腦卒中新的生物標(biāo)志物研究進(jìn)展

王繼貴

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖南 長(zhǎng)沙 410011)

腦卒中新的生物標(biāo)志物研究進(jìn)展

王繼貴

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖南 長(zhǎng)沙 410011)

本綜述闡述了多種用于腦卒中危險(xiǎn)預(yù)測(cè)和診斷的新生物標(biāo)志物，包括脂蛋白有關(guān)的磷脂酶A2、不對(duì)稱的二甲基精氨酸、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、S-100β、N-甲基-D-天門冬氨酸、神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白、二磷酸核苷酸激酶A等的臨床意義，及多標(biāo)志物組合的意義。

腦卒中；生物標(biāo)志物；診斷

歐美國(guó)家中，腦卒中的發(fā)病率和死亡率位列第三位，僅次于缺血性心臟病和癌癥。全球約有5000萬(wàn)以上的腦卒中及瞬時(shí)缺血性發(fā)作(TIA)的幸存者，在隨后的5年中，五分之一隨后將復(fù)發(fā)腦卒中[1]。腦卒中影響生活質(zhì)量，有的甚至喪失勞動(dòng)能力，對(duì)家庭、財(cái)政及醫(yī)療保健都產(chǎn)生巨大的負(fù)擔(dān)。

目前，腦卒中的診斷有賴于醫(yī)師的臨床檢查，并依賴影像學(xué)技術(shù)(CT或MRI)進(jìn)一步地證實(shí)。近十多年來(lái)。腦卒中生物標(biāo)志物的研究有很大進(jìn)展，單一或多種血液生物標(biāo)志物在急診環(huán)境中，對(duì)于腦卒中的診斷、分型或甚至預(yù)測(cè)初始/復(fù)發(fā)腦卒中是有價(jià)值的。本文主要介紹近十年來(lái)發(fā)展的腦卒中新標(biāo)志物研究概況。

1 理想的腦卒中生物標(biāo)志物應(yīng)具備的條件

理想的腦卒中生物標(biāo)志物應(yīng)具備：(1)敏感度高，特異性好；(2)能鑒別缺血性腦卒中和出血性腦卒中；(3)梗塞后能早期且穩(wěn)定的釋放；(4)能對(duì)危險(xiǎn)因素評(píng)價(jià)和指導(dǎo)治療；(5)可迅速定量測(cè)定且價(jià)廉；(6)可幫助急診醫(yī)生診斷和評(píng)估腦卒中，改善病人的預(yù)后。

2 用于腦卒中危險(xiǎn)性預(yù)測(cè)和診斷的新生物標(biāo)志物

以下介紹幾種在腦卒中生物標(biāo)志物研究領(lǐng)域十分活躍的標(biāo)志物。

2.1 脂蛋白有關(guān)的磷脂酶A2脂蛋白有關(guān)的磷脂酶 A2(Lipoprotein associated phospholipase A2，LPPLA2)是一種分子量為50kD的不依賴鈣的絲氨酸脂酶，它水解氧化磷脂，釋放炎癥前溶血卵磷脂和氧化脂肪酸[2]。LP-PLA2在富有巨噬細(xì)胞的動(dòng)脈粥樣硬化損害處產(chǎn)生和表達(dá)，在進(jìn)行性冠狀動(dòng)脈損害時(shí)顯著上調(diào)。2005年美國(guó)FDA已批準(zhǔn)用LPPLA2血液試驗(yàn)評(píng)價(jià)冠心病和腦卒中的危險(xiǎn)因素，在發(fā)生腦卒中時(shí)它的產(chǎn)生約增加兩倍[3]。Ballantyne等[4]研究了12762例表面健康的中年男女，測(cè)定了LP-PLA2、CRP及傳統(tǒng)的脂質(zhì)水平，評(píng)價(jià)了它們同缺血性腦卒中的關(guān)系。在追蹤觀察6年期間，鑒別出194例缺血性腦卒中，在腦卒中和對(duì)照組之間，血漿LP-PLA2平均水平具有顯著差別(分別為443和 374μg/L，P＜0.001)，而 LDL-C 水平卻無(wú)差別。 此研究中，在鑒別腦卒中危險(xiǎn)因素時(shí)，LP-PLA2和CRP濃度是互補(bǔ)的。LP-PLA2水平在三分位數(shù)最高組(≥422μg/L)及 CRP＞3mg/L 的個(gè)體對(duì)缺血性腦卒中具有最高的危險(xiǎn)性，比LP-PLA2在三分位數(shù)最低組(＜310μg/L)和 CRP＜1mg/L 的個(gè)體危險(xiǎn)性大11倍。

目前，測(cè)定LP-PLA2的方法有活性和質(zhì)量?jī)蓚€(gè)測(cè)定法，但它們之間的關(guān)聯(lián)性很差，可能與活性測(cè)定所用的基質(zhì)不同有關(guān)。無(wú)論是活性或質(zhì)量試驗(yàn)，關(guān)鍵問(wèn)題是檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化。

2.2 非對(duì)稱性二甲基精氨酸 甲基精氨酸的合成是通過(guò)L-精氨酸翻譯后甲基化，在蛋白水解后以游離的二甲基精氨酸釋放。非對(duì)稱性二甲基精氨酸(Asymmetric dimethylarginine,ADMA)和對(duì)稱的二甲基精氨酸 (Symmetric dimethylarginine,SDMA)在血液、尿和CSF中均可檢出，而SDMA是無(wú)活性的。ADMA是一種有效的一氧化氮合酶的抑制劑[5]，它介導(dǎo)廣泛的內(nèi)皮細(xì)胞機(jī)能紊亂。因此，血漿ADMA增加，被認(rèn)為是腦卒中危險(xiǎn)性預(yù)測(cè)的一個(gè)標(biāo)志物。Yoo等[6]研究了52例缺血性腦卒中和36例健康對(duì)照，用高效液層析串聯(lián)的質(zhì)譜 (LC-MS/MS)定量測(cè)定了血漿ADMA濃度。結(jié)果顯示缺血性腦卒中病人組血漿ADMA濃度顯著高于對(duì)照組(1.85±1.32μmol/L 對(duì) 0.93±0.32μmol/L，P=0.0001)。復(fù)發(fā)性腦卒中平均值為2.28μmol/L，初始腦卒中為1.46μmol/L，對(duì)照組為 0.93μmol/L，三組之間 ADMA濃度有顯著差別，P=0.0001。

ADMA是一個(gè)新的生物標(biāo)志物，同心血管總的死亡率、內(nèi)皮功能紊亂和腦卒中的危險(xiǎn)性有關(guān)，應(yīng)進(jìn)一步研究它在臨床應(yīng)用中的有效性。

2.3 基質(zhì)金屬蛋白酶-9基質(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix metalloproteinases-9,MMP-9)屬鋅和鈣依賴的內(nèi)肽酶家族，與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白周轉(zhuǎn)和降解有關(guān)。在組織重建、炎癥、血管再生和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移中，MMPs起著重要的作用。腦組織MMP-9的表達(dá)，通常不可檢出，但是在腦缺血時(shí)發(fā)現(xiàn)MMP-9增加，腦卒中發(fā)作后，未控制MMP的表達(dá)及活力，介導(dǎo)蛋白質(zhì)的水解，導(dǎo)致血腦屏障漏出和細(xì)胞死亡[7]。在缺血性和出血性腦卒中的病人中，血清MMP-9水平比對(duì)照組顯著增加，它也同梗塞范圍、不良的神經(jīng)病學(xué)后果以及出血變化并發(fā)癥有關(guān)[8]。Ning等[9]證實(shí)在用組織纖維蛋白溶酶原激活劑(tPA)治療的腦卒中病人中，血漿MMP-9濃度比未治療的病人顯著增高。共研究了52例缺血性腦卒中病人(其中26例用tPA治療，26例未治療)，27例為非腦卒中的對(duì)照。結(jié)果顯示：在tPA治療組，血漿MMP-9中位數(shù)為43ng/ml，未治療組為28 ng/ml，P=0.01。在給予tPA治療后，血漿MMP-9濃度可作為預(yù)測(cè)進(jìn)一步出血并發(fā)癥的一個(gè)指征。MMP-9在腦卒中發(fā)病機(jī)理中可介導(dǎo)雙重作用，一是血腦屏障的瓦解、神經(jīng)細(xì)胞死亡及腦卒中后出血；二是在組織修復(fù)期腦再生和神經(jīng)血管重建期間的愈合作用。MMPs是一個(gè)有價(jià)值的生物標(biāo)志物，腦卒中時(shí)它同MRI和神經(jīng)病學(xué)預(yù)后呈明顯相關(guān)。

2.4 S100β蛋白 S100β亦稱S100B，是一種低分子量的神經(jīng)膠質(zhì)蛋白，它屬于多基因家族鈣介導(dǎo)的蛋白質(zhì)。S100是指它們?cè)?00%的硫酸銨溶液中仍能溶解，亞單位(α和β)的各種聯(lián)合，構(gòu)成S100蛋白質(zhì)家族，它分為雜化型(α-β)及同型(α-α、β-β)二聚體。S100B包含有β-β及 α-β型，發(fā)現(xiàn)在腦星形膠質(zhì)細(xì)胞、周圍Schwann細(xì)胞以及神經(jīng)元外的黑素細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和軟骨細(xì)胞中均含有大量的S100B。這個(gè)生物標(biāo)志物不受溶血的影響，且異常穩(wěn)定[10]。幾項(xiàng)研究[11，12]已證實(shí)在急性缺血性腦卒中血清S100B濃度顯著增加，在癥狀發(fā)作后S100B分泌增加達(dá)24h，峰濃度發(fā)生在腦梗塞后前24h內(nèi)。S100B與腦卒中臨床嚴(yán)重性和梗塞區(qū)大小顯著相關(guān)，可以作為一個(gè)監(jiān)測(cè)參數(shù)。血中S100B增加對(duì)腦梗塞不是特異的，因?yàn)樵谄渌窠?jīng)病理情況時(shí)亦出現(xiàn)增加，包括腦外傷及顱外惡性腫瘤。

2.5 N-甲基-D-天門冬氨酸受體肽及抗體 N-甲基-D-天門冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體典型地含4個(gè)亞單位，2個(gè)NR1和2個(gè)NR2亞單位，若NR2降解為NR2A和NR2B肽，考慮有腦缺血或神經(jīng)毒性發(fā)生。NMDA受體抗體(NR2Abs)的產(chǎn)生，由缺血事件發(fā)生后的免疫系統(tǒng)介導(dǎo)，產(chǎn)生抗腦特異抗原的自身抗體，無(wú)論是這些自身抗體或NR2肽碎片本身，在CSF和血中都能定量。

Dambinova等[13]在105例腦卒中和瞬時(shí)缺血發(fā)作(TIA)病人[其中急性缺血性腦卒中(IS)31例，TIA56例，腦內(nèi)出血(ICH)18例]及255例對(duì)照中用ELISA法測(cè)定了抗-NR2A/2B自身抗體水平，以評(píng)價(jià)它對(duì)TIA、IS和ICH的鑒別能力。結(jié)果顯示：TIA和IS病人組NR2A/2B抗體水平顯著升高，與對(duì)照比較P＜0.0001；但是不能用抗體濃度區(qū)分IS與TIA。在ICH病人組及對(duì)照組中，NR2Abs不增加，提示NR2Abs陰性結(jié)果不排除ICH。在癥狀發(fā)作3h內(nèi)，用界值≥2.0μg/L時(shí)，對(duì)IS或TIA的診斷敏感度為97%，特異性98%，對(duì)IS陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為86%，TIA為 91%，陰性預(yù)測(cè)值 IS和 TIA均為98%。在急診環(huán)境中，NR2Abs水平對(duì)于幫助急性IS的診斷是有用的。Bokesch等[14]在557例經(jīng)受心腦手術(shù)的病人中，評(píng)價(jià)了NR2Ab濃度預(yù)測(cè)不利的神經(jīng)病并發(fā)癥的能力，其中僅25例病人術(shù)前NR2Ab濃度≥2.0ng/ml，但是這25例病人中有24例在術(shù)后48h內(nèi)進(jìn)展發(fā)生了神經(jīng)病學(xué)并發(fā)癥，相對(duì)危險(xiǎn)因素RR為17.9，95%CI 11.6～27.6。因此，在高危個(gè)體中，NR2Ab對(duì)于預(yù)測(cè)神經(jīng)病學(xué)事件可能是有用的。

2.6 神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白 神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白(Glial fibrillary acidic protein，GFAP)是一種單體絲狀蛋白，對(duì)腦星形膠質(zhì)細(xì)胞是特異的，作為細(xì)胞支架蛋白家族，GFAP在調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和形狀方面起著重要的作用。在高等脊椎動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，由于外傷、疾病、遺傳病或化學(xué)侵蝕，星形膠質(zhì)細(xì)胞以典型的方式作出反應(yīng)，產(chǎn)生膠質(zhì)細(xì)胞增生，迅速合成GFAP[15]。Foerch等[16]研究了在癥狀發(fā)作后6h內(nèi)住院的腦卒中病人，根據(jù)CT或MRI診斷ICH42例，IS93例，住院后立即采血用自動(dòng)酶免疫試驗(yàn)檢測(cè)GFAP。結(jié)果顯示：ICH病人組有34例檢出GFAP(占81%)，中位數(shù)11ng/L，IS病人組僅有 5例(占 5%)檢出 GFAP，中位數(shù)0ng/L，P＜0.001。在界值為2.9 ng/L時(shí)，用于鑒別ICH和IS，GFAP的診斷敏感度為79%，特異性為98%，P＜0.001。在腦卒中急性期，GFAP能可靠地鑒別ICH。Dvorak等[17]的研究證實(shí)：在腦卒中發(fā)作后2～6h之間的時(shí)間窗檢測(cè)GFAP，能最好地鑒別ICH和IS，＜2h檢測(cè)ICH的敏感度是很低的。Unden等[18]在97例腦卒中病人中，評(píng)價(jià)了S100B、神經(jīng)元烯醇化酶(NSE)、GFAP及活化蛋白C-蛋白C抑制劑復(fù)合物 (APC-PCI)鑒別ICH和IS的能力，證實(shí)GFAP有顯著的能力鑒別 ICH和 IS，P=0.005；而S100B(P=0.13)、NSE(P=0.67)及 APC-PCI(P=0.84)則否。而聯(lián)合GFAP和APC-PCI，能迅速地排除ICH，且在神經(jīng)影像檢查之前，能較早地啟動(dòng)tPA治療。

2.7 PARK7 PARK7也稱之為DJ-1基因，開始是作為一種致癌基因發(fā)現(xiàn)的，它編碼一種普遍存在的高度保守的蛋白質(zhì)，后來(lái)被認(rèn)識(shí)是常染色體隱性基因，同帕金森(Parkinson)病有關(guān)[19]。DJ-1蛋白質(zhì)的功能仍不清楚，但是有證據(jù)提示，它參與氧化應(yīng)激反應(yīng)，DJ-1功能喪失導(dǎo)致神經(jīng)退行性變，闡明DJ-1蛋白的生理作用，有助于了解腦神經(jīng)元維持神經(jīng)退行性變的機(jī)制及帕金森病的發(fā)病機(jī)理。Lescuyer等[20]用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)自一組死后病人的CSF蛋白中鑒定出PARK7，與死前CSF比較，顯著增加，隨后Allard等[21]用ELISA法測(cè)定了622例腦卒中病人和165例正常對(duì)照組血漿中PARK7水平，證實(shí)在腦卒中發(fā)作后30min至3h內(nèi)，PARK7水平顯著增加。與對(duì)照比較P＜0.001。用PARK7界值14.1μg/L時(shí)，對(duì)腦卒中的診斷敏感度為54%，特異性90%，PARK7增加不能準(zhǔn)確地區(qū)分腦卒中的類型(IS、ICH及TIA)。因此，若測(cè)定結(jié)果增加，沒(méi)有進(jìn)一步的影像學(xué)檢查，不能啟動(dòng)tPA治療。

2.8 二磷酸核苷激酶A 二磷酸核苷激酶A(Nucleoside diphosphate kinase A,NDKA)，此酶負(fù)責(zé)催化各種核苷二磷酸之間磷酸鹽的交換，NDKA在各種神經(jīng)元中表達(dá)，被認(rèn)為是腦卒中后涉及在缺血瀑布中，NDKA同PARK7一起被鑒定和研究[20]。由相同的研究組[21]用ELISA法研究了血漿NDKA水平，在腦卒中癥狀發(fā)作后其濃度增加稍早，診斷敏感度為67%，特異性為90%，有望在多標(biāo)志物組合板中，參與腦卒中的診斷應(yīng)用。

3 多標(biāo)志物組合板的作用

為了改善單個(gè)生物標(biāo)志物對(duì)腦卒中診斷的敏感度和特異性，發(fā)展了多標(biāo)志物組合板，它對(duì)臨床診斷可提供額外的信息，且可迅速得到結(jié)果，所需儀器容易使用，且價(jià)格可取。除上述介紹的生物標(biāo)志物外，還可與以前報(bào)導(dǎo)過(guò)的試驗(yàn)組合，這些試驗(yàn)對(duì)腦卒中診斷特異性較低，但聯(lián)合使用后，在腦卒中診斷、預(yù)后或?qū)?lái)的治療中可能起一些作用。以前用過(guò)的一些標(biāo)志物，大致有以下幾種[22]：(1)炎癥標(biāo)志物，屬先天免疫反應(yīng)的一部份，如：CRP、血管細(xì)胞黏附分子 (VCAM-1)和單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)。(2)血脂異常/內(nèi)皮損傷標(biāo)志物，如：ApoC1、ApoC3、腦鈉尿肽 (BNP)脂肪酸結(jié)合蛋白(FABP)。(3)生長(zhǎng)因子標(biāo)志物：來(lái)自腦的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)。(4)內(nèi)皮損傷標(biāo)志物：髓磷脂堿性蛋白(MBP)、神經(jīng)元烯醇化酶(NSE)。 (5)血凝/纖溶標(biāo)志物：D-二聚體、von Willebrand因子。此外，還有脂聯(lián)素[23]和同型半胱氨酸[24]也有報(bào)告用于腦卒中的臨床評(píng)價(jià)。

Reynolds等[25]用一種多標(biāo)志物組合板，其中包含 有 S100B、BDNF、von Willebrand 因子 、MMP-9及MCP-1五個(gè)標(biāo)志物，研究了223例腦卒中病人(其中82例診斷為急性缺血性腦卒中)，214例健康對(duì)照，自癥狀發(fā)作后6h內(nèi)采集血液樣本。結(jié)果揭示：聯(lián)合上述5個(gè)標(biāo)志物，對(duì)急性缺血性腦卒中的診斷敏感度為92%，特異性為93%。這種多標(biāo)志物組合板，在急診環(huán)境中，用于診斷急性缺血性腦卒中，對(duì)于CT掃描可以提供有效的輔助。Lynch等[26]報(bào)告用一種26個(gè)標(biāo)志物的組合板研究了65例疑有缺血性腦卒中的病人，157例健康對(duì)照。結(jié)果用單變量對(duì)數(shù)分析揭示有4個(gè)標(biāo)志物同腦卒中高度相關(guān)，P＜0.001。 當(dāng)將 S100B、MMP-9、VCAM-1 及von Willebrand因子聯(lián)合使用時(shí)，對(duì)缺血性腦卒中的診斷敏感度和特異性均為90%，認(rèn)為這種以血液為基礎(chǔ)的生化標(biāo)志物，在鑒別急性腦缺血性腦卒中時(shí)可能是有用的。

4 展望

上面討論了幾種新的生物標(biāo)志物，以及多標(biāo)志物組合板，在腦卒中診斷、危險(xiǎn)性分層及預(yù)后中的作用。那些敏感度高、特異性好的生物標(biāo)志物有希望逐漸引進(jìn)到臨床試驗(yàn)室，以提高臨床診斷效力。當(dāng)前的主要問(wèn)題，除繼續(xù)研究發(fā)現(xiàn)新的理想的腦卒中生物標(biāo)志物外，對(duì)于已研究過(guò)的有效標(biāo)志物，應(yīng)發(fā)展成POCT試驗(yàn)(Point-of-care testing，床旁試驗(yàn))，使在急診環(huán)境中，能在30～60min內(nèi)得出檢驗(yàn)結(jié)果，這樣可大大改善病人的診療效果。在發(fā)展POCT試驗(yàn)的過(guò)程中，應(yīng)注意檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化，使不同廠商的產(chǎn)品具有可比性，避免對(duì)臨床診療工作帶來(lái)混亂。

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Progress of research for new biomarkers in stroke

WANG Jigui.The Second Xiangya Hospital of Central South University，Changsha 410011,China

This review elaborates on new biomarkers for risk prediction and diagnosis of stroke including lipoprotein associated phospholipase A2,asymmetric dimethylarginine,matrix metalloproteinases-9,S-100β,N-methyl-D-aspartic,glial fibrillary acidic protein and neucleoside diphosphate kinase A.It also elucidates roles of multimarker panels.There is a clear need for further development and translational research in this area.

Stroke;Biomarkers;Diagnosis

R743.32

A

1674-1129(2012)04-0323-04

10.3969/j.issn.1674-1129.2012.04.001

王繼貴，男，1937年9月出生，原湘雅二醫(yī)院檢驗(yàn)科主任，主任檢驗(yàn)師，臨床生化專業(yè)