頭孢噻呋藥代動(dòng)力學(xué)及殘留研究進(jìn)展

宋福杰

(羅定職業(yè)技術(shù)學(xué)院,廣東 羅定 527200)

劉明春

(沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，遼寧 沈陽 110161)

符 特

(羅定職業(yè)技術(shù)學(xué)院,廣東 羅定 527200)

焦 陽

(沈陽獸藥監(jiān)察所，遼寧 沈陽 110161)

姜喜平

(羅定職業(yè)技術(shù)學(xué)院,廣東 羅定 527200)

頭孢噻呋藥代動(dòng)力學(xué)及殘留研究進(jìn)展

宋福杰

(羅定職業(yè)技術(shù)學(xué)院,廣東 羅定 527200)

劉明春

(沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，遼寧 沈陽 110161)

符 特

(羅定職業(yè)技術(shù)學(xué)院,廣東 羅定 527200)

焦 陽

(沈陽獸藥監(jiān)察所，遼寧 沈陽 110161)

姜喜平

(羅定職業(yè)技術(shù)學(xué)院,廣東 羅定 527200)

頭孢噻呋是專用于動(dòng)物疾病的一種廣譜頭孢菌素類抗生素，因其抗菌活性、抗菌譜和藥動(dòng)學(xué)均具獨(dú)特特點(diǎn)，在臨床上被廣泛使用。但是不正確的用藥或者飼喂不安全的飼料后會(huì)導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的殘留。綜述了近年來頭孢噻呋在動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)及其殘留的研究進(jìn)展，可為頭孢噻呋的獸醫(yī)臨床應(yīng)用中提供參考。

頭孢噻呋；藥代動(dòng)力學(xué)；藥物殘留；臨床應(yīng)用

頭孢噻呋是專用于治療由畜禽敏感菌引起的疾病的一種廣譜頭孢菌素類抗生素，對(duì)革蘭氏陽性菌、陰性菌及螺旋體有特效[1]。它屬于第三代頭孢菌素類藥物，因其抗菌活性、抗菌譜和藥動(dòng)學(xué)方面均具有獨(dú)特的特點(diǎn)，所以在臨床上被廣泛使用。頭孢噻呋主要用于耐藥金葡菌及某些革蘭氏陰性桿菌如大腸桿菌、沙門氏菌、傷寒桿菌、痢疾桿菌、巴氏桿菌等引起的消化道、呼吸道、泌尿生殖道感染，牛乳腺炎和預(yù)防術(shù)后敗血癥等。頭孢噻呋特別適合用于牛的支氣管肺炎，尤其是溶血性巴氏桿菌或出血性敗血性巴氏桿菌引起的支氣管肺炎，豬的放線桿菌性胸膜肺炎以及用于預(yù)防雞由大腸桿菌引起的雞早期死亡。因頭孢噻呋在可食組織和牛奶中的低殘留，被美國藥品與食品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療牛、豬、家禽、馬、狗、山羊和綿羊等動(dòng)物的呼吸系統(tǒng)疾病[2]。頭孢噻呋在肉牛、奶牛、泌乳山羊、非泌乳山羊、母馬、公馬、綿羊、狗、禽類、單峰駱駝、駱馬和羊駝、赤鹿、豬的藥動(dòng)學(xué)特征已經(jīng)有報(bào)道。筆者對(duì)近年來頭孢噻呋在動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)及其殘留的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，以期為頭孢噻呋的獸醫(yī)臨床應(yīng)用中提供參考。

1 頭孢噻呋在動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征

頭孢噻呋給藥后，藥物在動(dòng)物體內(nèi)吸收快，能很快達(dá)到峰值，有較強(qiáng)的生物利用度。吸收后血藥能很快地分布到身體的組織和器官中，且消除半衰期長，藥物在組織內(nèi)可以維持較長時(shí)間的藥物濃度。頭孢噻呋在體內(nèi)表觀分布容積和穩(wěn)態(tài)時(shí)表觀分布容積較小[3]。吸收頭孢噻呋后，有分布的主要器官和組織吸收濃度順序依次為腎臟、肺臟、肌肉、脂肪等，因此臨床上常用于治療動(dòng)物泌尿系統(tǒng)以及呼吸系統(tǒng)的感染[4]。頭孢噻呋在體內(nèi)能被迅速地代謝為去呋喃甲?；^孢噻呋(DFC)和β-呋喃甲酸[5]，在牛和豬體內(nèi)肌肉注射1h后，就不能在體內(nèi)檢測到母體頭孢噻呋[6]，所以含有完整的β-內(nèi)酰胺環(huán)的DFC是頭孢噻呋微生物學(xué)活性代謝物，DFC在體內(nèi)進(jìn)一步代謝成二硫化物，與血漿和組織中的大分子結(jié)合，其它的成分將和蛋白質(zhì)結(jié)合，成為蛋白質(zhì)結(jié)合物[7]。這種結(jié)合是可逆性結(jié)合，因此，蛋白質(zhì)結(jié)合物就被稱之為頭孢噻呋在體內(nèi)的倉庫[8]。因此，DFC可作為頭孢噻呋在體內(nèi)的有效物質(zhì)。

1.1 頭孢噻呋在駱駝體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)

Drew等[9]曾對(duì)頭孢噻呋在駱馬和羊駝體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行了研究，結(jié)果表明給駱馬肌肉注射2.2 mg/kg的頭孢噻呋，頭孢噻呋在駱馬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)吸收符合一級(jí)吸收指數(shù)二室開放式模型，峰濃度為5.52mg/ml，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為0.77h，最高觀測濃度為0.73h，吸收半衰期為0.999h，消除半衰期為8.00h；在給藥24h后，11頭駱馬的頭孢噻呋血藥濃度均大于頭孢噻呋對(duì)敏感菌的最小抑菌濃0.25mg/ml。羊駝在靜脈注射1mg/kg符合二室開放式模型，其中吸收半衰期為為0.41h，消除半衰期為5.60h；肌肉注射符合一室開放模型，其中血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為0.486h，峰濃度為2.09mg/ml，最高觀測濃度為0.087h；在給藥12h后，10頭羊駝中有5頭羊駝的血藥濃度大于頭孢噻呋對(duì)敏感菌的最小抑菌濃度0.25mg/ml。所以建議駱馬每天進(jìn)行1次肌肉注射，劑量為2.2mg/kg。此外，Christensen 等[5]對(duì)頭孢噻呋在駱馬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)分析結(jié)果也表明，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間快，藥效顯著。

1.2 頭孢噻呋在赤鹿體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)

Drew等[10]曾以2.7mg/kg和2.62mg/kg的劑量對(duì)12頭赤鹿進(jìn)行肌肉注射和埋植給藥。肌肉注射后，頭孢噻呋的藥動(dòng)學(xué)符合一級(jí)吸收二室開放模型，血漿峰濃度3.98μg/ml，達(dá)峰時(shí)間為0.5h；在給藥12h后，12頭赤鹿中有10頭赤鹿的血藥濃度>0.25μg/ml；在給藥24h后，12頭赤鹿中僅有一頭赤鹿的血藥濃度大于最低檢測限0.2μg/ml。埋植給藥后，頭孢噻呋的藥動(dòng)學(xué)符合一室開放模型，給藥2h后11頭赤鹿中僅有1頭赤鹿的血漿中能檢測到藥物;給藥4h后，在5頭赤鹿的血漿中能檢測到藥物；在給藥后的4h到24h內(nèi)檢測到的血藥很低，24h后大多數(shù)動(dòng)物的血藥濃度均低于最低檢測限。因此，不建議采用埋植給藥方式。利用頭孢噻呋治療赤鹿由頭孢噻呋敏感菌引起的疾病的時(shí)候，建議赤鹿每天肌肉注射給藥2次，劑量為2.7mg/kg。

1.3 頭孢噻呋在魚體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)

Halstead等[11]曾設(shè)置8、40、80mg/kg 3個(gè)劑量組，采用心內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射、肌肉注射和口服給藥4種給藥方式，對(duì)頭孢噻呋在草魚體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，魚口服頭孢噻呋后沒能在血液中檢測到頭孢噻呋；心內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射和肌肉注射給藥后，消除半衰期分別為0.38、0.45、13.86h，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為0、0.25、0.5h；血藥濃度峰值為157.09、31.54、8.86mg/ml，表觀分布容積分別為0.09、0.17、0.53L/kg，體清除率為0.21、0.26、0.26ml/(min·kg)。給藥48h后，在最高劑量組80mg/kg的魚血漿中能檢測到頭孢噻呋。故建議以8mg/kg作為最佳服用劑量，每天1次。

1.4 頭孢噻呋在牛體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)

Soback等[12]曾以2mg/kg的頭孢噻呋對(duì)處于泌乳期的奶牛進(jìn)行肌肉注射后，采集血樣和乳樣進(jìn)行分析，結(jié)果表明，血藥濃度的達(dá)峰時(shí)間為60min，血藥濃度峰值為4.58μg/ml，血藥濃度的滯留時(shí)間為337min，穩(wěn)態(tài)時(shí)表觀分布容積為0.393L/kg，藥物在體內(nèi)的消除半衰期為21.2～56.9min；在乳樣中未檢測出頭孢噻呋及其去呋喃甲?；^孢噻呋。Prem等[13]連續(xù)5d每天給奶牛肌注2.29mg/kg的頭孢噻呋，在注射后12、24h采集乳樣，結(jié)果表明采用不同方法檢測結(jié)果不同，微生物檢測法未檢測出頭孢噻呋及其代謝產(chǎn)物，但采用高效液相色譜外標(biāo)法檢測出未超出標(biāo)準(zhǔn)的頭孢噻呋。Halstead等[14]曾以2.2mg/kg的劑量給牛肌注頭孢噻呋，采樣檢測后發(fā)現(xiàn)，最高血藥濃度為8.78μg/ml，藥物在血內(nèi)2h達(dá)到峰值；血藥能很快進(jìn)入到周圍組織和器官，且濃度較高，組織液和支氣分泌液的最高藥物濃度分別相當(dāng)于最高血藥濃度的14%和45%，在24h內(nèi)均能維持有效的藥物濃度。

1.5 頭孢噻呋在馬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)

Frederik等[15]曾對(duì)經(jīng)靜脈注射和局部靜脈灌注頭孢噻呋給藥后的馬關(guān)節(jié)液和血液中的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，馬關(guān)節(jié)液中局部靜脈灌注給藥的藥物濃度始終都比靜脈注射的藥物濃度要高，在給藥0.5h后，局部靜脈灌注給藥的血藥濃度為392.7μg/ml，靜脈注射給藥的為(2.72±0.31)μg/ml，局部靜脈灌注在給藥24h后關(guān)節(jié)液中的藥物濃度仍大于1μg/ml，而靜脈注射組檢測不出藥物。而且局部靜脈灌注給藥沒有副作用，因此，高劑量局部靜脈灌注給藥是治療由頭孢菌素敏感菌引起的馬關(guān)節(jié)感染的一種有效的方法。

1.6 頭孢噻呋在豬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)

Brown等[16]曾對(duì)給豬肌注頭孢噻呋進(jìn)行研究，結(jié)果表明肌肉頭孢噻呋后血藥濃度達(dá)峰時(shí)間快，半衰期長，在24h內(nèi)在體內(nèi)能維持較長時(shí)間的血藥濃度。

1.7 頭孢噻呋在羊體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)

Courtin等[17]和Caraigmill等[18]曾對(duì)肌肉注射頭孢噻呋在羊體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了有效分析,結(jié)果表明,肌注頭孢噻呋后在體內(nèi)達(dá)峰時(shí)間快，血藥濃度高，可以在24h內(nèi)維持有效的藥物濃度。

1.8 頭孢噻呋在狗體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)

Brown等[19]對(duì)頭孢噻呋在狗體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)的研究結(jié)果表明，劑量低于0.22mg/kg的劑量不足以維持有效的藥物濃度。

2 頭孢噻呋在動(dòng)物體內(nèi)的殘留研究

近年來，頭孢噻呋由于其獨(dú)特的藥物療效而被廣泛地使用在動(dòng)物疾病的預(yù)防和治療中，取得了經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益的雙豐收[20]。但是不正確的用藥或者飼喂不安全的飼料后，藥物原形或者藥物體內(nèi)的代謝產(chǎn)物如果不能及時(shí)排出體外的話，就會(huì)在體內(nèi)蓄積、殘留在動(dòng)物的組織、器官或食用產(chǎn)品中，這均會(huì)導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的殘留[21]。食用含有藥物或藥物代謝產(chǎn)物的食品會(huì)給食用者帶來不安全隱患，少數(shù)表現(xiàn)為急性中毒和引起變態(tài)反應(yīng)[22]，但多數(shù)表現(xiàn)為潛在的慢性過程。隨著殘留的增多，人體由于長期攝入低劑量的同樣殘留物并逐漸蓄積而導(dǎo)致各種器官發(fā)生病變，影響機(jī)體正常的生理活動(dòng)和新陳代謝，導(dǎo)致疾病的發(fā)生，甚至死亡[23]。近年的臨床研究表明，頭孢噻呋主要能引起過敏反應(yīng)[24]，長期食用頭孢噻呋殘留的動(dòng)物性食品還可引起細(xì)菌耐藥性，造成人體微生物環(huán)境平衡紊亂和失調(diào)[25]。頭孢噻呋主要經(jīng)過腎臟排泄，因此具有較強(qiáng)的腎毒性[26]，因此建議頭孢噻呋與不要與阿米卡星、慶大霉素等具有腎毒性的氨基糖苷類抗生素藥物聯(lián)合應(yīng)用[27]。若要聯(lián)合應(yīng)用，就一定要注意調(diào)整給藥劑量[28]。歐盟于2002年頒布了頭孢噻呋在動(dòng)物組織中的最大殘留量。在牛的肌肉、脂肪、肝臟、腎臟、牛奶中的最大允許殘留量分別為1000、2000、2000、6000、100μg/kg；在豬的肌肉、脂肪、肝臟、腎臟的最大允許殘留量分別為1000、2000、2000、6000μg/kg[29]。

3 展望

目前，頭孢噻呋已經(jīng)是研究和應(yīng)用都十分廣泛的藥物。雖然在畜類的藥動(dòng)學(xué)和殘留都研究得十分成熟[30]，但禽類研究尚少，研究得也不全面，所以建議加強(qiáng)對(duì)禽類的藥動(dòng)學(xué)研究，以便更有效地利用該藥物。

為了能夠讓頭孢噻呋發(fā)揮更好的藥效，可從給藥方式、藥物劑型等方面進(jìn)行更深入的探討。目前常用的給藥方式為靜脈注射、肌肉注射和皮下注射[31]，而通過對(duì)馬靜脈注射和局部靜脈灌注的藥動(dòng)學(xué)研究表明，局部靜脈灌注也是一種高效的給藥方式，這種給藥方式有待于在其他物種上進(jìn)行進(jìn)一步的試驗(yàn)。

歐盟已經(jīng)對(duì)頭孢噻呋代謝產(chǎn)物(DFC)在牛和豬體內(nèi)可食組織的最高殘留限量做出了規(guī)定，而且也制定了相應(yīng)的休藥期，但尚未見對(duì)頭孢噻呋代謝產(chǎn)物在禽類的最高殘留量和休藥期進(jìn)行規(guī)定。國內(nèi)尚未見有關(guān)頭孢噻呋藥物殘留檢測的報(bào)道，這有待于進(jìn)一步研究。

[1]劉明春,焦 陽,李 杰，等.頭孢噻呋在雛鴨體內(nèi)的血液動(dòng)力學(xué)及生物利用度研究[J].沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào),2010，(3):38-40.

[2]丁煥中,陳杖榴.獸用抗生素頭孢噻呋的研究進(jìn)展[J].中獸醫(yī)醫(yī)藥雜志,2000，(4):17-20.

[3]Anadon A,Martinez-Larranage M R,Diaz M J，et al.Pharmacokinetics and residues of enrofloxacin in chickens[J] .Am J Vet Res,1995,56:502-507.

[4]Surensen L K,Snor L K.Determination of cephalosporins in raw bovine milk by high-performance liquid chromatography[J].Chromatogr A，2000,882:145-151.

[5]Sunkara G,Navarre C B,Kompella U B.Influence of pH and temperature on kinetics of ceftiofur degradation in aqueous solutions[J].Pharm Pharmaco，l999,51:249-255.

[6]Van Duijkeren E，Van Klingeren B，Vulto A G，et a1．Invitrosusceptibility to antimicrobial drugs of 62 Salmonella strains isolated from horses in the Netherlands[J].Vet Microbiol,1995,45:19-26.

[7]Watts J L，Salmon S A，Yancey R J Jr，et a1．Antimicrobial susceptibility of microorganisms isolated from mammary glands of dairy heifers[J] ．Dairy Sci，1995，78：1637-1648.

[8]Zeng Zhenling,Fung Ki-Fai.Effects of experimentally inducedStreptococcussuisinfection on pharmacokinetics of penicillin G in pigs[J].Vet Pharmacol Ther,1990,13: 43-48.

[9]Drew M L,Waldrup K，Kreeger T,et al.Pharmacokinetics of ceftiofur in red deer (Cervuselaphus) [J].Vet Pharmacol Ther,2004,27:7-11.

[10]Drew M L,Johnson L,Pugh D,et al.Pharmacokinetics of ceftiofur in llamas and alpacas[J].Vet Pharmacol Ther，2004,27：13-20.

[11]Steven A，Evaluation of ceftiofur sodium as a chemotherapeutic agent in grass carp(Ctenopharyngodonidella)[D].Virginia：Virginia Polytechnic Institute and State University,2001.

[12]Soback S,Ziv G,Winkler M.Pharmacokinetics of ceftiofur administered intravenously and intramuscularly to lactating cows[J].Israeli Journal of Rat Ned，1989，16：118-123.

[13]Jaglan P S ，Yein F S，Homish R E，et al.Depletion of intramuscularly injected eeftiofur from the Milk of Dairy Cattle[J].J Dairy Science，1992，75：1870-1875.

[14]Halstead S L,Walker R D,Baker J C,et al,Pharmacokinetic Evalution of ceftiofur in Serum，Tissue Chamber Fluid and Bronchial Secretions from Healthy Bee bred cattles[J].Can J Vet Res,1992,56:269-274.

[15]Pille F,De Baere S,Ceelen L,et al.Synovial fluid and plasma concentrations of ceftiofur after regional intravenous perfusion in the horse[J].Vet Surg，2005，34:610-617.

[16]Brown S A，Chester S T，Robb E J，et al.Effect of age on the pharmacokinetics of single dose ceftiofur sodium administered intravenously to cattle[J].Vet Pharmacol Ther，1996，19：32-38.

[17]Courtin F，Craigmill A L，Wetzlich S E,et al.Pharmacokinetic of ceftiofur and metabolitics after single intravenous and intramuscular administration and mutiple intramuscular administration of ceftiofur sodium to diary goats[J].Vet Pharmacol Ther,1997,20:368-373.

[18]Caraigmill A L，Brown S A，Wetzlich S E，et al.Pharmacokinetics of ceftiofur and metabolits after single intravenous an intramuscular administration and mutiple intramuscular administration of ceftiofur sodium to sheep[J]．Vet Pharmacol Ther,1997，20:139-144.

[19]Brown S A,Chester S T ,Speedy A K,et al.Comparison of plasma pharmacokinetics and bioequivalence of ceftiofur sodium in cattle after a single intramuscular or subcutaneous injection[J].Vet Pharmacol Ther,2000 ,23:273-280.

[20]Meyet J C,Brown M B,Gronwall R R,et a1.Pharmacokinetics of ceftiofur sodium in neohatal foals after intramuscular Injection[J] .Equine Vet J,1992,24：485-486.

[21]Navarre C B,Zhang L,Sunkara G ,et al.Ceftiofur distribution in plasma and Joint fluid following regional limb injection in cattle [J]．Vet Pharmacol Ther,1999,22:13-19.

[22]Okker H,Schmitt E J,Vos P L,et al.Pharmacokinetics of ceftiofur in plasma and uterine secretions and tissues after subcutaneous postpartum administration in lactating dairy cows[J].Vet Pharmacol Ther,2002,25:33-38.

[23]Oliveira R V,Cass Q B.Evaluation of liquid chromatographic behavior of cephalosporin antibiotics using restricted access medium columns for on-line sample cleanup of bovine milk[J].J Agric Food Chem,2006,54:1180-1187.

[24]Payne M A,Wetzlich S E,Robb E J,et al.Comparison of the use of regulatory assays and high-performance liquid chromatography for detection of residues of ceftiofur sodium metabolites in tissue specimens of culled dairy cattle[J].Am J Vet Res,2004,65:1730-1733.

[25]焦 陽.頭孢噻呋的體外抗菌后效應(yīng)研究[J].中國獸醫(yī)雜志，2008,44(2):90-91.

[26]Post K W ．Cole N A，Raleigh R H．Invitroantimicrobial susceptibility of Pasteurelia haemolytical and Pasteurella multocida reeoveted from cattle with bovine respiratory disease complex[J]．J Vet Diagn Invest，1991，3 :124-126.

[27]朱蓓蕾.動(dòng)物性食品藥物殘留[M].上海:上海科學(xué)技術(shù)出版社, 1993：11-12.

[28]Raemdonck D L，Tanner A C，Tolling S T，et a1．Antimicrobial susceptibility of Actinobacillus pleuropneumoniae，Pasteurella multocida and Salmonella choleraesuis solates from pigs[J]．Vet Rec，1994,134：5-7 .

[29]Salmon S A ,Watts J L，Case C A ,et a1.Comparison of MICs of ceftiofur and other antimicrobial agents against bacterial pathogens of swine from the United States Canada，and Denmark [J]．J Clin Microbiol,1995，33：2435-2444．

[30]李俊鎖，邱月明，王 超.獸藥殘留分析[M].上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2002.

[31]Salmon S A，Watts J L，Yancey R J Jr．Invitroactivity of ceftiofur and its primary metabolite，defuroyceftiofur，against organisms of veterinary importance[J]．J Vet Diagno Invest,1996,8:332-336.

2012-11-20

宋福杰(1980-)，女，廣東羅定人，碩士，講師，主要從事獸醫(yī)藥理與毒理學(xué)研究。

劉明春，E-mail:liumingchun@sina.com。

10.3969/j.issn.1673-1409(S).2012.12.007

R962;R994.39

A

1673-1409(2012)12-S019-04