米曲菌胰酶片治療功能性消化不良的上市后藥物經(jīng)濟學(xué)評價Δ

潘岳松，杜忠東，彭曉霞（.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，北京00045；2.首都醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生與家庭醫(yī)學(xué)學(xué)院流行病學(xué)與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系，北京 00069）

消化不良（Dyspepsia）是臨床常見的、由消化系疾病引起的非特異性癥候群，常見癥狀包括食欲不振、腹脹、噯氣、腹痛、腹瀉、上腹部燒灼感、便秘等[1]，從病因上可分為器質(zhì)性消化不良（Organic dyspepsia，OD）和功能性消化不良（Functional dyspepsia，F(xiàn)D）。其中FD是指血生化及內(nèi)鏡等檢查無異常，臨床表現(xiàn)難以用器質(zhì)性疾病解釋者[2]。FD是非常常見的臨床綜合征，據(jù)國內(nèi)統(tǒng)計占消化?？崎T診就診患者的28.52%，占接受胃鏡檢查患者的7.2%[2]。消化不良如不及時治療，將嚴(yán)重影響患者的身體健康和生活質(zhì)量。

目前，國內(nèi)市場用于治療消化不良癥狀的藥物較多，主要包括消化酶制劑、促胃動力藥、抗酸藥或抑酸藥、抗幽門螺桿菌（HP）治療、抗焦慮抑郁藥、中藥等[3]?？诜a充消化酶制劑是接近生理途徑的治療方法，日益受到臨床醫(yī)師的關(guān)注[1]。目前，臨床常用的消化酶制劑包括胰酶腸溶膠囊、復(fù)方阿嗪米特腸溶片、復(fù)方消化酶膠囊、米曲菌胰酶片等。米曲菌胰酶片為含有米曲菌酶和胰酶的口服雙層包膜復(fù)合消化酶制劑，已在全世界42個國家注冊，被用于治療各種胃腸、肝膽、胰腺疾患引起的消化酶功能缺陷所致的消化不良癥狀。

近年來，一系列國內(nèi)外的臨床研究結(jié)果證實了米曲菌胰酶片治療消化不良的療效[1，4，5]。課題組于 2010 年 4－7 月，通過收集5家醫(yī)院的消化不良病例，對米曲菌胰酶片治療功能性消化不良的上市后藥物經(jīng)濟學(xué)進(jìn)行了評價，旨在為藥物管理與行政決策提供科學(xué)依據(jù)，指導(dǎo)臨床用藥方案的選擇和促進(jìn)合理用藥。

1 資料與方法

1.1 病例來源

病例來源于衛(wèi)生部北京醫(yī)院、北京大學(xué)附屬第一醫(yī)院、北京大學(xué)人民醫(yī)院、解放軍總醫(yī)院、北京友誼醫(yī)院5家三級醫(yī)院。將2010年4月－2010年7月明確診斷有FD、且滿足納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的門診患者納入研究。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)。（1）18～75歲，性別不限。（2）FD（羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)）[2]:必須包括以下1條或多條癥狀，且持續(xù)3個月以上:①餐后飽脹不適；②早飽感；③上腹痛；④上腹燒灼感，并且沒有可解釋上述癥狀的功能性疾病。（3）同意治療滿1個療程（4周）后復(fù)診的患者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)。（1）合并有糖尿病患者。（2）合并心血管疾病患者。（3）合并其他身心疾病，就診時用藥已經(jīng)超過3種者。

1.2 治療的分配

按患者意愿分配治療方案，分別給予米曲菌胰酶片（德國三共制藥有限公司，規(guī)格:24 mg:220 mg*20片，批準(zhǔn)文號:進(jìn)口藥品注冊證:H20030630）或胰酶腸溶膠囊（德國蘇威制藥，規(guī)格:150 mg*20粒，批準(zhǔn)文號:進(jìn)口藥品注冊證:H20030409）、復(fù)方阿嗪米特腸溶片（揚州一洋制藥有限公司，規(guī)格:75 mg*20片，批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20000232）、復(fù)方消化酶膠囊（韓國韓林制藥株式會社，規(guī)格:10粒/板*2板/盒；批準(zhǔn)文號:進(jìn)口藥品注冊證:H20090508）等其他消化酶類藥。治療方案均為3～6片（粒）/d（有合并用藥者:加用合并用藥3～6片/d），療程為14或28 d。根據(jù)具體情況，同時聯(lián)合胃動力類和抑酸劑類藥物治療。

1.3 臨床數(shù)據(jù)收集

在胃腸內(nèi)科醫(yī)師協(xié)助下初步制訂《病例報告表》，經(jīng)專家多次討論、預(yù)調(diào)查修改論證后確定。主要研究變量包括:患者基本情況、臨床資料、用藥情況、不良反應(yīng)、診療費用等信息。由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的調(diào)查員進(jìn)行數(shù)據(jù)摘錄。

1.4 成本計算

本研究僅考慮直接醫(yī)療成本，包括藥費和實驗室檢查費，采用公式“總費用＝藥費+實驗室檢查費”計算。其中，藥費為患者用于治療功能性消化不良的藥物費用，實驗室檢查費＝X線鋇餐造影檢查費+腹部超聲檢查費+胃鏡檢查費+肝功能檢查費+腎功能檢查費+其他檢查費用。

1.5 療效評價標(biāo)準(zhǔn)[1]

評估患者治療前、后消化不良各癥狀的積分與總癥狀積分。各癥狀積分等于癥狀嚴(yán)重程度計分與癥狀出現(xiàn)頻率計分之積。總癥狀積分等于各癥狀積分之和。癥狀嚴(yán)重程度計分標(biāo)準(zhǔn):0分:無癥狀；1分:經(jīng)提醒方能回憶有癥狀；2分:有癥狀主訴，但不影響日常生活；3分:有癥狀主訴，且影響日常生活。癥狀出現(xiàn)頻率計分標(biāo)準(zhǔn):1分:＜1次/周；2分:1～2次/周；3分:3～6次/周；4分:≥1次/d。

計算癥狀積分改善的百分率。癥狀積分改善率＝（治療前癥狀積分－治療后癥狀積分）/治療前癥狀積分×100%?？偘Y狀積分下降100%為痊愈，下降75%～100%為顯效，下降50%～75%（含50%）為有效，下降25%～50%（含25%）為改善，下降＜25%為無效；治療后總癥狀積分上升為惡化?？傆行В饺?顯效+有效。

1.6 統(tǒng)計方法

在Epi-data 3.1軟件中雙份錄入數(shù)據(jù)，經(jīng)邏輯審核后，用SAS 9.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。通過計算痊愈率、需治療人數(shù)（NNT）評價米曲菌胰酶片的療效，采用成本-效果分析對其成本-效果進(jìn)行評價，并采用通徑分析探討療效和總費用的影響因素。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基本情況

本研究共收集到病例302例，其中米曲菌胰酶片組108例，占35.76%，對照組（非米曲菌胰酶片治療）194例，占64.24%。2組研究對象基本情況除年齡、食欲不振等就診時癥狀外，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。米曲菌胰酶片組中合并使用胰酶腸溶膠囊1例、合并使用復(fù)方阿嗪米特腸溶片5例、合并使用復(fù)方消化酶膠囊2例，其中有56例合并使用多潘立酮（23例）、莫沙必利（24例）、依托必利（1例）等胃動力藥，有55例合并使用雷尼替丁（7例）、法莫替丁（9例）、奧美拉唑（4例）、埃索美拉唑（29例）等抑酸劑。對照組中使用胰酶腸溶膠囊1例、復(fù)方阿嗪米特腸溶片120例、復(fù)方消化酶膠囊66例、其他消化酶類藥6例、胰酶腸溶膠囊與其他消化酶聯(lián)合用藥1例，其中有126例合并使用多潘立酮（43例）、莫沙必利（55例）、依托必利（20例）等胃動力藥，有108例使用雷尼替?。?5例）、法莫替?。?2例）、奧美拉唑（19例）、埃索美拉唑（46例）等抑酸劑。2組總用藥種數(shù)和用藥類型種數(shù)（使用了消化酶類、胃動力類、抑酸劑類3類藥中的幾類藥）情況見表2。

表1 米曲菌胰酶片組與對照組研究對象基本情況Tab 1 General information of Combizym group and control group

表2 米曲菌胰酶片組與對照組合并用藥種類情況Tab 2 Types of drug combination in Combizym group and control group

2.2 療效評價

2.2.1 各癥狀的治療效果。治療2周后和4周后，米曲菌胰酶片組與對照組各癥狀都有較大程度的改善。治療4周時米曲菌胰酶片對各癥狀的改善效果（癥狀消失）依次為:燒心（6/6，100%）、腹瀉（3/3，100%）、腹痛（1/1，100%）、腹脹（41/42，97.62%）、上腹部燒灼感（41/44，93.18%）、食欲不振（41/44，93.18%）、上腹痛（27/31，87.10%）、便秘（20/23，86.96%）、惡心嘔吐（9/11，81.82%）、早飽感（39/48，81.25%）、噯氣（51/64；79.69%）、餐后上腹飽脹（57/96，59.38%）。治療2周和4周時米曲菌胰酶片組的噯氣和腹脹、治療2周時食欲不振等癥狀消失率高于對照組（χ2＝4.793 8，P＝0.028 6；χ2＝12.463 4，P＝0.000 4；χ2＝9.869 8，P＝0.001 7；χ2＝3.881 3，P＝0.048 8；χ2＝6.227 8，P＝0.012 6）。

2.2.2 癥狀積分改善情況。米曲菌胰酶片組治療2周后與4周后癥狀總積分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z＝－2.901 6，P＝0.003 7；Z＝－2.765 3，P＝0.005 7），米曲菌胰酶片組與對照組2組癥狀總積分均較治療前有較大程度的降低（符號秩和檢驗P＜0.000 1），見表3。

2.2.3 療效判斷。治療2周時米曲菌胰酶片組痊愈率為25.00%，對照組痊愈率為13.92%，米曲菌胰酶片療效高于對照組（Z＝－3.092 9，P＝0.002 0）；4周時米曲菌胰酶片組痊愈率為60.19%，對照組痊愈率為42.78%，米曲菌胰酶片療效高于對照組（Z＝－2.549 0，P＝0.010 8），見表4。治療4周時米曲菌胰酶片組相對于對照組痊愈的相對危險度（RR值）為1.406 7（95%CI:1.124 8～1.759 3），NNT＝1/（60.19%－42.78%）＝5.74。

表3 米曲菌胰酶片組與對照組癥狀總積分情況Tab 3 Total symptoms score of Combizym group and control group

2.3 不良反應(yīng)

本研究未有不良反應(yīng)報道。

2.4 成本分析

表4 米曲菌胰酶片組與對照組總體療效比較（n，%）Tab 4 Comparison of total therapeutic efficacy of Combizym group and control group（n，%）

米曲菌胰酶片組的平均總費用為823.72元，比對照組（957.52）低133.80元，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z＝－2.899 0，P＝0.003 7），主要減少的費用為檢查費用的降低，見表5。

2.5 對治療效果和費用影響的通徑分析

通過建立通徑模型，對患者總費用和治療效果的影響因素進(jìn)行分析。通過多元逐步線性回歸分析初篩影響因素，結(jié)合專家咨詢結(jié)果，建立通徑圖（見圖1），e1～e6為測量誤差的標(biāo)志，均限制為1，變量賦值見表6。通過分析，模型的各評價指標(biāo)顯示模型建立良好擬合優(yōu)度指數(shù)（GFI）＝0.984 0；調(diào)整的擬合優(yōu)度指數(shù)（AGFI）＝0.916 2；比較擬合指數(shù)（CFI）＝0.907 5；規(guī)范擬合指數(shù)（NFI）＝0.889 4；不規(guī)范擬合指數(shù)（NNI）＝0.653 1）。模型估計的標(biāo)準(zhǔn)化路徑系數(shù)及檢驗見表7?？芍褂妹浊让钙委?，可通過提高治療效果降低治療的總費用。

表5 米曲菌胰酶片組與對照組治療費用情況（元）Tab 5 Total treatment cost of combizym group and control group（yuan）

2.6 成本-效果分析

成本-效果分析結(jié)果見表8。由表8可知，米曲菌胰酶片組的成本-效果比較低，米曲菌胰酶片組每增加1個效果單位，成本可節(jié)約768.52元。

3 討論

圖1 米曲菌胰酶片治療對總費用影響的通徑圖Fig 1 Path figure of the impact of Combizym on the total medical cost

表6 通徑分析變量賦值Tab 6 Assignment of the variable in the path analysis

表7 模型估計的標(biāo)準(zhǔn)化路徑系數(shù)及檢驗Tab 7 Standardized estimated coefficient and test of the model

表8 成本-效果分析結(jié)果Tab 8 Result of cost-effectiveness analysis

FD癥狀的病理生理學(xué)機制非常復(fù)雜，消化酶分泌減少或消化道運動不協(xié)調(diào)所致的消化酶作用下降是其中的一個重要環(huán)節(jié)之一。口服補充消化酶制劑是接近生理途徑的治療方法，可改善患者的營養(yǎng)狀況，維護胃腸道本身的結(jié)構(gòu)和功能，緩解各種慢性消化道疾病引發(fā)的消化不良癥狀[1]。米曲菌胰酶片為含有米曲菌酶和胰酶的口服雙層包膜復(fù)合消化酶制劑。在制作工藝上采用pH值敏感的復(fù)合包衣技術(shù)，確保胃酶和胰酶分別在胃和小腸準(zhǔn)確定位釋放，分別發(fā)揮有效改善上消化道消化不良癥狀和改善腹脹、腹瀉等腸源性消化不良癥狀的作用。通過本研究對米曲菌胰酶片治療功能性消化不良的上市后療效進(jìn)行評價，我們可以看到米曲菌胰酶片組患者治療后4周的痊愈率為60.19%，有效率為95.37%，對食欲不振、噯氣等癥狀的治療效果優(yōu)于使用其他消化酶類藥。米曲菌胰酶片組對各癥狀改善效果依次為:燒心、腹瀉、腹痛、腹脹、上腹部燒灼感、食欲不振、上腹痛等，與國內(nèi)文獻(xiàn)報道基本一致[1]。本研究共收集302例病例（其中米曲菌胰酶片治療108例，其他消化酶治療194例），均未發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)?？梢?，米曲菌胰酶片治療功能性消化不良有效、安全。

通過采用增量成本-效果分析法進(jìn)行評價，可以看出采用非米曲菌胰酶片治療所產(chǎn)生的增量成本并不能換來增量效果，應(yīng)選擇成本較低的米曲菌胰酶片治療方案。米曲菌胰酶片治療組每增加1個效果單位，成本可節(jié)約768.52元。由于影響費用的變量間的關(guān)系是錯綜復(fù)雜的，各變量之間可能存在復(fù)雜的相互相關(guān)或因果關(guān)系。僅用一個簡單的多元回歸方程無法正確反映這種錯綜復(fù)雜的關(guān)系。通徑分析通過分解變量之間的直接作用和間接作用，可準(zhǔn)確反映變量之間的這種復(fù)雜相關(guān)關(guān)系和因果關(guān)系。本次通徑分析中“總費用←治療效果”、“治療效果←年齡”、“治療效果←就診時癥狀總積分”的標(biāo)準(zhǔn)化路徑系數(shù)為負(fù)數(shù)，表示自變量對應(yīng)變量的影響為負(fù)向影響；“總費用←年齡”、“總費用←就診時癥狀總積分”、“總費用←用藥類型數(shù)”、“治療效果←使用米曲菌胰酶片治療”的標(biāo)準(zhǔn)化路徑系數(shù)為正數(shù)，表示自變量對應(yīng)變量的影響為正向影響。即使用米曲菌胰酶片治療效果優(yōu)于對照組，治療效果好者費用較低。由通徑分析可知，使用米曲菌胰酶片治療可通過提高治療效果而降低治療的總費用。可見，使用米曲菌胰酶片治療FD有效、經(jīng)濟。

當(dāng)前，新藥定價和報銷決策中最重要的依據(jù)包括治療效果、成本-效果和預(yù)算影響分析數(shù)據(jù)[6]。在藥物安全、有效的前提下，成本-效果分析結(jié)果顯示，米曲菌胰酶片的使用可以有效地節(jié)約醫(yī)療成本。但由于研究以門診病例為基礎(chǔ)，僅考慮了直接醫(yī)療成本，尚未考慮治療間接成本（如患者因病不能正常工作）和隱性成本（如患病帶來的痛苦和生活不便）[7]，且藥物在臨床的使用及其費用的變化會受到諸多因素的影響[8]。因此，雖然本研究結(jié)果可以為藥物的管理與決策提供一定的信息，但其經(jīng)濟學(xué)評價仍需經(jīng)進(jìn)一步深入研究。

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