索拉非尼靶向治療晚期腫瘤毒副反應(yīng)的觀察及護(hù)理

胡鳳瓊 張莉國

（廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院腫瘤科，廣東 廣州 510010）

索拉非尼（商品名：多吉美 通用名：甲苯磺酸索拉非尼片）是一種口服的多激酶抑制劑，是一種新型多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，它具有雙重的抗腫瘤作用，一方面通過抑制RAF／MEK／ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長；另一方面通過抑制VEGF和血小板衍生生長因子（PDGF）受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。隨著分子技術(shù)水平的不斷發(fā)展以及分子靶向藥物的推陳出新，在腫瘤的治療過程中，類似的毒副反應(yīng)將越來越常見。

現(xiàn)將我們在臨床工作中的體會(huì)介紹如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2006～2010年我科采用索拉非尼治療晚期腫瘤患者58例，其中男性33例，女性25例，年齡38～79歲，平均年齡58.5歲，其中腎癌49例，原發(fā)性肝癌3例，透明細(xì)胞癌4例，黑色素瘤2例。

1.2 方法 遵醫(yī)囑索拉非尼治療劑量為400mg，分2次早晚空服，不可與食物同服（在進(jìn)食1h前或進(jìn)食2h后服藥）。索拉非尼療效降低或患者不能耐受其毒副反應(yīng)時(shí)，應(yīng)暫時(shí)或長期中止索拉非尼的治療外[1]，否則該藥可以一直長期使用。如患者出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)，可根據(jù)醫(yī)囑將索拉非尼給藥劑量降低到200mg，每天1次或隔天1次服用。

2 毒副反應(yīng)的觀察及護(hù)理

2.1 皮膚毒副反應(yīng)的護(hù)理

2.1.1 皮疹、瘙癢 常見于面部、頸部及上肢肢體皮疹，同時(shí)伴有瘙癢。多數(shù)患者從皮疹出現(xiàn)到消失需2周，部分患者直至停藥后數(shù)周方可完全消失。囑患者避免抓破，特別是有水皰和丘疹的部位，往往一點(diǎn)損傷就有感染的危險(xiǎn)。應(yīng)用不致敏的藥物清洗皮膚，涂潤膚霜保護(hù)皮膚，如維生素E乳。指導(dǎo)患者穿寬松的衣服減少磨擦，避免用熱水、直接日曬，皮疹瘙癢嚴(yán)重時(shí)可用爐甘石洗劑，也可使用氧化鋅等藥物緩解及加用抗組胺藥治療；若皮膚感染可遵醫(yī)囑應(yīng)用抗生素。

2.1.2 皮膚干燥、脫發(fā)以及毛發(fā)脫色 脫發(fā)、皮膚干燥以及毛發(fā)脫色并非是傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物獨(dú)有的毒副反應(yīng)。本組患者中，我們觀察到有脫發(fā)、皮膚干燥以及毛發(fā)脫色的出現(xiàn)，毒副反應(yīng)的嚴(yán)重程度因人而異，其發(fā)生機(jī)制可能與阻斷毛囊黑色素干細(xì)胞C-KIT信號(hào)傳遞通路，影響了黑色素生成有密切關(guān)系的酪氨酸酶及其蛋白活性。囑患開始治療前剪短頭發(fā)，避免用力梳頭發(fā)，洗頭發(fā)時(shí)動(dòng)作應(yīng)輕柔，不要用指甲使勁抓，宜用含蛋白質(zhì)的軟性洗頭水，洗頭后不宜用電吹風(fēng)吹干，使頭發(fā)自然涼干，不能燙發(fā)、染發(fā)，治療時(shí)可戴冰帽降低頭皮溫度，建議患者服用維生素E等；用毛發(fā)營養(yǎng)劑均勻地涂抹在頭皮，可以降低脫發(fā)的發(fā)生率。避免日曬，建議患者少量戶外活動(dòng)，必要時(shí)可佩戴假發(fā)。

2.1.3 手足綜合征 手足綜合征并不是索拉非尼獨(dú)有的副作用，過去在持續(xù)輸注氟尿嘧啶以及長期服用希羅達(dá)時(shí)就已發(fā)現(xiàn)。由于皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞不表達(dá)VEGF和FLT3受體，因此，發(fā)生機(jī)制可能與索拉非尼直接毒性反應(yīng)有關(guān)，它是抗血管小分子靶向藥物較為特殊的皮膚不良反應(yīng)。通過觀察，我們發(fā)現(xiàn)手足綜合征初期主要表現(xiàn)為手足掌部皮膚刺痛，出現(xiàn)對稱性紅斑，疼痛、腫脹，常伴針刺感或熱感，后期主要表現(xiàn)為圓斑的老繭樣皮膚增厚，伴剝脫，足部皮損嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)跛行。出現(xiàn)手足綜合征時(shí)，應(yīng)采用潤膚霜保護(hù)手足皮膚，指導(dǎo)患者穿柔軟的衣服以減少對皮損的摩擦；穿軟底鞋、穿棉線襪，防止足部受壓；勿長時(shí)間站立；使用硫酸鎂濕熱敷或浸泡，尿素軟膏或蘆薈汁涂于患處，每天2～3次。給予心理護(hù)理，消除病人的緊張情緒，囑病人不要用手撕去脫屑的皮，使其配合治療。本組有17例發(fā)生手足綜合征，減量至每日或隔日服用400mg，手足綜合征癥狀明顯緩解。

2.2 消化道毒副反應(yīng)的護(hù)理

2.2.1 腹瀉 一般為輕中度腹瀉，可能與索拉非尼進(jìn)入胃腸道后吸收時(shí)間較長，藥物在代謝過程中其酸堿度發(fā)生變化而引起胃腸道黏膜刺激導(dǎo)致腹瀉。通常食用少渣、低纖維、易消化食物來緩解，避免食用辛辣刺激食物及奶制品加重腹瀉，如腹瀉次數(shù)多，可口服易蒙停，首次劑量為4mg，每隔1h服2mg，連服4次，必要時(shí)可服蒙脫石粉劑，同時(shí)，應(yīng)注意維持水電解質(zhì)平衡，防止脫水，必要時(shí)監(jiān)測體重。

2.2.2 惡心、嘔吐、食欲減退 可通過調(diào)節(jié)飲食減輕癥狀，提醒患者食高蛋白、高熱量、易消化、清淡的食物，可用胃復(fù)安20mg加地塞米松8mg肌肉注射效果較好，癥狀嚴(yán)重者可在服藥前30min靜脈注射托烷司瓊、帕諾洛司瓊等5-HT3受體拮抗劑，預(yù)防嘔吐。

2.2.3 口腔潰瘍、口腔黏膜炎及胃炎 指導(dǎo)患者每天飯前及睡前刷牙漱口，保持口腔清潔，禁忌吃硬、冷、熱、辛辣食物?？捎孟幢靥┮杭氨砥どL因子含漱液漱口，口腔潰瘍、口腔黏膜炎嚴(yán)重者，本科應(yīng)用重組人粒細(xì)胞刺激因子0.2mg加生理鹽水250ml含漱效果顯著。

2.3 其他毒副反應(yīng)的護(hù)理

2.3.1 高血壓 血壓升高是索拉非尼治療過程中最常見的毒副反應(yīng)之一，發(fā)生機(jī)制可能與索拉非尼直接減少血管形成數(shù)目、破壞內(nèi)皮細(xì)胞功能而引起?；颊咴谥委熎陂g應(yīng)嚴(yán)密觀察血壓的變化，尤其是治療的前6周監(jiān)測血壓每天一次，血壓穩(wěn)定后改每周一次，血壓升高明顯或出現(xiàn)相應(yīng)并發(fā)癥的患者，進(jìn)行降壓處理后血壓可達(dá)到臨界水平。應(yīng)用降壓藥時(shí)最好選用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑治療，如纈沙坦、替米沙坦、氯沙坦鉀等，如發(fā)現(xiàn)患者血壓急劇升高，同時(shí)出現(xiàn)頭痛、嘔吐等癥狀時(shí)，應(yīng)考慮發(fā)生高血壓危象的可能，引起持續(xù)高血壓和高血壓危象的患者應(yīng)請心內(nèi)科醫(yī)生會(huì)診治療，讓患者臥床、吸氧，同時(shí)準(zhǔn)備快速降壓藥物、脫水劑等，如患者抽搐、躁動(dòng)，則應(yīng)注意安全保護(hù)。

2.3.2 肝腎功能相關(guān)的毒性 因索拉非尼能加重對肝腎功能的損害，引起轉(zhuǎn)氨酶短暫性增高、脂酶增加、淀粉酶增高、膽紅素增高，因此，患有肝臟疾病、黃疸或腎病的患者應(yīng)慎用，必要時(shí)每2周抽血查肝腎功能的變化。

2.3.3 增加出血風(fēng)險(xiǎn) 由于索拉非尼可增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)，因此，同時(shí)用抗凝血藥物的患者應(yīng)定期查血常規(guī)，觀察有無出血及出血傾向，一旦出血應(yīng)積極處理，嚴(yán)重出血時(shí)，應(yīng)永久停用索拉非尼治療。

2.3.4 心臟方面的毒副反應(yīng) 有心臟方面潛在問題者，在用藥前應(yīng)告知醫(yī)生，并定期復(fù)查心電圖。

3 健康宣教

3.1 應(yīng)告知患者在服藥期間必須采取有效避孕措施，以及在停藥至少2周之后方可嘗試懷孕。若在服藥期間懷孕，醫(yī)生應(yīng)明確告知患者此藥對胎兒的危害性，在服用索拉非尼期間，最好不要進(jìn)行哺乳。

3.2 告知患者最好空腹服藥。若患者忘記服藥，下一次服藥時(shí)也無需加大劑量。當(dāng)患者在服藥期間出現(xiàn)手足部皮疹，應(yīng)及時(shí)聯(lián)絡(luò)醫(yī)生進(jìn)行相應(yīng)處理。

3.3 建議在索拉非尼治療頭6周內(nèi)每天監(jiān)測一次血壓。由于索拉非尼可增加患者出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此，同時(shí)合用華法林治療的患者應(yīng)定期進(jìn)行相關(guān)檢查。

3.4 索拉非尼可能引起中性粒細(xì)胞減少和血小板減少，即以往進(jìn)行過骨髓抑制治療（包括放療和化療）的患者，在應(yīng)用索拉非尼時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

3.5 真菌感染或病毒感染的患者在應(yīng)用索拉非尼前宜先進(jìn)行相關(guān)治療，曾經(jīng)感染過帶狀皰疹、單純皰疹等皰疹病毒或者有其他病毒感染既往史的患者，服用索拉非尼后，其感染有可能復(fù)發(fā)。

3.6 在服用索拉非尼期間，患者不宜進(jìn)行肌肉注射，這主要是因?yàn)樗骼悄峥赡苷T發(fā)血小板減少，使患者容易出現(xiàn)出血、碰傷或血腫等情況。

4 討論

索拉非尼是治療腫瘤的一種新型多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，具有雙重的抗腫瘤作用，對化療藥物誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡發(fā)揮保護(hù)性抑抑制作用[2]。絕大多數(shù)患者對索拉非尼的治療有良好的耐受性和依從性，臨床上觀察到的索拉非尼引起的皮膚毒性最為常見，嚴(yán)重的皮膚毒副反應(yīng)影響了患者的生活質(zhì)量。常見的皮膚反應(yīng)包括：手足綜合征、瘙癢、皮膚干燥、脫發(fā)、皮膚脫色以及毛發(fā)脫色等，手足綜合征是索拉非尼的一種比較特殊的皮膚不良反應(yīng)，不同于其他藥物引起的手足綜合征。心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)是索拉非尼比較嚴(yán)重和引起關(guān)注的毒副反應(yīng)，常見的為高血壓，心血管意外和血栓性疾病也是服用索拉非尼患者需要特別注意的嚴(yán)重毒副反應(yīng)。心血管系統(tǒng)的毒副反應(yīng)一旦出現(xiàn)，可能是比較嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，應(yīng)引起高度重視。除手足綜合征和高血壓外，還包括腹瀉、惡心、嘔吐、口腔潰瘍、心臟方面及肝腎功能相關(guān)的毒性等。了解和掌握索拉非尼的毒副反，有利于我們在以后的工作中合理指導(dǎo)用藥，并對相應(yīng)的毒副反應(yīng)進(jìn)行處理，指導(dǎo)其今后的臨床應(yīng)用。

[1]周愛萍，孫燕.多靶點(diǎn)抗腫瘤新藥索拉非尼的研究進(jìn)展[J].癌癥進(jìn)展，2006，4（6）：529.

[2]洪迅，張繼紅，郭中敏，等.Genistein調(diào)節(jié)肝癌 HepG2細(xì)胞Caspase3蛋白表達(dá)誘導(dǎo)凋亡的作用研究[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2007，7（4）：332-334.