急性腦梗死溶栓治療研究進(jìn)展

張 填，王 埮 綜述，陳志斌 審校

（海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南 海口 570102）

急性腦梗死溶栓治療研究進(jìn)展

張 填，王 埮 綜述，陳志斌 審校

（海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南 海口 570102）

腦梗死嚴(yán)重威脅著人類生命健康和生活質(zhì)量。近年來研究發(fā)現(xiàn)，溶栓治療是目前國內(nèi)外唯一公認(rèn)的挽救缺血腦組織積極有效的治療方式。本文綜述了溶栓的常用藥物、治療時間窗、常用方法及并發(fā)癥，提示：掌握溶栓的治療時機(jī)、用藥劑量、治療方法等情況，對于改善患者預(yù)后、提高生活質(zhì)量及最大限度地減少并發(fā)癥具有重要意義。

腦梗死；溶栓；時間窗；并發(fā)癥

腦卒中又稱中風(fēng)，包括腦出血、腦梗死和蛛網(wǎng)膜下腔出血，其中以腦梗死最為常見，嚴(yán)重威脅著人類生命健康和生活質(zhì)量。腦梗死發(fā)生后，腦血管造影顯示約有80%的患者存在顱內(nèi)動脈閉塞，如若不能得到及時搶救，則會造成缺血中心區(qū)腦組織的不可逆性壞死。為達(dá)到理想的治療效果，須在腦組織出現(xiàn)不可逆損害之前，盡早使閉塞的血管再通，恢復(fù)組織供血。因此，溶栓治療是目前國內(nèi)外唯一公認(rèn)的恢復(fù)缺血半暗帶區(qū)域供血、挽救神經(jīng)功能的積極有效的治療方式[1]?，F(xiàn)筆者就國內(nèi)外腦梗死溶栓治療的最新研究進(jìn)展綜述如下：

1 常用的溶栓藥物

主要有鏈激酶（Streptokinas，SK）、尿激酶（Urokinase，UK）和重組組織型纖溶酶原激活劑（Recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA），其他一些新型高效、低出血率的溶栓藥尚在研究中，還未能在臨床推廣應(yīng)用。

1.1 SK SK是從β-溶血性鏈球菌培養(yǎng)液中制得的一種不具有酶活性的蛋白質(zhì)，其用量為15～150萬U，有抗原性，可引起過敏反應(yīng)，且出血率高。歐洲多中心合作組、澳大利亞多中心合作組及意大利多中心合作組研究發(fā)現(xiàn)[2]，于發(fā)病4～6 h內(nèi)靜脈給予SK治療，均因顱內(nèi)出血而使急性期患者病死率增高，而導(dǎo)致試驗(yàn)提前終止。因此，對急性腦梗死患者SK溶栓不宜作為常規(guī)治療方法。

1.2 UK UK是從新鮮人尿中提取的一種能激活纖維蛋白溶酶原的酶，其無抗原性，價廉物美。靜脈溶栓劑量為50～150萬U，動脈溶栓劑量為25～100萬U。有研究表明[3]，UK作為腦梗死急性期（發(fā)病6 h內(nèi)）的靜脈溶栓治療是有效的，如嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證，該方法較為安全。

1.3 rt-PA rt-PA為第二代選擇性纖溶酶原激活劑，其溶栓效果優(yōu)于UK及SK，且并發(fā)出血少，但價格昂貴，用量為0.6～0.9 mg/kg。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明[4]，符合適應(yīng)證的急性缺血性卒中患者起病3 h內(nèi)靜脈應(yīng)用rt-PA溶栓治療效果優(yōu)于抗血小板治療、抗凝治療等藥物(I級證據(jù))。

2 溶栓時間窗

溶栓時間窗是決定是否應(yīng)用溶栓治療的重要因素。腦組織對缺血的耐受性特別差，缺血中心區(qū)腦組織于幾分鐘內(nèi)即發(fā)生永久性不可逆壞死，而周圍低灌注區(qū)的腦組織（缺血半暗帶區(qū)）對缺血的耐受時間相對較長，這部分腦組織可以通過迅速恢復(fù)血流而得到挽救，從而改善患者的預(yù)后。因此，溶栓的主要目的是使閉塞的腦血管再通，挽救那些尚未壞死的半暗帶區(qū)腦組織。

我國“九五”攻關(guān)課題組研究顯示[3]，溶栓后歐洲腦卒中量表（ESS）分值的上升高度與時間窗密切相關(guān)，時間窗越小，ESS分值增加越快。同時研究發(fā)現(xiàn)，溶栓后再癱瘓發(fā)生率達(dá)14.67%，多發(fā)生在溶栓后36 h內(nèi)，再癱瘓發(fā)生率也和時間窗有關(guān)，＞6 h的再癱瘓發(fā)生率為＜6 h的1.92倍。目前認(rèn)為，頸內(nèi)動脈腦梗死動脈溶栓治療的時間窗為發(fā)病6 h內(nèi)，而基底動脈、大腦后循環(huán)的梗死和側(cè)枝循環(huán)較好的前循環(huán)梗死可以適當(dāng)延長時間窗[5]。近期一些研究[6]根據(jù)CT或MR成像將溶栓治療時間延長到3～9 h，故僅以發(fā)病時間不超過6 h作為動脈內(nèi)溶栓治療標(biāo)準(zhǔn)尚不夠全面。受諸多因素的影響，腦血管的閉塞常在24 h甚至更長的時間才達(dá)到高峰，因此部分患者在6 h后的一定時間內(nèi)進(jìn)行溶栓治療仍可能獲益。故應(yīng)當(dāng)根據(jù)病情適當(dāng)放寬動脈溶栓的時間窗。關(guān)于靜脈溶栓，根據(jù)缺血半暗帶理論及其變化的病理生理過程，大多數(shù)研究者將靜脈溶栓的治療時間窗定為3 h。目前最新研究發(fā)現(xiàn)[7]，靜脈溶栓時間窗可延長至4.5 h。

3 溶栓的常用方法

3.1 靜脈溶栓 靜脈溶栓是目前國內(nèi)外應(yīng)用最廣泛的溶栓方法，其優(yōu)點(diǎn)是，要求的技術(shù)簡單、方便，給藥快，可在短時間內(nèi)完成，創(chuàng)傷相對較小，費(fèi)用較低，患者容易接受。

我國“九五”攻關(guān)課題采用多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床研究，結(jié)果顯示，溶栓后ESS分?jǐn)?shù)迅速增加，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，用量以150萬U優(yōu)于100萬U[3]。王雪里紅等[8]采用rt-PA對發(fā)病6 h以內(nèi)的腦梗死患者進(jìn)行靜脈溶栓治療，發(fā)現(xiàn)治療組90 d有效率、顯效率、痊愈率較對照組顯著提高，溶栓劑量0.7 mg/kg與0.9 mg/kg療效基本相同，并認(rèn)為對于部分高齡體弱的中國人，0.7 mg/kg可能更為安全經(jīng)濟(jì)。徐道華[9]研究發(fā)現(xiàn)，小劑量UK（30萬U，靜滴，連用5 d）溶栓治療超早期過后的急性腦梗死（發(fā)病6～48 h）安全、有效，治療后兩組神經(jīng)功能缺失評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。李斗等[10]對82例接受UK靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者研究發(fā)現(xiàn)，溶栓前ESS評分、發(fā)病至溶栓的間隔時間、UK劑量、溶前血糖為影響預(yù)后的獨(dú)立危險因素。

靜脈溶栓同樣有其不足之處，如用藥量相對較大、出血風(fēng)險較高、局部藥物濃度低、溶栓效果下降、對血管情況不了解、血管再閉塞率較高等。

3.2 動脈溶栓 動脈溶栓具有以下優(yōu)點(diǎn)：直接將溶栓藥物注射在栓子部位，用藥量相對較小、局部藥物作用濃度高、溶栓效果好、出血風(fēng)險減少、可有效提高閉塞血管再通率、對纖溶系統(tǒng)影響相對較小，同時可明確顱內(nèi)血管情況，指導(dǎo)下一步治療。

美國卒中學(xué)會推薦對發(fā)病6 h內(nèi)的大腦中動脈（Middle cerebral artery，MCA）等大動脈閉塞引起的嚴(yán)重卒中患者，可進(jìn)行動脈溶栓治療[11]。這一建議是建立在對急性腦梗死患者，包括基底動脈閉塞患者應(yīng)用不同溶栓藥物（UK、rt-PA）進(jìn)行的非對照的小型研究結(jié)果的基礎(chǔ)上。大量研究表明[12-13]，靜脈溶栓的血管再通率較低，為21%～43%，動脈溶栓后血管再通率為45.5%～94%，是靜脈溶栓的1～2倍。另有研究表明，微小的再通也足以增加缺血區(qū)周圍的血流灌注，改善局部缺血區(qū)域的血液供應(yīng)，與持續(xù)性閉塞相比，不完全再通也可改善轉(zhuǎn)歸[14]?；讋用}閉塞的轉(zhuǎn)歸與血管再通密切相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)，動脈溶栓可提高基底動脈再通率，使病死率降至39%，從而改善患者預(yù)后[15]。

但動脈溶栓治療亦有如下弊端，如手術(shù)費(fèi)用較高、技術(shù)條件高、操作復(fù)雜、有一定創(chuàng)傷性，且由于準(zhǔn)備和操作的時間較長，許多符合條件的患者也不能被及時治療，故其優(yōu)點(diǎn)常為延誤產(chǎn)生的缺點(diǎn)所抵消。雖有資料表明，動脈溶栓的血管再通率高于靜脈溶栓，然而預(yù)后無顯著差異。至今尚無確切證據(jù)表明動脈溶栓優(yōu)于靜脈溶栓，且目前尚無資料說明經(jīng)頸動脈注射溶栓藥物治療缺血性卒中的有效性及安全性。

3.3 動靜脈聯(lián)合溶栓 靜脈溶栓雖然簡便易行，但治療時間窗較短，血管再通率低；而動脈溶栓需要的操作時間較長，可能延誤溶栓治療的最佳時間窗。動靜脈聯(lián)合溶栓是指在靜脈溶栓的基礎(chǔ)上同時進(jìn)行全腦血管造影，如果造影中發(fā)現(xiàn)明確的血管閉塞，則立即改為動脈溶栓，這樣既可縮短發(fā)病到治療的時間，又能提高血管再通率，對改善預(yù)后更加有利。

有研究表明[16]，先靜脈注入rt-PA 0.6 mg/kg，再DSA定位后局部動脈給予rt-PA≤0.3 mg/kg，在存活者中患者77%的患者3個月后轉(zhuǎn)歸良好(BI≥95分)。朱其義等[17]對66例MCA梗死后患者進(jìn)行動、靜脈聯(lián)合溶栓治療與單獨(dú)靜脈溶栓治療對照研究后發(fā)現(xiàn)，對MCA梗死急性期的患者行動靜脈聯(lián)合溶栓治療既能為阻塞血管的開通爭取時間，也能為靜脈溶栓失敗的患者及時提供進(jìn)一步的治療。因此，動靜脈聯(lián)合溶栓是一種值得探討的治療方法。

3.4 機(jī)械性溶栓 動脈內(nèi)機(jī)械性溶栓是采用血管內(nèi)微導(dǎo)管技術(shù)與局部灌注溶栓藥物相結(jié)合的方法，微導(dǎo)管在微導(dǎo)絲的引導(dǎo)下作為一種機(jī)械作用，破碎血栓，并把溶解的血栓抽吸出來，再將微導(dǎo)管置入血栓近心端和血栓內(nèi)，推注溶栓藥物，疏通閉塞血管有利于血管的快速再通。其主要優(yōu)點(diǎn)為：溶栓藥物的劑量小，腦出血的危險性低，可以增加腦梗死的再通率和臨床治療效果。腦缺血機(jī)械取栓研究發(fā)現(xiàn)，即使在8 h時間窗內(nèi)進(jìn)行治療，利用取栓器進(jìn)行機(jī)械溶栓治療仍然是安全的，在部分患者中可實(shí)現(xiàn)血管再通并且顯著改善功能轉(zhuǎn)歸[18]。

4 溶栓的并發(fā)癥

4.1 顱內(nèi)出血 是溶栓治療最主要的并發(fā)癥，國外文獻(xiàn)報道發(fā)生率為5%～10%[19]。其機(jī)理可能與下列因素有關(guān)：①嚴(yán)重的缺血可造成顱內(nèi)微血管損傷，使血管壁通透性增加，當(dāng)再灌注后致使血液滲出；②未被代謝清除的溶栓藥物的繼發(fā)性纖溶作用，使癥狀性顱內(nèi)出血增加；③卒中早期應(yīng)激性血糖升高可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)酸中毒，乳酸產(chǎn)物增加，破壞血腦屏障，增加梗死的體積，而使治療時間窗相對縮短，使顱內(nèi)出血的風(fēng)險增大[20]；④溶栓過程中及溶栓后的血壓過高致灌注壓升高導(dǎo)致出血；⑤應(yīng)用微導(dǎo)管和微導(dǎo)絲時，動作要輕柔，以防機(jī)械性損傷、動脈夾層的發(fā)生，導(dǎo)致出血。大量研究表明，動脈溶栓的出血發(fā)生率高于靜脈溶栓[9，21]。但有研究認(rèn)為非癥狀性顱內(nèi)出血與不良預(yù)后并不相關(guān)[22]。最新的一項(xiàng)研究表明[23]，動脈溶栓與靜脈溶栓癥狀性出血率分別為8.7%和9.1%，兩者之間差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，6 h內(nèi)動脈溶栓與4.5 h的靜脈溶栓安全性相當(dāng)。

4.2 再灌注損傷 其機(jī)制與下列因素有關(guān)：缺血的腦組織再灌注時，這些腦組織氧利用率低，產(chǎn)生大量氧自由基，損傷細(xì)胞膜及蛋白質(zhì)，最后造成細(xì)胞壞死；損傷周圍缺血半暗帶區(qū)，興奮性氨基酸、炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的微血管功能紊亂、通透性的增加，造成細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，使血管收縮，進(jìn)一步加重腦缺血缺氧，而加重腦水腫。目前認(rèn)為，氧自由基是缺血再灌注損傷的主要因素。再灌注損傷程度與溶栓開始的時間和梗死面積有關(guān)。

4.3 血管再閉塞 血管再閉塞是指在血管內(nèi)治療過程中，經(jīng)過動脈溶栓后起初獲得部分或完全再通的血管復(fù)查造影顯示在其原閉塞的部位發(fā)生再次閉塞，其發(fā)生率為10%～20%。機(jī)制可能為：①溶栓時，纖溶酶通過激活因子V加速凝血酶的形成，并直接激活血小板，導(dǎo)致血漿和溶栓局部呈高凝狀態(tài)，尤其是在溶栓后短期內(nèi)更為明顯；②閉塞的血管經(jīng)動脈溶栓獲得部分再通后，在原閉塞處仍然存在中度或重度血管狹窄，加之血栓溶解的同時，管腔內(nèi)殘余斑塊是血栓再形成的基礎(chǔ)。殘留血栓具有高度的致栓性，是血栓擴(kuò)大和再形成的根源。

綜上所述，溶栓治療是急性腦梗死最有效的治療方法，但必須嚴(yán)格掌握溶栓的適應(yīng)證、用藥劑量、治療時機(jī)、方法、合并用藥等情況，同時需對顱內(nèi)出血、再灌注損傷、血管再閉塞等并發(fā)癥加以重視，才能充分發(fā)揮藥物的治療作用、最大限度地減少并發(fā)癥、改善患者預(yù)后、提高生活質(zhì)量。

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Research progress on thrombolytic therapy in the treatment of acute ischemic stroke.

ZHANG Tian,WANG Tan, CHEN Zhi-bin.
Department of Neurology,the Affiliated Hospital of Hainan Medical College,Haikou 570102,Hainan, CHINA

Ischemic stroke exerts profound effectd on human health and the quality of life.Recent studies revealed that thrombolytic therapy is regarded to be the only effective therapy to retrieve ischemic brain tissue.This article reviews thrombolytic therapy in the treatment of acute ischemic stroke,including the general drugs,time of therapy,general method and complications.The mastering of thrombolytic therapy is of great significance to improve the patients’prognosis and the quality of life.

Ischemic stroke;Thrombolytic therapy;Time of therapy;Complication

R743.33

A

1003—6350（2012）13—113—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.13.054

2011-12-29）

張 填（1980—），女，吉林省吉林市人，主治醫(yī)師，碩士，研究方向:腦血管病的研究。