金屬類抗癌藥物的研究進展

徐新華，張國剛，王 林，楊勤玲，張毓萍

(西安交通大學 第一附屬醫(yī)院 肝膽外科，西安 710061)

癌癥是嚴重危害人類健康的主要疾病之一。世界衛(wèi)生組織曾披露的癌癥發(fā)展趨勢預計2015年發(fā)達國家癌癥死亡人數(shù)將為300萬人，發(fā)展中國家為600萬人，全年預計死亡人數(shù)達900萬人?；熓侵委煱┌Y的重要手段，20世紀60年代末，順鉑(Ⅱ)抗癌作用的發(fā)現(xiàn)及臨床應用，開辟了金屬配合物抗癌藥物[1]研究的新領(lǐng)域。隨著人們對金屬配合物藥理作用認識的進一步深入，新的高效、低毒、具有抗癌活性的金屬化合物不斷被合成出來，該領(lǐng)域的研究范圍也變得十分廣泛，取得了許多令人鼓舞的成果，成為當前和今后研究的熱點。本文就不同金屬類抗癌藥物的研究進展進行了綜述。

1 鉑類抗癌藥物

20世紀60年代，美國科學家Rosenberg首次觀察到鉑類化合物能抑制細胞生長，從而揭開了此類構(gòu)型獨特的抗腫瘤藥物發(fā)展的序幕。

順鉑(eisplatin)名為順式-二氨二氯合鉑(Ⅱ)，又稱順氯氨鉑。最早于1844年制得，1898年分離得到順反異構(gòu)體，直到1967年美國密執(zhí)安州立大學教授Rosenberg等人才發(fā)現(xiàn)其順式異構(gòu)體有抗癌作用，而反式異構(gòu)體無此作用，并于1969年開始應用于臨床。順鉑是第一個上市的第一代鉑抗癌藥物。目前，它已成為廣泛用于治療睪丸癌、子宮頸癌、卵巢癌和膀胱癌的化療藥物之一。該藥使用的局限性是它的耐藥性及劑量毒性尤其是對腎臟的損害較大。近年來，研究者們將順鉑與其它藥物聯(lián)合用于治療癌癥，順鉑與紫杉醇聯(lián)用治療晚期非小細胞肺癌和晚期小細胞肺癌的反應率可達40%～50%或60%以上；另外，采用順鉑加5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌，總反應率達30%～50%。第二代鉑類抗癌藥卡鉑(carboplati)及第三代鉑類抗癌藥草酸鉑等已相繼問世，賽特鉑、雙環(huán)鉑等鉑類抗癌新藥也先后進入臨床試驗[1-4]。

中國學者楊旭清[5]在近百名科學家的共同協(xié)助下，研制出新型抗癌藥物，有效地解決了影響抗癌藥藥效的上述難題，“雙環(huán)鉑”是鉑類藥物的第四代產(chǎn)品，能區(qū)別是正常細胞還是發(fā)生癌變的細胞，似“巡航導彈”一樣，在人體內(nèi)高度選擇性殺死癌細胞，而不傷害正常的組織，副作用是順鉑的1/22。國內(nèi)樓麗廣與劉偉平課題組[6]合作，設計、合成和評價了一系列鉑類配合物，發(fā)現(xiàn)了幾個有開發(fā)前景的新型鉑類候選藥物，包括奧沙利鉑的衍生物、舒鉑的衍生物、羧橋雙核鉑配合物，這些化合物均獲得了國家發(fā)明專利授權(quán)。

2 有機錫及其配合物

從1972年Brown首次發(fā)現(xiàn)Ph3SnO2CCH3具有抑制小鼠腫瘤生長的作用以來，人們對有機錫(IV)生物活性方面的研究越來越多。并取得了很多有意義的結(jié)果[7]。1980年Crowe等又發(fā)現(xiàn)有機錫配合物R2SnX2·L2(R=Me，Et，Pr，Bu，Ph；X=鹵素，CNS；L=N，O配體)具有較好的抗癌活性，使得有機錫化學更是得到了快速的發(fā)展[8-9]。

Gielen M等制備了類似于卡鉑類(Carboplatin)抗癌藥物的二烴基錫羧酸酯，發(fā)現(xiàn)其具有很好的抗WiDr和抗MCF-7活性，但對抗L1210(白血病)并無活性。Gielen M等[10]還制備了取代苯甲酸三苯基錫酯Ph3SnO2CC6H2XYZ，并研究了其抗癌活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們的抗WiDr(結(jié)腸癌)和抗MCF-7(乳腺癌)活性均高于抗癌藥物順鉑 Cisplatin，Doxorubicin和Etoposide。

3 有機鍺化合物

最早報道其抗癌活性是在1927年，報道了其對肝癌、肺癌、胃癌等血管豐富部位的癌癥的治療作用。鍺具有明顯的抗腫瘤與消炎活性，其他還有很多類型的有機鍺化合物，大多具有抗腫瘤、消炎、免疫復活和殺菌等生物效應。天然有機鍺是許多藥用植物的成分之一。人參等藥用植物富含有機鍺，具有獨特的保健功能。自從1971年，日本學者淺井一彥合成了羧乙基鍺倍半氧化物(GeCH2CH2COOH)203，簡稱Ge-132，并證實了其具有抗癌活性[11-12]，從此揭開了研究有機鍺化合物，尋找高效、低毒有機鍺藥物的序幕。楊康林等[13]就將有機鍺倍半氧化物的活性引入到常用藥物分子中，制得了鍺修飾胺苯砜、鍺修飾卡馬西林、鍺修飾諾氟沙星等新型有機鍺化合物，體外活性測試表明這些化合物對人體肺癌均具有一定的抗癌活性。上官國強等[14]合成了4 種含蒽醌酰胺和萘酯基團的新型有機鍺化合物，用IR，1HNMR 和元素分析研究它們的結(jié)構(gòu)，用MTT方法研究化合物對人白血病癌細胞(K562)的抑制作用。有機鍺抗癌藥物之所以能震驚醫(yī)學界，主要是因為其除了具有較強的抗癌活性外，還具有較低的毒副作用。因此，開發(fā)新型有機鍺抗癌藥物具有重要的意義。

4 鈀配合物

印度學者Puthraya KH等[15]較早系統(tǒng)研究近20組鈀(Ⅱ)配合物Pd(bipy)(Aa)+(bipy為2，2′-聯(lián)吡啶，Aa為氨基酸根)對L1210白血病細胞、P388淋巴細胞、S180肉瘤和艾氏腹水腫瘤細胞的抑制活性。Kuduk-Jaworska J等[16]報道了二氯·二(2，2′-二甲基-4-硝基)吡啶合鈀(Ⅱ)或氯橋聯(lián)2，2′-二甲基-4-硝基合鈀(Ⅱ)雙核配合物對A549、SW707、T47D、HCV29T等細胞的抑制活性。Hunter TM等[17]合成的環(huán)烷胺類配體鈀(Ⅱ)配合物對艾滋病毒HIV也有較強的抑制活性。巴西達斯克魯澤斯大學的研究人員經(jīng)過13年的努力，最近成功開發(fā)出一種含有鈀原子的有機化合物。動物實驗表明，這種有機金屬化合物能夠有效地治療癌癥和防止癌細胞轉(zhuǎn)移。研究人員使60只白鼠患上死亡率最高、擴散最快的一種乳腺癌后，用上述化合物對它們進行治療，結(jié)果，80%白鼠的腫瘤縮小，有的甚至完全消失。

鈀(Ⅱ)配合物對多種腫瘤細胞有抑制能力，在與相應的鉑(Ⅱ)配合物活性對比上，鈀(Ⅱ)與鉑(Ⅱ)配合物互有高低，有些鈀(Ⅱ)配合物甚至高于臨床cis-DDP，這取決于配體的特異結(jié)構(gòu)。鈀(Ⅱ)配合物與DNA作用方式可視為“準藥物分子-靶標”機制的簡單模型，核苷酸或堿基等生命小分子與配合物中鈀(Ⅱ)離子的共價鍵合位點可以更深入理解配合物抗癌機制。對癌細胞的誘導凋亡作用，是評價鈀(Ⅱ)配合物抗癌活性的有效方法。因此，鈀(Ⅱ)配合物可能是繼抗癌鉑(Ⅱ)配合物后的又一類新的潛在抗癌藥物[18]。

5 釕配合物

釕配合物是非鉑類金屬藥物中的佼佼者[19-21]，最近幾十年來，研究者們普遍認為釕配合物對正常組織毒性小，容易被腫瘤組織吸收，并且對轉(zhuǎn)移腫瘤有明顯的效果，釕配合物將成為最有前途的抗腫瘤藥物之一。

釕配合物特有的結(jié)構(gòu)特點決定了它們有不同于順鉑的作用機制，對于過渡金屬釕來說，有Ⅱ、Ⅲ、和Ⅳ等多種氧化價態(tài)，而Ru(Ⅲ)和Ru(Ⅱ)的配合物普遍是六配位八面體結(jié)構(gòu)，再者，釕配合物普遍的低毒性[19-21]或許由于釕和鐵的相似性使得釕配合物進入體內(nèi)以后極有可能模擬鐵離子與血清蛋白或鐵轉(zhuǎn)運蛋白等生物大分子發(fā)生相互作用[22]。更重要的是，釕配合物的選擇作用特性，不同的釕配合物通過不一樣的選擇性機理，有目的性地作用于腫瘤組織，也是釕配合物低毒高效的重要理論推測。

20世紀80年代初，Clarke研究小組對釕配合物[RuⅢ(NH3)5Cl]Cl2和cis-[RuⅢ(NH3)4Cl2]Cl進行了集中研究，而對cis-[RuⅢ(NH3)4Cl2]Cl的體內(nèi)活性實驗研究也表明，一定濃度下，它們對Sarcoma180肉瘤有明顯地抑制作用，可以使其體積明顯減小，而且對生物體有相對較小的細胞毒性[23]。

KP1019型配合物是Keppler等[24]在20世紀80年代中后期著手合成的，這類配合物的基本通式為[HL][trans2Ru(Ⅲ)L2Cl4]，其中L為含氮雜環(huán)配體[25]，它們對結(jié)腸癌有明顯的治療效果。以吲哚為主要配體的KP1019于2006年完成了一期臨床實驗，它能通過線粒體途徑誘導細胞凋亡，能抑制一些順鉑不起作用的腫瘤的生長，而且在體內(nèi)和體外實驗中，都沒有產(chǎn)生耐藥性，也沒有很嚴重的副作用。

近年來釕配合物作為新的抗癌藥物引起了人們的廣泛興趣。釕配合物的低毒性，使開發(fā)新的釕抗腫瘤藥物具有十分重要的意義和廣闊的應用前景。

6 銅配位化合物

早在1912年，德國就用一種由銅的氯化物和蛋黃素組成的混合物來治療患有面部癌的病人。這一治療的成功說明銅化合物具有抗癌功能。尹富玲等[26]報道利用二水氯化銅、2, 2′-聯(lián)吡啶和去甲基斑蝥酸鈉合成了橋聯(lián)配體雙核銅配合物，用X射線單晶衍射測定了該配合物為三斜晶系，配合物中兩個銅原子呈六配位的拉長畸變八面體構(gòu)型,生物活性測試表明，該配合物具有較強的體外對HL260人白血病細胞、BGC832人胃癌細胞及Bel7402人肝癌細胞這3種癌細胞系都具有比去甲基斑蝥酸鈉、去甲基斑蝥酸根合橋聯(lián)雙含銅(Ⅱ)有更強的抑制作用。

2009年7月新華社報道，墨西哥國立自治大學(UNAM)化學系科學家研制出以金屬為基礎(chǔ)的新藥，并已通過實驗室和活體證明這些藥具有良好的抗癌效果。這種新藥取名為“Casiopeina”，它是一種銅配位化合物。動物實驗顯示，這種以銅為基礎(chǔ)的藥物具有抗癌效果，雖然藥物在使用時表現(xiàn)出非常強烈的毒性，可是經(jīng)過15 d治療后它在動物體內(nèi)的血液化學水平就會恢復正常。

7 鈦 類

鈦的化合物是人們較早研究的非鉑類金屬抗癌藥物。Budotitane[(CH3CH2O)2(bzac)2TiⅣ] (bzac: benzoylacetonato, 4)是第一個進入臨床研究的過渡金屬抗腫瘤藥物[27]。1979年，Kopf發(fā)現(xiàn)二氯二茂鈦(Ⅳ)具有抗腫瘤活性[28]，現(xiàn)已進入Ⅱ期臨床試驗。它可用于胃腸癌、腎癌和乳腺癌等腫瘤的臨床使用，但對腦癌和頭頸部癌卻無作用。Keppler在1982年首先發(fā)現(xiàn)二乙氧基·雙(1-苯基-1,3一丁二酮)合鈦(Ⅳ)(Budotitane)具有抗癌活性，于1986年在德國進入I期結(jié)腸癌的臨床試驗，現(xiàn)已完成Ⅱ期臨床研究，它對腹水癌和固體腫瘤有很好的活性，在治療結(jié)腸癌方面比5-氟尿嘧啶的療效還要好。

目前的金屬類抗癌藥物雖為數(shù)眾多，但真正應用于臨床且效果很好的廣譜抗癌藥物還十分有限，并存在不同程度的毒副作用。為了合成出抗癌活性高，毒性低且沒有耐藥性的金屬抗癌藥物，人們已經(jīng)開始打破傳統(tǒng)抗癌藥物順鉑結(jié)構(gòu)的限制，開辟了抗癌藥物研究的新領(lǐng)域。隨著對金屬配合物的抗癌機理以及其構(gòu)效關(guān)系的進一步認識，人們必將合成出更多的高效低毒的金屬配合物。

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