放療也有協(xié)同作用。有學(xué)者［12］應(yīng)用健擇化療后再行HIFU治療，取得了較好的效果。由于加熱增加細(xì)胞膜的通透性，有利于化療藥物的滲透吸收;加熱抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物損傷的修復(fù);超聲熱療對(duì)化療也有減少藥量和降低不良反應(yīng)的作用。在臨床實(shí)踐中，HIFU與化療、放療等相結(jié)合，很大程度上提高了腫瘤的治療效果，為不同病情患者的個(gè)體化治療方案提供了更多、更合理的治療選擇。

2.5 高強(qiáng)度聚焦超聲可延緩腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移

腫瘤的轉(zhuǎn)移多是主體腫瘤的部分癌細(xì)胞沿血管、淋巴管或直接溢出瘤體，然后增殖分裂形成腫瘤灶所致。HIFU在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，可阻斷腫瘤周?chē)难?，早期控制潛在的微轉(zhuǎn)移灶，降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，從而阻止腫瘤的轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)［13］HIFU只破壞腫瘤內(nèi)大部分組織和血管，未完全阻斷腫瘤再生，而未徹底根除其再生途徑，故腫瘤可能得以再生或復(fù)發(fā)。以上均說(shuō)明HIFU對(duì)胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)有抑制作用，僅減少腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的幾率。

2.6 高強(qiáng)度聚焦超聲治療腫瘤的副作用少

傳統(tǒng)熱療有明顯的并發(fā)癥，如皮膚被灼傷，直腸癌治療時(shí)便血、穿孔，膀胱癌治療后的血尿等，因此臨床應(yīng)用受到極大限制。HIFU消融胰腺癌的并發(fā)癥［14，15］以皮膚熱損傷最為常見(jiàn)，以Ⅰ度燒傷為主，無(wú)需特別處理。治療過(guò)程中未出現(xiàn)臟器穿孔、大出血、胰瘺和嚴(yán)重阻塞性黃疸等并發(fā)癥。血淀粉酶、尿淀粉酶、血糖治療后當(dāng)日即升高，經(jīng)對(duì)癥治療，1周內(nèi)均降至正常范圍內(nèi)。從不良反應(yīng)來(lái)看，HIFU治療無(wú)惡心嘔吐、白細(xì)胞毒性反應(yīng)［16］。HIFU消融具有的微創(chuàng)性，適形性，實(shí)時(shí)性明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的熱療。當(dāng)然，作為1種新型的治療技術(shù)，許多問(wèn)題還有待進(jìn)一步研究探討。

3 高強(qiáng)度聚焦超聲消融存在的問(wèn)題及其展望

目前，中晚期胰腺癌尚無(wú)法取得根治，其病程為不可逆地進(jìn)展，HIFU作為中晚期胰腺癌的局部治療，主要是提高CBR，以緩解癥狀，改善生活質(zhì)量為主要目標(biāo)。胰頭腫瘤及HIFU消融胰腺腫瘤組織后可能導(dǎo)致膽道梗阻所致的阻塞性黃疸，通過(guò)預(yù)防性的支架植入可避免這一并發(fā)癥的發(fā)生。HIFU消融治療胰腺癌方案可行，有效、風(fēng)險(xiǎn)可控，可明顯改善生存質(zhì)量，是否延長(zhǎng)生存期還存在爭(zhēng)議。

HIFU在臨床應(yīng)用中還處于初級(jí)階段，以下方面還有待于進(jìn)一步的完善和提高:HIFU如何與手術(shù)、化療等有效結(jié)合，選擇更為有效的聯(lián)合治療和序貫治療模式;對(duì)邊緣可切除胰腺癌術(shù)前預(yù)處理，以便更多的邊緣陰性切除的機(jī)會(huì);建立HIFU治療胰腺癌療效評(píng)價(jià)體系，研發(fā)或改進(jìn)適合胰腺癌特點(diǎn)的超聲消融儀器及配套設(shè)施，特別是精確導(dǎo)向定位和溫控等技術(shù);爭(zhēng)取一次性徹底毀損腫瘤并保證有足夠的安全邊界，減少局部復(fù)發(fā)率;制訂中晚期胰腺癌以HIFU為主的綜合治療方案。

總之，HIFU消融治療胰腺癌還是1種比較新的手段，雖然其獲得了一定的治療效果，但是其長(zhǎng)期療效還需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪(fǎng)和觀察，需要更多的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。

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