貝伐單抗治療卵巢癌的臨床研究進(jìn)展

陳乃興，金科濤（1.浙江富陽(yáng)市場(chǎng)口人民醫(yī)院，浙江富陽(yáng)311411；2.溫州醫(yī)學(xué)院附屬諸暨醫(yī)院肝膽外科，浙江諸暨 311800；3.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤外科，杭州 310003）

卵巢癌占女性生殖道腫瘤的25%，是致死性最強(qiáng)的婦科惡性腫瘤[1]。晚期卵巢癌的治療包括外科手術(shù)及以鉑類(lèi)和紫杉醇類(lèi)為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療[2]。雖然外科減瘤術(shù)和化療在卵巢癌的治療中取得了很大的進(jìn)展，但是卵巢癌依然是婦科惡性腫瘤患者的主要致死原因。隨著鉑類(lèi)和紫杉醇類(lèi)化療藥物的應(yīng)用，卵巢癌的總生存期已經(jīng)很難提高，其均位生存期基本保持在4年左右[3]。然而，大部分卵巢癌患者術(shù)后會(huì)復(fù)發(fā)，并且對(duì)化療產(chǎn)生選擇性耐藥[4]。近年來(lái)，人們開(kāi)始探索分子靶向治療在卵巢癌中的應(yīng)用，特別是對(duì)抗血管生成藥物治療卵巢癌的研究[5，6]。本文對(duì)目前研究最多的治療卵巢癌的抗血管生成藥物是貝伐單抗作一綜述，以期為貝伐單抗治療卵巢癌提供理論基礎(chǔ)參考。

1 貝伐單抗的作用機(jī)制及其在實(shí)體瘤中的臨床應(yīng)用

血管生成在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。當(dāng)腫瘤直徑達(dá)到1～2 mm時(shí)，腫瘤細(xì)胞就需要血管提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)才能繼續(xù)存活。腫瘤血管的生成過(guò)程需要血管、循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞以及促血管生成因子包括血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）等的參與。貝伐單抗是目前臨床應(yīng)用最多的人源化的抗VEGF單克隆抗體。其基本作用機(jī)制是與VEGF結(jié)合后使其失去活性從而抑制腫瘤血管的生成[7，8]。不僅如此，貝伐單抗對(duì)VEGF的抑制作用還能促使腫瘤血管向正?；较虬l(fā)展，從而重建腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)[7～9]。腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)的這種結(jié)構(gòu)改變直接結(jié)果就是可以使腫瘤組織內(nèi)部的血管更通暢、血供更豐富，從而也更利于化療藥物進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，使其更有效地發(fā)揮抗腫瘤作用[10]。這也是目前臨床貝伐單抗和化放療聯(lián)合應(yīng)用并取得協(xié)同療效的依據(jù)所在。

貝伐單抗最先在腎細(xì)胞癌中進(jìn)行臨床研究，隨著研究的深入進(jìn)而推廣到結(jié)腸癌、前列腺癌、肺癌和乳腺癌[11]。貝伐單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌[12]、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌[13]和轉(zhuǎn)移性乳腺癌[14]的Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明其對(duì)這些腫瘤的療效確切，使得美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）最終批準(zhǔn)該藥用于治療上述3種類(lèi)型的腫瘤[15]。貝伐單抗在卵巢癌中的應(yīng)用將是其下一個(gè)適應(yīng)證。

2 貝伐單抗治療卵巢癌的臨床應(yīng)用前景

在卵巢癌中，VEGF水平的提高預(yù)示著患者預(yù)后不良。大量的回顧性臨床研究表明，VEGF的多態(tài)性以及腫瘤組織中VEGF的基因表達(dá)水平與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。VEGF水平是卵巢癌的獨(dú)立預(yù)后因素[16]。隨著對(duì)卵巢癌血管生成機(jī)制研究的深入，通過(guò)抗血管生成治療卵巢癌被認(rèn)為會(huì)是一種有效的治療途徑[16]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，通過(guò)抗VEGF治療卵巢癌可以抑制腹水的形成和腫瘤的生長(zhǎng)[17]。卵巢癌組織中的血管結(jié)構(gòu)和功能與正常卵巢組織相比存在明顯的差異，主要表現(xiàn)在血管網(wǎng)絡(luò)扭曲紊亂、通透性增加、充滿(mǎn)著不成熟的內(nèi)皮細(xì)胞。這種結(jié)構(gòu)和功能上的不正?，F(xiàn)象使得其對(duì)VEGF具有很大的依賴(lài)性[18，19]。這些研究表明通過(guò)抗VEGF靶向治療卵巢癌的策略是可行的。由此開(kāi)始了大量的應(yīng)用貝伐單抗治療卵巢癌的臨床研究。

最先開(kāi)始的2項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)的是貝伐單抗單獨(dú)使用對(duì)鉑類(lèi)藥物高度耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療作用[20，21]。GOG-170D試驗(yàn)是貝伐單抗治療卵巢癌最大的單藥臨床試驗(yàn)[20]。該試驗(yàn)評(píng)價(jià)了15 mg·kg－1劑量的貝伐單抗對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的治療效果。入組病例62例，其中66.1%前期接受過(guò)2種化療方案，41.9%對(duì)鉑類(lèi)藥物耐藥。研究結(jié)果顯示，13例（21.0%）患者對(duì)治療敏感（中位反應(yīng)期達(dá)到10個(gè)月），25例患者（40.3%）無(wú)進(jìn)展生存期至少達(dá)到6個(gè)月。中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別達(dá)到4.7個(gè)月和17個(gè)月；另一項(xiàng)單藥臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了貝伐單抗對(duì)鉑類(lèi)耐藥的卵巢癌患者的療效和安全性[21]。84%的入組患者對(duì)鉑類(lèi)化療耐藥。入組患者接受了貝伐單抗單藥（15 mg/kg/3周）的治療。15.9%的患者對(duì)治療有反應(yīng)，中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到4.4個(gè)月（95%CI:3.1～5.5個(gè)月），到試驗(yàn)結(jié)束時(shí)中位生存期已經(jīng)達(dá)到10.7個(gè)月。

ICON-7試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照多中心臨床試驗(yàn)[22]。研究分為2組，一組為卡鉑加紫杉醇（6周期）；另一組為卡鉑加紫杉醇加貝伐單抗（7.5 mg/kg/3周）（6周期）再加12周期的貝伐單抗維持治療。試驗(yàn)總共入組來(lái)自263個(gè)中心的1 528例卵巢癌患者。試驗(yàn)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)涉及貝伐單抗的新的不良反應(yīng)。目前這項(xiàng)試驗(yàn)還在開(kāi)展過(guò)程中。

GOG 218試驗(yàn)是一項(xiàng)加安慰劑對(duì)照的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)[22，23]。試驗(yàn)分3組，每組患者都使用卡鉑聯(lián)合紫杉醇治療。其中一組單純化療，另一組化療同期進(jìn)行貝伐單抗（15 mg/kg/3周）治療后采用安慰劑維持治療，第3組化療同期進(jìn)行貝伐單抗（15 mg/kg/3周）治療再用貝伐單抗（15 mg/kg/3周）維持治療16個(gè)周期。整項(xiàng)試驗(yàn)共入組1 873例患者。前期結(jié)果顯示，貝伐單抗同期和維持治療對(duì)無(wú)進(jìn)展生存有明顯改善，貝伐單抗維持治療組與安慰劑維持治療組的無(wú)進(jìn)展生存期分別為14.1個(gè)月和10.3個(gè)月。目前尚未得出對(duì)總生存期的影響結(jié)論。

OCEANS隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了卡鉑聯(lián)合吉西他濱加用或不加貝伐單抗對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療效果。GOG 213隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了卡鉑聯(lián)合紫杉醇加用或不加貝伐單抗對(duì)鉑類(lèi)敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療作用。表1列舉了多項(xiàng)正在進(jìn)行的貝伐單抗治療卵巢癌的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。

表1 貝伐單抗聯(lián)合化療治療卵巢癌的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)

正如所有的抗腫瘤藥物一樣，我們?cè)u(píng)價(jià)其在卵巢癌中的治療效果時(shí)必須權(quán)衡其所帶來(lái)的不良反應(yīng)?？傮w來(lái)說(shuō)，患者對(duì)貝伐單抗的耐受性比較好，出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要與其作用機(jī)制相關(guān)。滕理送等[8]詳細(xì)回顧了貝伐單抗及其聯(lián)合化放療的不良反應(yīng)。而Randall等[10]則詳細(xì)回顧了貝伐單抗在卵巢癌患者中的不良反應(yīng)及其處理方法。金科濤等[24]系統(tǒng)介紹了抗血管生成藥物（如貝伐單抗）的不良反應(yīng)及其主要防治策略。貝伐單抗最嚴(yán)重的不良反應(yīng)有高血壓、蛋白尿、血栓性事件、出血和胃腸道穿孔等[8，10，25，26]。一般不良反應(yīng)包括頭痛、疲勞、嘔吐、傷口愈合不良和手足綜合征等[8，10，25，26]。鑒于貝伐單抗的不良反應(yīng)，對(duì)同時(shí)患有高血壓、腎病、消化道潰瘍、創(chuàng)傷或術(shù)后愈合期的卵巢癌患者應(yīng)當(dāng)禁用或慎用該藥。貝伐單抗不良反應(yīng)的防治措施主要包括2個(gè)方面:一是在用藥之前應(yīng)當(dāng)做好對(duì)卵巢癌患者的伴發(fā)疾病的篩查，包括高血壓、腎病及消化道潰瘍等[24]。二是要做好用藥過(guò)程中的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。如對(duì)患有高血壓的卵巢癌患者，應(yīng)當(dāng)及時(shí)控制好血壓[24]。如果在使用貝伐單抗過(guò)程中發(fā)現(xiàn)蛋白尿或消化道出血?jiǎng)t應(yīng)當(dāng)及時(shí)停藥[24]。

3 結(jié)論

抗VEGF藥物的廣譜抗腫瘤活性使得其同樣有可能應(yīng)用于婦科腫瘤包括卵巢癌的治療。雖然目前貝伐單抗尚未被FDA批準(zhǔn)用于卵巢癌的治療，但是多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果已經(jīng)顯示貝伐單抗在卵巢癌治療中的應(yīng)用價(jià)值，包括明顯的抗腫瘤效果和較低的毒性。相信在不久的將來(lái)，貝伐單抗將成為婦科腫瘤醫(yī)師治療卵巢癌的選擇之一。

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