米非司酮的臨床應用進展

宋琳

1 抗早孕

米非司酮是第一個被認定用于流產(chǎn)的藥物。1988年法國首先批準使用該藥終止早孕（閉經(jīng)49d內(nèi)），接著英國（1991年）和瑞典（1992年）也批準使用（這兩個國家均為閉經(jīng)63d內(nèi)），隨后我國也批準用于停經(jīng)49d內(nèi)早孕的終止妊娠。此藥作為妊娠早期流產(chǎn)的效果和安全性已得到了證明，通過大量的臨床和實驗研究，其方案逐步成熟并完善。其用量由開始的600mg一次口服降至目前的150～200mg，并證實聯(lián)合應用前列腺素的完全流產(chǎn)率明顯提高[1]。并將前列腺素注射劑改為口服或陰道給藥，不僅降低了藥物的副作用，而且提高了藥物使用的安全性。

因臨床醫(yī)師對米非司酮用于抗早孕都非常熟悉，故在此不贅述。

2 用于中期妊娠引產(chǎn)

1987年Uoguant等[2]首次在臨床使用米非司酮配伍前列腺素用于終止中期妊娠獲得成功。上世紀90年代初法國、英國和瑞典這些國家批準用于中期妊娠引產(chǎn)，其他一些歐洲國家也相繼批準用于中期妊娠引產(chǎn)，中國至今仍未批準用于中期妊娠引產(chǎn)，但臨床上用于中期妊娠引產(chǎn)的報道也不少。

米非司酮是一種孕酮受體拮抗劑，對終止中期妊娠有促進宮頸迅速軟化、縮短宮口擴張時間、興奮子宮和誘發(fā)宮縮的作用，故能縮短引產(chǎn)時間。米索前列醇具有刺激宮底收縮及松弛肌肉、軟化宮頸、抗孕激素作用，使壞死的胚囊及蛻膜組織排出宮腔而達到引產(chǎn)的目的。

2.1 對象選擇 宮內(nèi)妊娠10～24周，要求終止妊娠的健康孕婦，無使用米非司酮及米索前列醇禁忌證。

2.2 方法 住院后按引產(chǎn)對象做常規(guī)檢查。頓服米非司酮150mg，米索前列醇于服米非司酮48h后陰道放置600ug，臥床休息，并觀察惡心、嘔吐等反應及宮縮、產(chǎn)程和陰道出血的情況。

王月容等[3]報道，米非司酮配伍前列醇加復方生化湯用于中期妊娠引產(chǎn)其引產(chǎn)完全成功率占94.7%，不全成功率占5.3%。其方法是：分別于9：00 am、3：00pm、9：00pm分別口服米非司酮25mg，連服2d，總量150mg。第3d口服米索前列醇600μg，同時開始服復方生化湯，1劑/d，連服5d。復方生化湯不僅能提高米非司酮序貫米索前列醇用于中期妊娠引產(chǎn)的完全流產(chǎn)率，而且顯著縮短胎盤胎膜排出時間和惡露干凈時間。

復方生化湯組成：當歸15g、桃仁10g、丹參15g、川芎8g、炙草3g、益母草30g、炮姜5g、五靈脂10g、丹皮10g。

目前，收錄于中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫的有關米非司酮與中期妊娠的中文文獻有500余篇，收錄于Pubmed的100余篇，國內(nèi)外報道結果一致，均顯示米非司酮終止中期妊娠安全有效，操作簡便，沒有相反的意見。

3 用于稽留流產(chǎn)

由于稽留流產(chǎn)患者胚胎死亡、胎盤溶解產(chǎn)生凝血活酶不斷進入母體血液循環(huán)，易引起孕婦凝血功能障礙，臨床上要求盡快排空宮腔。但由于妊娠組織機化，宮頸成熟度差，手術時常需擴張宮頸，往往達不到理想效果。既增加了患者痛苦，又延長了手術時間，造成出血多和并發(fā)癥多。臨床應用米非司酮配伍米索前列醇治療稽留流產(chǎn)療效滿意，是一種手術難度小、痛苦少、出血量少及并發(fā)癥少的理想方法。張秀華等報道[4]，從口服米非司酮到組織物排出平均15h，完全流產(chǎn)率71.5%，不完全流產(chǎn)率28.5%，組織排出率100%。不全流產(chǎn)者行清宮術，由于宮頸軟化擴張，殘留組織少，手術操作順利，患者痛苦少。

方法：米非司酮首次口服75mg，間隔6h再服75mg，再間隔6h無論有無宮縮出現(xiàn)均口服米索前列醇600μg，2h后再服600μg。

服藥后觀察宮縮出現(xiàn)時間、組織物自然排出時間及出血量。若組織物排出仍有不規(guī)律輕微腹痛，陰道出血無明顯減少，B超檢查宮內(nèi)有殘留物者行清宮術。

有報道服用米非司酮200mg，450mg者，但完全流產(chǎn)率并未見增加。

4 用于終止帶器妊娠

據(jù)魏慶玲等[5]報道，放置IUD失敗率為8.67%，帶器妊娠者占2～3%。傳統(tǒng)的終止帶器妊娠方法是人工流產(chǎn)及中期妊娠引產(chǎn)。目前，藥物流產(chǎn)由于其高效、安全、簡便受到廣大育齡婦女歡迎。非帶器妊娠者早期可用藥物終止妊娠，臨床用于中期妊娠引產(chǎn)的也逐漸增多，目前用于終止帶器妊娠者也有報道，并取得了較好的效果。

方法：米非司酮和前列腺素的使用方法及用量均同抗早孕。若服米索前列醇5～6h無規(guī)律宮縮者加服米索前列醇600μg或陰道上藥（米索前列醇）200μg。

米非司酮與米索前列醇配伍起到協(xié)同作用，使子宮蛻膜、絨毛細胞退化、凋亡、出血、剝蛻，激活子宮肌引起節(jié)律性收縮，并能軟化、擴張宮頸，排出妊娠物，同時也將IUD排出。用于終止10～16周妊娠，不論帶器與否，均不影響其引、流產(chǎn)效果。從IUD排出情況看，約有75%的患者能在妊娠物排出前或排出時自行排出，但仍有25%的患者未能將IUD排出，必須給予清宮及時取出。由于服藥后宮頸已軟化、擴張松弛，此時不論是清宮還是取器，均比較容易。

5 治療異位妊娠

常用的方法有氨甲蝶呤（MTX）肌注、靜注、B超穿刺或腹腔鏡下局部注射等，也有在宮腔鏡下輸卵管插管注射MTX治療輸卵管妊娠的報道，還有報道米非司酮單用或聯(lián)合應用治療異位妊娠的報道。

治療方法 （1）單用法：口服米非司酮50mg/d，連服5d為一個療程，總量250mg。（2）聯(lián)合用藥法：口服米非司酮50mg/d，連服3d；同時MTX20mg每天靜脈推注1次，共3次為一個療程。如治療后血hCG下降不明顯，則開始第2療程，兩療程間隔5d。隨后報道米非司酮的用量加大，一般達600mg一療程；也有報道米非司酮100mg口服，3次/d，共7d。

米非司酮能使妊娠絨毛細胞及蛻膜變性，內(nèi)源性前列腺素釋放，促進黃體生成下降，黃體萎縮，而使依賴黃體發(fā)育的胚囊壞死而發(fā)生流產(chǎn)。輸卵管妊娠對輸卵管有蛻膜反應，但較不明顯且多局限于局部，這可能與輸卵管內(nèi)膜較宮內(nèi)膜相對缺乏孕激素受體有關。所以米非司酮治療輸卵管妊娠是有效的，但必須加大劑量。

病例選擇 （1）生命體征平穩(wěn)；（2）B超宮腔內(nèi)無妊娠囊，宮旁包塊直徑≤6cm；（3）血hCG＜3000U/L；（4）少量（≤3cm）或無陶氏腔積液；（5）肝腎功能正常；（6）無血液系統(tǒng)疾病。

臨床觀察 密切觀察患者生命體征及腹痛和陰道出血情況，注意藥物不良反應。囑患者臥床休息，并保持大便通暢。用藥后每隔3 d復查血hCG，直至降為正常范圍為止。每周復查B超1次，每隔3 d復查血常規(guī)，每療程前后復查肝腎功能。

療效評價 （1）治愈：符合以下3項標準者為治愈：①血hCG轉(zhuǎn)陰；②盆腔包塊縮小或消失；③腹痛、陰道出血癥狀消失。（2）失?。悍卜弦韵聵藴手徽邽槭。孩傺猦CG不降或上升；②盆腔包塊不縮小或增大；③出現(xiàn)內(nèi)出血征象。

米非司酮能使妊娠絨毛細胞及蛻膜變性，內(nèi)源性前列腺素釋放，促進黃體生成下降，黃體萎縮，而使依賴黃體發(fā)育的胚囊壞死而發(fā)生流產(chǎn)。單用米非司酮治愈率可達75%～100%。聯(lián)合用藥具有療程短、療效高和不良反應少等優(yōu)點。

保守治療的注意事項 宮外孕保守治療中病情隨時會發(fā)生變化，一般認為用藥后病情應逐漸減輕，但實際情況并非如此。用藥后隨著藥物對滋養(yǎng)細胞的作用，絨毛組織發(fā)生變性、壞死、溶解，使妊娠物與輸卵管壁剝離，妊娠物隨著輸卵管的蠕動排入腹腔，局部會出現(xiàn)少量出血并流向盆腔刺激腹膜。所以有些患者在用藥3～5d會出現(xiàn)腹痛加重的情況，但這種出血量一般不多，不會引起血壓的明顯變化。當絨毛發(fā)生變性溶解時可以釋放大量的hCG進入血液，故用藥后7d開始明顯下降，并于2～6周降至正常。所以，當用藥后一周內(nèi)患者出現(xiàn)腹痛或腹痛加重、血hCG升高和B超提示包塊增大，并不表示保守治療失敗，應嚴密觀察病情，全面分析判斷，以免過早改行手術。但是，如果用藥后血hCG持續(xù)升高或維持高值不下降，異位孕囊增大有破裂傾向，應及時選擇手術治療，以避免發(fā)生大出血。

6 治療植入性胎盤

茅云霞[6]報道米非司酮的總量達600mg。而寧鍵等報道[7]米非司酮配伍縮宮素治療植入性胎盤20例，米非司酮的總量為300mg，無1例子宮切除，保守治療全部成功。具體用法如下：剖宮產(chǎn)或陰道分娩后第1天開始口服米非司酮50mg，2次／d，連服3d；同時肌注縮宮素10U，2次／d（或靜滴縮宮素20U，1次／d），停藥4d后母乳喂養(yǎng)，應用抗生素預防感染。觀察宮縮、陰道出血及胎盤排出情況，監(jiān)測血HCG值，30～45dB超復查子宮內(nèi)情況。

植入性胎盤的病因多有原發(fā)性蛻膜發(fā)育不全或創(chuàng)傷性內(nèi)膜缺陷，使底脫膜部分性或完全性缺失所致[8]。近年來國內(nèi)外已有學者研究米非司酮對胎盤激素的影響，其作用于滋養(yǎng)細胞的同時，更直接作用于子宮螺旋動脈上雌、孕激素受體，影響子宮螺旋動脈的血供，使植入性胎盤血供不足，從而抑制滋養(yǎng)細胞增殖，且誘導和促進其凋亡，使殘存的胎盤壞死?？s宮素是幫助子宮收縮的常用藥，與米非司酮合用有利于胎盤盡早排出。

7 用于取宮內(nèi)節(jié)育器失敗

方法：對于取宮內(nèi)節(jié)育器失敗者需經(jīng)B超證實IUD在宮腔內(nèi)，并進行常規(guī)婦科檢查、體檢，嚴格掌握藥物適應證。未絕經(jīng)婦女在月經(jīng)第5d開始服米非司酮25mg，2次/d，共服3d。絕經(jīng)婦女不受時間限制，服米非司酮25mg，2次/d，共服5d，服完米非司酮第2d上午，陰道后穹隆放置米索前列醇1枚，2～2.5h后在B超監(jiān)控下取器。

米非司酮能使宮頸成熟、軟化、直徑增加。陰道后穹隆放置米索前列醇，可直接作用于靶器官，進一步促使宮頸軟化，增加宮頸口的直徑和降低機械擴張的抵抗性，起到協(xié)同效應。加之在B超監(jiān)控下操作，能將取環(huán)勾直接勾住IUD下緣。這樣，完全擺脫以往憑感覺操作，避免了意外發(fā)生，并可減少受術者痛苦，明顯提高取環(huán)成功率。

8 治療子宮肌瘤

臨床應用米非司酮治療子宮肌瘤已有不少報道，且劑量各不相同。綜合分析，采用下述劑量及方法較為理想。

米非司酮10mg，每天晚上服1次，3個月為一個療程，療程結束后B超復查，肌瘤消失者停藥；肌瘤縮小者停藥1個月，月經(jīng)復潮后再服第2個療程。也有多療程的報道，主要為臨近絕經(jīng)并不愿手術治療的患者。

米非司酮治療子宮肌瘤效果最理想的是壁間肌瘤，其次是漿膜下肌瘤，最差是粘膜下肌瘤。肌瘤體積越小，相對越好，一個療程后瘤體明顯縮小甚至消失。反之，體積越大，服藥時間越長且瘤體縮小速度緩慢，甚至一個療程后無改變；多發(fā)性肌瘤的治療效果同樣與肌瘤的個體體積以及發(fā)生位置有關，而與肌瘤的個數(shù)無關，大量臨床資料證明孕激素在子宮肌瘤生長過程中起著重要作用[9]。米非司酮與孕激素爭奪受體，使肌瘤萎縮。因而考慮與肌瘤假性包膜上的血管供應有關，肌瘤體積小，瘤體內(nèi)血供相對豐富，米非司酮進入瘤體的藥量相對較高，反之肌瘤體積增大，包膜受壓，相對血供不足，甚至瘤體內(nèi)變性、液化等失去原有的結構，瘤體內(nèi)藥物含量減少，影響米非司酮的效能。粘膜下肌瘤、漿膜下肌瘤的血供應量相對比壁間肌瘤少，所以治療效果相對較差，或因個體對米非司酮敏感度的差異，約有23%的患者服藥后瘤體無明顯縮小或無改變。

米非司酮治療子宮肌瘤停藥后出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，在年齡上有明顯的差異。45歲以上的反跳現(xiàn)象不明顯，可能與接近更年期卵巢功能衰減、性激素分泌減少有關。因此，更年期婦女的子宮肌瘤伴有明顯的月經(jīng)量增多、經(jīng)期延長等癥狀，應用米非司酮治療，是較為理想的治療方法。

米非司酮治療子宮肌瘤期間，由于阻滯了子宮內(nèi)膜發(fā)育，患者處于閉經(jīng)狀態(tài)，治療后血紅蛋白有不同程度增高，重度貧血者均得到糾正。故認為對子宮肌瘤較大、合并重度貧血者，可先經(jīng)米非司酮治療一個療程，作為手術前準備，為手術創(chuàng)造條件。其一，可使肌瘤縮小，便于術中操作；其二，使貧血得到糾正后再手術，可減少輸血。另外，因絕經(jīng)后子宮肌瘤可萎縮，故更年期婦女患有子宮肌瘤，且癥狀不太明顯者，可服用米非司酮治療以避免手術。

9 治療子宮內(nèi)膜異位癥

自1991年Kettle[10]首次應用米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥使癥狀改善后，米非司酮在子宮內(nèi)膜異位癥治療方面的應用開始受到關注。自1996年以來我國已發(fā)表臨床應用的論文40余篇，涉及的治療子宮內(nèi)膜異位癥的病例數(shù)有1000例左右，治療子宮腺肌病的病例數(shù)也達300人左右。

米非司酮可直接作用于子宮內(nèi)膜，下調(diào)其性激素受體（ER，PR）含量，阻斷內(nèi)膜對雌、孕激素的反應，從而抑制異位內(nèi)膜細胞的生長，這是米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥的機理之一。另外，還有可能降低異位細胞表皮生長因子受體（EGFR）的自（旁）分泌而抑制異位內(nèi)膜的增殖，到達臨床治療的目的[11]。

米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥的劑量：從5mg／d、10mg／d、25mg／d、50mg／d、100mg／d,療程3～6個月都要報道，各劑量都能緩解痛經(jīng)，但不良反應發(fā)生比例隨劑量增加而加大。用于預防子宮內(nèi)膜異位癥術后復發(fā)，術后2～3年復發(fā)率與服內(nèi)美通比較差異無統(tǒng)計學意義[12]。

目前，臨床上多偏向于如下用法：

開始服藥時間：大多數(shù)在月經(jīng)第1～3d，預防術后復發(fā)可在術后第3d。

劑量和療程：比較多用的為日服25mg、12.5mg兩種劑量。連續(xù)使用6個月為1個療程。

10 治療更年期功能性子宮出血

方法 經(jīng)B超檢查，診斷性刮宮排除惡性疾病后開始口服米非司酮，1次/d，10 mg/次，連用6個月。用藥前檢查肝腎功能，并排除血液系統(tǒng)疾患，用藥后3個月復查肝腎功能及B超檢查。

更年期功能性子宮出血是由于卵巢功能衰退，對促性腺激素的反應下降所引起的無排卵性功血。雌、孕激素的分泌相對減少[13]，無排卵。米非司酮為一種孕酮受體阻斷劑，不僅有拮抗孕激素的作用，對下丘腦、垂體、卵巢、子宮均有作用。米非司酮對卵巢功能的影響，主要是抑制卵泡的發(fā)育和延遲排卵，除直接作用于卵巢外，還通過抑制促卵泡生成激素、促黃體生成激素分泌而阻止卵泡發(fā)育[14]，加速了卵巢殘存卵泡的萎縮而使接受治療的患者直接進入絕經(jīng)期。

米非司酮對子宮內(nèi)膜的作用主要是誘導月經(jīng)和阻止子宮內(nèi)膜發(fā)育。更年期功能性子宮出血患者無排卵，無黃體期，故無明顯誘導月經(jīng)作用。Reiasch等彩色陰道超聲證實米非司酮可明顯減少子宮動脈血流，增加血管阻力[15]。

臨床觀察，米非司酮對下丘腦、垂體、卵巢、子宮是可逆性抑制作用，有少數(shù)患者停藥6周后恢復月經(jīng)。因此，能否進入絕經(jīng)期要取決于卵巢內(nèi)殘余卵泡數(shù)量。

11 用于治療皮下埋植避孕劑所致的陰道出血

皮下埋植避孕劑為外源性單方孕激素避孕方法，避孕劑常用左炔諾酮（LNG），月經(jīng)紊亂是它的主要不良反應，主要表現(xiàn)為陰道點滴出血[16]，也是終止使用的主要原因。研究認為，皮下埋植劑使用者異常子宮出血類型可能與雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）改變有關。用免疫組化研究皮下埋植避孕劑埋植后子宮內(nèi)膜ER、PR的表達后發(fā)現(xiàn)，ER染色減弱，PR表達增強，提示在單方孕激素制劑作用下，子宮內(nèi)膜增殖受到抑制，可能由于內(nèi)膜受抑制的程度與血管受抑制的程度不一致，在局部調(diào)節(jié)因子的作用下，子宮內(nèi)膜血管的結構和功能的完整性受到影響，子宮間質(zhì)血管擴張、充血而易發(fā)生異常出血。

米非司酮作為一種抗孕激素類藥物，可與孕激素競爭子宮內(nèi)膜PR。對于接受皮下埋植避孕的婦女，每月一次服用50mg米非司酮可拮抗部分LNG的作用，以減少對子宮內(nèi)膜增殖的抑制，使內(nèi)膜受抑制的程度與血管保持一致。

治療皮下埋植后陰道出血，在出血的第3d首次服米非司酮50mg，以后每隔28d服50mg，連服6次。

預防皮下埋植后陰道出血，埋植劑放置當天服米非司酮50mg，以后每月月經(jīng)來潮的當天服50mg，共服6次，可以改善術后陰道異常出血。

12 用于緊急避孕

口服藥物緊急避孕，是指在無防護性同房或避孕措施失敗后服用緊急避孕藥物而達到預防妊娠的一種補救性避孕方法[17]。20世紀60年代，第一次使用大劑量雌激素，進行了激素類緊急避孕的臨床研究。在70年代，加拿大醫(yī)生Yuzpe開始使用含有加大劑量的乙炔雌二醇和左炔諾孕酮的復方口服避孕藥作為緊急避孕藥。這就是有名的Yuzpe方法。在目前進行的口服藥物緊急避孕研究中，國際社會推薦使用的3類藥物：雌孕激素復合片、純孕激素（左炔諾酮）和米非司酮。90年代我國將緊急避孕藥物的概念從國外引進，并進行了大量的研究，與雌孕激素復合片和純孕激素相比，米非司酮僅需用1次，并可將前兩類藥物房事后72h應用延長到120h，同時其劑量也從50mg、25mg用于緊急避孕[18-19]發(fā)展到使用10mg單次口服，同樣收到了良好的效果，與國外報道一致[20]。

13 其他

米非司酮對妊娠和非妊娠宮頸有擴張作用，便于進行一些婦科手術操作，如宮內(nèi)節(jié)育器的放置和取出，取內(nèi)膜標本，宮頸管發(fā)育異常的激光分離以及宮頸擴張和刮宮術等均可應用米非司酮。

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