脫氧雪腐鐮刀菌烯醇的細(xì)胞毒性作用

武慧慧 于愛蓮

(泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271016)

脫氧雪腐鐮刀菌烯醇(deoxynivalenol，DON)，又名嘔吐毒素(vomitoxin)，屬于單端孢霉烯族毒素的一種，是由某些鐮刀菌屬產(chǎn)生的毒性代謝產(chǎn)物[1]。DON廣泛存在于各種糧谷類作物及其制品中[2]，性質(zhì)極為穩(wěn)定，在糧食的儲(chǔ)存和加工過程中不易被破壞，因此極易通過食物鏈引起人畜中毒[3]?，F(xiàn)就 DON 的細(xì)胞毒性作用及其可能機(jī)制作一綜述。

1 DON的一般毒性作用

DON雖不及同族其他毒素如T-2毒素的毒性強(qiáng)烈，但因其污染率和污染水平均居單端孢霉烯族毒素之首，并常與其他真菌毒素協(xié)同作用于人體，可嚴(yán)重威脅人類健康。DON可產(chǎn)生廣泛的毒性效應(yīng)，如急性毒性、慢性和亞慢性毒性、細(xì)胞毒性、免疫毒性等多種毒性作用[4]。此外，DON對血液系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及鈣磷代謝亦可產(chǎn)生影響。

2 DON的細(xì)胞毒性作用

DON具有明顯的細(xì)胞毒性，它對于原核細(xì)胞、真核細(xì)胞、植物細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等均具有明顯的毒性作用。在植物細(xì)胞中, DON的主要作用是抑制有絲分裂，降低有絲分裂指數(shù)。在動(dòng)物組織中DON主要作用于增長迅速、處于分裂狀態(tài)的細(xì)胞，如胃腸道細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、胸腺細(xì)胞、脾細(xì)胞、骨髓造血細(xì)胞等，所引起的損害與輻射引起的細(xì)胞損害相似[5-6]。DON的毒性作用可能是由于其抑制了肽基轉(zhuǎn)移酶活性中心，并干擾了DNA連接酶的活性而影響蛋白質(zhì)和DNA的合成。此外，DON還可抑制脂肪合成和磷脂攝取而損害細(xì)胞膜的功能[7]。

2.1DON對軟骨細(xì)胞的毒性作用

大骨節(jié)病多發(fā)于兒童和青少年，以關(guān)節(jié)軟骨、骺軟骨和骺軟骨板變性壞死為基本病變，真菌中毒說是大骨節(jié)病當(dāng)今四大病因?qū)W說之一，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，病區(qū)DON檢出率與非病區(qū)有顯著差異。因此有學(xué)者采用體外培養(yǎng)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的方法，在培養(yǎng)液中加入不同劑量的DON，觀察DON對軟骨細(xì)胞的直接影響。超微結(jié)構(gòu)觀察發(fā)現(xiàn)，DON對體外培養(yǎng)的兔關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的膜系統(tǒng)和細(xì)胞器均可造成明顯損傷，培養(yǎng)早期的軟骨細(xì)胞損傷尤為嚴(yán)重；軟骨細(xì)胞趨于成熟后, DON對其結(jié)構(gòu)和功能的損傷呈劑量依賴性；DON對于完全成熟的軟骨細(xì)胞則影響不大(濃度1.0～2.5 μg/ml)。這一結(jié)果符合大骨節(jié)病多發(fā)于生長發(fā)育期的少年兒童，并侵犯其未發(fā)育成熟的干髓端、髓板、骨髓、關(guān)節(jié)軟骨等現(xiàn)象。同時(shí)測定基質(zhì)內(nèi)葡萄糖醛酸和細(xì)胞內(nèi)DNA的含量, 發(fā)現(xiàn)DON可劑量依賴性的減少細(xì)胞DNA含量，明顯抑制軟骨細(xì)胞分裂增殖[8]。彭雙清等[9]研究了DON對雞胚軟骨細(xì)胞的損傷作用，其超微結(jié)構(gòu)的改變主要為軟骨細(xì)胞膜系統(tǒng)的損傷，與前述DON對兔關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞損傷的表現(xiàn)一致。給予相同劑量的同時(shí),補(bǔ)充5 μg硒，可使DON對雞胚軟骨細(xì)胞的損傷程度明顯減輕，可見硒對DON造成的軟骨損傷有保護(hù)作用。DON 究竟是不是大骨節(jié)病的主要病因，還有待臨床流行病學(xué)調(diào)查和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)等進(jìn)一步探討研究。

2.2脫氧雪腐鐮刀菌烯醇對腸上皮細(xì)胞的毒性作用

臨床實(shí)驗(yàn)證明，低到中等劑量DON的急性暴露會(huì)引起受試動(dòng)物的嘔吐、腹瀉和胃腸炎, 較高劑量則引起胃腸道黏膜上皮細(xì)胞的嚴(yán)重?fù)p害，造成出血、休克等[10]。經(jīng)口攝入被DON污染的食物后，消化道上皮細(xì)胞便暴露在高DON濃度下，成為DON作用的主要靶點(diǎn)。豬是對DON毒性最為敏感的動(dòng)物，用豬的腸上皮細(xì)胞系IPEC-J2為研究對象[11]，檢測DON作用下細(xì)胞的存活率和培養(yǎng)基中LDH的活性。結(jié)果可見濃度為2.5和10 μM 的DON染毒組細(xì)胞數(shù)量明顯減少，同時(shí)因細(xì)胞受損代謝減慢而導(dǎo)致ATP含量明顯減少，培養(yǎng)基中LDH的釋放量顯著增加。LDH是糖酵解過程中的關(guān)鍵酶，當(dāng)細(xì)胞膜受損傷時(shí)便會(huì)逸出細(xì)胞外，使培養(yǎng)基中LDH活性增加。DON濃度為10 μM時(shí)，鏡下可見細(xì)胞形態(tài)的明顯改變，包括細(xì)胞變圓、溶解和脫落。說明DON確對消化道上皮細(xì)胞有直接毒性作用。

2.3脫氧雪腐鐮刀菌烯醇對肝細(xì)胞的毒性作用

Mikami 等[12]將不同濃度的DON作用于體外培養(yǎng)的豬肝細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，10 μg/ml和100 μg/ml濃度組作用6h，以及0.1，1，10，100 μg/ml濃度組作用24 h，肝細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，并隨DON濃度增高呈劑量依賴關(guān)系。肝細(xì)胞出現(xiàn)了染色質(zhì)凝聚、核碎片等凋亡特有的形態(tài)學(xué)改變。DON對體外培養(yǎng)的人源肝細(xì)胞也有明顯的細(xì)胞毒性作用[13]，可劑量依賴性地降低細(xì)胞活力、蛋白質(zhì)含量和白蛋白的分泌。DON通過激活凋亡關(guān)鍵酶Caspase -3誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，并引起LDH漏出等功能紊亂表現(xiàn)。此外，單細(xì)胞凝膠電泳顯示，DON還可引起離體培養(yǎng)的大鼠肝細(xì)胞DNA單鏈斷裂，造成DNA損傷[14]。DON在糧食中廣泛存在，提示人們警惕DON誘發(fā)肝臟疾病的潛在危險(xiǎn)。

2.4脫氧雪腐鐮刀菌烯醇對心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用

彭雙清等[15]報(bào)道，DON可減小體外培養(yǎng)大鼠心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位、最大除極速度、超射 (OS) 及閾電位，從而改變心肌細(xì)胞的去極化過程。除OS在DON為50 mg/ L時(shí)增高外，其余參數(shù)均存在明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系。其次，復(fù)極化過程也發(fā)生了改變，表現(xiàn)為DON可明顯延長復(fù)極化動(dòng)作電位時(shí)程，減小最大舒張電位，抑制動(dòng)作電位發(fā)放頻率。以上兩點(diǎn)表明DON可抑制大鼠心肌細(xì)胞的跨膜電位，用亞硒酸鈉對心肌細(xì)胞進(jìn)行預(yù)處理，可發(fā)現(xiàn)DON對其動(dòng)作電位的抑制作用明顯減弱，推測亞硒酸鈉可減輕DON對心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的影響，呈現(xiàn)明顯的保護(hù)作用。

血管內(nèi)皮細(xì)胞形成血管光滑的內(nèi)壁,在調(diào)節(jié)血壓、創(chuàng)傷修復(fù)、止血、血栓形成等一系列生理病理過程中起重要作用。將不同濃度的DON分別作用于豬髖動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞(PIEC) 和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)各24 h[16]，鏡下可見高濃度DON可使PIEC細(xì)胞貼壁數(shù)目減少，細(xì)胞界限不清，HUVEC細(xì)胞則變圓皺縮，形態(tài)均發(fā)生明顯變化。各濃度組DON均可對此兩種細(xì)胞產(chǎn)生增殖抑制作用，相同濃度的DON對PIEC的增殖抑制作用強(qiáng)于對HUVEC的增殖抑制作用,這可能與臨床上豬對DON的高敏感性有關(guān)。DON可誘導(dǎo)此兩種細(xì)胞發(fā)生凋亡，當(dāng)DON濃度為0.5 mg/L 時(shí), PIEC細(xì)胞的凋亡率達(dá)到最高；而當(dāng)DON濃度為5 mg/L時(shí), HUVEC細(xì)胞凋亡率達(dá)到最高。此后凋亡率隨濃度的升高而下降，這可能是由于凋亡細(xì)胞崩解脫離細(xì)胞片引起的。DON誘導(dǎo)PIEC細(xì)胞凋亡可能與Caspase-9途徑和促凋亡因子Bax有關(guān)，而在其誘導(dǎo)HUVEC細(xì)胞凋亡的過程中，Caspase-9和Bax 的變化未被檢測到。以上兩點(diǎn)可以推測，長期慢性暴露于DON污染的糧食及其制成品，可能會(huì)造成心肌電生理紊亂和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致心腦血管疾病。

2.5脫氧雪腐鐮刀菌烯醇對腎細(xì)胞的毒性作用

Dinu 等[17]發(fā)現(xiàn)人胚腎細(xì)胞Hek-293的存活率隨DON劑量的增加而降低，IC50大約為7.6 μM。5 μm DON作用24 h, 可見細(xì)胞形態(tài)變圓，細(xì)胞器減少，Caspase-3表達(dá)量未見變化，Bcl-2表達(dá)量下調(diào)，細(xì)胞本身的抗氧化系統(tǒng)不能有效對抗DON的作用。應(yīng)用彗星實(shí)驗(yàn)觀察DON 對非洲綠猴腎細(xì)胞(Vero 細(xì)胞)的DNA損傷與修復(fù)的影響, 可見細(xì)胞受損數(shù)量和DNA 損傷程度隨染毒劑量和時(shí)間的增加而加重[18]。短時(shí)間染毒，損傷主要表現(xiàn)為DNA碎片的增加，較長時(shí)間染毒，則主要表現(xiàn)為DNA碎片變小。去除DON, 重新孵育若干時(shí)間，受損細(xì)胞能夠進(jìn)行自我修復(fù), 短時(shí)間染毒(4 h) 需要的修復(fù)啟動(dòng)時(shí)間較短(<15 min) , 而長時(shí)間染毒(16 h) 需要的修復(fù)啟動(dòng)時(shí)間則相應(yīng)較長(>15 min)，可見，DON毒素可致Vero細(xì)胞DNA損傷，但這種損傷是直接性的，還是通過膜或代謝作用間接造成的, 其具體的機(jī)制仍需進(jìn)一步探討 。

2.6脫氧雪腐鐮刀菌烯醇對小鼠胚胎干細(xì)胞的毒性作用

本實(shí)驗(yàn)室吳萍等[19]采用飼養(yǎng)層培養(yǎng)法體外培養(yǎng)小鼠胚胎干細(xì)胞(mES)，待其生長至對數(shù)期，加入不同濃度的DON作用24 h，觀察DON對ES細(xì)胞的毒性作用。檢測結(jié)果可見DON能抑制mES細(xì)胞的生長，影響細(xì)胞周期的分布，抑制細(xì)胞進(jìn)入S期，使細(xì)胞停滯在G0/G1期，具有明顯的抗增殖作用。SSEA-1、Oct-4、Nanog是mES細(xì)胞的特異基因，DON作用于mES細(xì)胞可增加SSEA-1表達(dá)量，降低Oct-4、Nanog基因表達(dá)量，從而影響mES細(xì)胞的分化和發(fā)育。同時(shí)，DON在低濃度(10 ng/ml)時(shí)即可使NICD以及Jag-1、 Hes-1表達(dá)明顯減少，說明DON能夠抑制Notch信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而影響mES細(xì)胞的增殖及分化等。

2.7脫氧雪腐鐮刀菌烯醇對免疫細(xì)胞的毒性作用

近年來，DON對免疫細(xì)胞的毒性研究逐漸增多。DON可誘導(dǎo)并促進(jìn)免疫細(xì)胞凋亡、抑制其增殖，一些刺激因素如LPS可明顯增強(qiáng)其誘導(dǎo)凋亡抑制增殖的作用。從細(xì)胞凋亡與增殖的角度分析，DON主要表現(xiàn)為一種免疫抑制作用[20]。DON還可影響免疫細(xì)胞因子的分泌，根據(jù)DON濃度和作用時(shí)間的長短，DON對免疫細(xì)胞因子的作用既可表現(xiàn)為抑制又可表現(xiàn)為超誘導(dǎo)[21]。

李月紅等[22]研究了DON對小鼠胸腺細(xì)胞凋亡和增殖的影響。FCM結(jié)果顯示，各濃度組胸腺細(xì)胞的凋亡率均明顯高于對照組，其中4 mg/kg 和8 mg/kg DON處理組，S期和G2～M期的比例降低，且DNA瓊脂糖凝膠電泳出現(xiàn)了凋亡特有的DNA“l(fā)adder”，提示高濃度DON可明顯抑制小鼠胸腺細(xì)胞增殖。透射電鏡觀察DON處理過的胸腺細(xì)胞，可見核固縮、胞質(zhì)空泡化等凋亡表現(xiàn)。4 mg/kg 和8 mg/kg DON處理組細(xì)胞甚至出現(xiàn)了胞核溶解消失、胞膜破裂等變性壞死的表現(xiàn)。王會(huì)艷等[23]以流式細(xì)胞儀DNA含量分析和DNA瓊脂糖凝膠電泳方法研究了DON對人淋巴細(xì)胞凋亡的影響。濃度分別為50，100，200，500，1000，2000 μg/L 的DON處理2～72小時(shí)，經(jīng)流式細(xì)胞術(shù)檢測各實(shí)驗(yàn)組淋巴細(xì)胞均出現(xiàn)了典型的亞二倍體凋亡細(xì)胞峰，凋亡百分率與毒素作用劑量和時(shí)間呈正相關(guān)。DON濃度為1000 μg/ L，處理24 h， DNA瓊脂糖凝膠電泳結(jié)果可見特征性的DNA“Ladder”條帶。據(jù)此，DON可誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的人外周血淋巴細(xì)胞產(chǎn)生凋亡。

Islam等[24]研究了細(xì)菌脂多糖 ( LPS) 和 DON 聯(lián)合應(yīng)用對小鼠胸腺 T細(xì)胞亞群、集合淋巴結(jié)和骨髓B細(xì)胞亞群凋亡誘導(dǎo)的影響。流式細(xì)胞定量分析表明, 兩者聯(lián)合處理12 h 可明顯促進(jìn)胸腺內(nèi)非成熟的 CD4-CD8-/ CD4+CD8+T淋巴細(xì)胞和成熟的CD4-CD8+T淋巴細(xì)胞凋亡的發(fā)生, 24 h后檢測到各群細(xì)胞數(shù)均減少，同時(shí)集合淋巴結(jié)成熟B淋巴細(xì)胞和骨髓成熟B淋巴細(xì)胞及前B淋巴細(xì)胞也發(fā)生明顯的凋亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn), 糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑 RU486 可阻斷 LPS 和 DON 聯(lián)合誘導(dǎo)的上述各亞群淋巴細(xì)胞的凋亡, 有效保護(hù)細(xì)胞的減少。綜合分析提示, LPS 和 DON 聯(lián)合誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡是通過糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的。

2.8脫氧雪腐鐮刀菌烯醇對胃癌細(xì)胞的毒性作用

DON不僅對正常細(xì)胞有毒性作用，對于腫瘤細(xì)胞亦有影響。有報(bào)道稱，DON可引起直接的DNA損傷，并通過細(xì)胞凋亡程序激活P53和Caspase-3從而誘導(dǎo)HT29(人類結(jié)腸癌細(xì)胞株)發(fā)生凋亡。邢欣等[25]將濃度分別為0，500，1 000 μg/L的DON分別作用于體外培養(yǎng)的胃癌細(xì)胞株SGC-7901和BGC-823，結(jié)果顯示DON可明顯抑制兩株細(xì)胞的增殖活性，且隨DON濃度增加，抑制率逐漸增高。DON抑制胃癌細(xì)胞增殖的機(jī)制包括：G2/M期阻滯、P21WAF/CIP1表達(dá)增高及細(xì)胞周期蛋白E表達(dá)下降。DON對分化程度不同的胃癌細(xì)胞的影響沒有明顯差別。又有研究[26]報(bào)道，DON可引起SGC-7901、BGC-823細(xì)胞發(fā)生凋亡，但凋亡率明顯低于正常細(xì)胞，提示DON的毒性存在細(xì)胞類型差異。DON誘導(dǎo)此兩種胃癌細(xì)胞凋亡的主要途徑是上調(diào)細(xì)胞內(nèi)Bax蛋白表達(dá)量，同時(shí)下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)量。

3 結(jié) 論

DON 在各種糧谷類作物中廣泛存在，其細(xì)胞毒性已經(jīng)引起了各國研究者的重視。綜合目前的研究結(jié)果來看, DON 的細(xì)胞毒性作用主要表現(xiàn)為以下幾個(gè)方面: (1)DON的細(xì)胞毒性非常廣泛，對正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞均可產(chǎn)生毒性作用。(2) DON的毒性效應(yīng)存在物種來源和細(xì)胞類型的差異，作用機(jī)制亦有差別。(3) DON的細(xì)胞毒性作用主要是抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，且其毒性作用有時(shí)間和劑量的依賴性。目前, DON 的細(xì)胞毒性作用多集中在損傷現(xiàn)象的研究, 今后的研究方向應(yīng)當(dāng)包括以下幾個(gè)方面: (1)進(jìn)一步研究 DON 的細(xì)胞毒性作用機(jī)制及其通路，同時(shí)進(jìn)行更為廣泛的流行病學(xué)研究，證明DON污染與人類疾病之間的關(guān)系。(2)加強(qiáng)對多種真菌毒素聯(lián)合作用的關(guān)注。(3) 加強(qiáng)糧谷作物防霉技術(shù)、DON降解和去除技術(shù)的研究及專業(yè)技術(shù)人才的培養(yǎng)，以期為防治DON提供技術(shù)支持。

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