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    新抗菌藥物研發(fā)進(jìn)展

    2012-03-19 21:35:33王明貴
    微生物與感染 2012年1期
    關(guān)鍵詞:本品萬古霉素單胞菌

    王明貴

    復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所,上海 200040

    細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥性上升迅速,革蘭陰性桿菌的耐藥性尤為突出[1]。糖非發(fā)酵菌中,鮑曼不動(dòng)桿菌對碳青霉烯類的耐藥率在全球范圍達(dá)50%或更高[2,3],出現(xiàn)對所有抗菌藥物耐藥的全耐藥菌株,并逐年上升。腸桿菌科細(xì)菌中,產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶(extended-spectrum β-lactamase, ESBL)的細(xì)菌比例迅速上升,并出現(xiàn)對碳青霉烯類耐藥的菌株。此外,近30年來新抗菌藥物的研發(fā)逐漸進(jìn)入瓶頸狀態(tài),特別是對耐藥革蘭陰性菌有效的藥物上市少,自2009年以來美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)批準(zhǔn)上市的新抗菌藥物僅有3個(gè)。可喜的是,在經(jīng)歷了一段低落期后,近年來國際上研發(fā)對耐藥菌有效的新抗菌藥物又重新趨熱。

    1 新抗菌藥物

    1.1 特拉萬星[4]

    特拉萬星(Telavancin)為萬古霉素衍生物,屬脂糖肽類(lipoglycopeptide)抗菌藥物。對革蘭陽性菌的抗菌活性優(yōu)于萬古霉素,對耐甲氧西林金黃 色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)具有很強(qiáng)的抗菌活性,包括耐利奈唑胺、對達(dá)托霉素不敏感或萬古霉素中敏的金黃色葡萄球菌(vancomycin-intermediateStaphylococcusaureus,VISA)菌株。本品10 mg/kg靜脈滴注2 h的平均血藥濃度為87.5 mg/L,半減期為7.5 h,血漿蛋白結(jié)合率為93%。多次給藥后65%~72%以原型從腎臟排出,腎功能減退者需減量。2009年9月,美國FDA批準(zhǔn)用于復(fù)雜性皮膚軟組織感染,10 mg/kg(750 mg),每日1次靜脈滴注,每次1 h。臨床試驗(yàn)顯示,本品的輸注相關(guān)反應(yīng)及皮膚瘙癢不良反應(yīng)低于萬古霉素,而腎功能異常(3.4%vs. 1.2%)、味覺異常、惡心、嘔吐、便秘發(fā)生率高于萬古霉素。

    1.2 頭孢洛林[5]

    頭孢洛林(Ceftaroline)與青霉素結(jié)合蛋白(penicillin-binding protein, PBP)1~4包括PBP2a均具很強(qiáng)的結(jié)合力,為美國FDA批準(zhǔn)上市的第1個(gè)對MRSA有效的頭孢菌素。應(yīng)用于臨床的為具良好水溶性的酯化物ceftaroline fosamil,其在體內(nèi)快速水解為ceftaroline而起抗菌作用。本品對革蘭陽性菌具良好的抗菌活性,包括MRSA、對糖肽類中敏或耐藥的腸球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌(penicillin-resistantStreptococcuspneumoniae,PRSP)、耐紅霉素化膿性鏈球菌,對糞腸球菌也具一定抗菌作用(MIC90為4 mg/L)。對非產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌的抗菌活性與頭孢他啶相仿,但對糖非發(fā)酵菌包括銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌及嗜麥芽窄食單胞菌無抗菌活性。本品600 mg單次靜脈滴注后的血藥峰濃度約為20 mg/L,消除半減期為1.6 h,多次給藥后為2.7 h,血漿蛋白結(jié)合率約為20%。約65%的藥物從腎臟排泄,腎功能中度或重度損害時(shí)需減量。主要不良反應(yīng)為惡心、腹瀉、頭痛、皮疹等,與對照藥物頭孢曲松、萬古霉素-氨曲南相仿,屬美國FDA孕婦用藥B類。推薦給藥方案為600 mg,每日2次靜脈滴注,每次1 h。2010年10月,美國FDA批準(zhǔn)本品用于急性細(xì)菌性皮膚軟組織感染及社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎。

    1.3 非達(dá)霉素[6]

    非達(dá)霉素(Fidaxomicin)為18元環(huán)大環(huán)抗生素(18-membered macrocyclic antibiotic)。2011年5月,美國FDA批準(zhǔn)本品用于艱難梭菌感染。本品為窄譜抗菌藥物,對革蘭陽性需氧及厭氧菌具優(yōu)良的抗菌作用,對艱難梭菌的MIC90為0.008~0.25 mg/L;且對艱難梭菌高毒株NAP1/027的抗菌活性與一般菌株相仿(高毒株對甲硝唑及萬古霉素的敏感性下降),對革蘭陰性菌無抗菌活性。本品口服很少吸收,血濃度通常低于檢測下限(5 ng/ml),檢測到的最高血濃度為191 ng/ml。本品在糞便中的濃度很高,200 mg每日2次口服后在糞便中濃度為1 433 μg/g。臨床試驗(yàn)顯示,本品治療艱難梭菌感染的療效與萬古霉素相仿,但復(fù)發(fā)率低于萬古霉素(13%vs. 24%)。給藥方案為200 mg,每日2次口服。主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)。

    1.4 替加環(huán)素[7]

    替加環(huán)素(Tigecycline,GAR-936)為甘氨酰環(huán)素類(glycylcycline)藥物,抗菌譜極廣,對MRSA、PRSP和耐萬古霉素腸球菌(vancomycin-resistant enterococci,VRE)、多種多重耐藥革蘭陰性菌及脆弱擬桿菌等厭氧菌具良好活性,對肺炎支原體等非典型病原體也具活性。對多重耐藥不動(dòng)桿菌具良好抗菌活性,銅綠假單胞菌對其耐藥。本品多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)的消除半減期約為40 h。在體內(nèi)代謝少,主要以原型排出,59%通過膽管經(jīng)糞便排出,33%經(jīng)尿液排出。2005年美國FDA批準(zhǔn)替加環(huán)素用于復(fù)雜性皮膚軟組織感染與復(fù)雜性腹腔感染;2009年批準(zhǔn)新適應(yīng)證,用于治療社區(qū)獲得性肺炎。2011年底在中國上市。因鮑曼不動(dòng)桿菌對抗菌藥物的耐藥性高,可選擇的藥物少,對廣泛耐藥菌株感染也可選用本品與其他抗菌藥物聯(lián)合治療。給藥方案為100 mg負(fù)荷劑量,繼以50 mg每日2次靜脈滴注。主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)。

    2 正在研發(fā)中的一些有特性的藥物或化合物

    2.1 β內(nèi)酰胺類

    2.1.1 BAL30072[8,9]BAL30072為鐵載體單酰胺類(siderophore monobactam)。鐵載體結(jié)合于肟基側(cè)鏈,使藥物通過細(xì)菌表面的鐵載體受體進(jìn)入菌體,對產(chǎn)B、C及D 類β內(nèi)酰胺酶包括部分產(chǎn)碳青霉烯酶糖非發(fā)酵菌具抗菌活性,但對IMP-1及VIM-1碳青霉烯酶不穩(wěn)定。對ESBL陰性腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌(包括產(chǎn)金屬酶)具良好的抗菌活性,對鮑曼不動(dòng)桿菌的MIC50及MIC90分別為0.5 mg/L及4 mg/L。因這類藥物對金屬酶穩(wěn)定,故近年來其研發(fā)受到重視。BAL300072已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

    2.1.2 CXA-101[10,11]CXA-101為頭孢菌素類。對多重耐藥銅綠假單胞菌具良好抗菌作用,對51株高產(chǎn)AmpC及外排泵高表達(dá)銅綠假單胞菌的MIC<4 mg/L,多數(shù)<1 mg/L(對頭孢他啶的MIC <0.5~16 mg/L)。但對OXA-11、OXA-14、 PER-1、 VEB-1及金屬酶等β內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定,對同時(shí)有多重耐藥機(jī)制菌株的抗菌活性不確定,而對腸桿菌科細(xì)菌的作用與頭孢他啶、頭孢吡肟相仿。CXA-101與8 mg/L他唑巴坦的合劑對產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌有效,此合劑已完成治療復(fù)雜性尿路感染的Ⅱ期臨床試驗(yàn),治療復(fù)雜性腹腔感染的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

    2.2 β內(nèi)酰胺酶抑制劑

    2.2.1 Avibactam(NXL-104)[12,13]Avibactam為雙環(huán)非β內(nèi)酰胺類的β內(nèi)酰胺酶抑制劑,對A類及C類β內(nèi)酰胺酶具廣譜抑制作用。Avibactam與頭孢他啶的合劑對多重耐藥腸桿菌科細(xì)菌包括產(chǎn)ESBL及產(chǎn)KPC碳青酶烯酶菌株有效,對銅綠假單胞菌也具抗菌活性。目前已進(jìn)入治療復(fù)雜性尿路感染的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。Avibactam與頭孢洛林的合劑正在進(jìn)行治療復(fù)雜性尿路感染及復(fù)雜性腹腔感染的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

    2.2.2 MK-7655[14]MK-7655對A類及C類β內(nèi)酰胺酶具抑制作用。本品≤8 mg/L聯(lián)合亞胺培南可恢復(fù)后者對產(chǎn)KPC碳青酶烯酶腸桿菌科細(xì)菌及多重耐藥銅綠假單胞菌的抗菌活性。MK-7655與亞胺培南的合劑已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

    2.3 喹諾酮類

    2.3.1 奈諾沙星(Nemonoxacin, TG-873870)[15,16]奈諾沙星為無氟喹諾酮類,具廣譜抗菌活性。其特點(diǎn)是對MRSA、PRSP具抗菌活性,對流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌的抗菌作用也增強(qiáng)。奈諾沙星口服吸收迅速,血漿峰濃度在給藥后1~2 h出現(xiàn),平均血漿蛋白結(jié)合率約為16%,半減期為9~16 h。平均尿排泄約為給藥劑量的45%。Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示,本品治療社區(qū)獲得性肺炎的療效及安全性與左氧氟沙星相仿。目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床研究。

    2.3.2 Delafloxacin (ABT-492)[17]Delafloxacin對革蘭陽性菌具極好的抗菌活性,對甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(methicillin-sensitiveStaphylococcusaureus,MSSA)及MRSA的MIC90分別為0.008 mg/L及0.5 mg/L,對耐喹諾酮肺炎鏈球菌的MIC≤0.03 mg/L,對革蘭陰性菌也具良好的抗菌活性。已完成3項(xiàng)治療社區(qū)獲得性肺炎及皮膚軟組織感染的Ⅱ期臨床試驗(yàn),顯示良好的臨床療效及安全性。

    2.3.3 JNJ-Q2[18]JNJ-Q2對革蘭陽性菌具極好的抗菌活性,對多數(shù)耐環(huán)丙沙星肺炎鏈球菌及MRSA的MIC90分別為0.12 mg/L及0.25 mg/L,對革蘭陰性菌的抗菌活性與莫西沙星相仿。目前已完成治療皮膚軟組織感染的Ⅱ期臨床試驗(yàn),計(jì)劃進(jìn)一步開展皮膚軟組織感染及呼吸道感染的臨床試驗(yàn)。

    2.4 氨基糖苷類

    2.4.1 ACHN-490[19]ACHN-490為西索米星(西索霉素)衍生物,稱新糖苷類(neoglycoside)。對所有氨基糖苷類鈍化酶穩(wěn)定,對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及腸桿菌屬細(xì)菌的MIC90為1~2 mg/L;但產(chǎn)甲基化酶細(xì)菌對其耐藥,對奇異變形桿菌、不動(dòng)桿菌屬及銅綠假單胞菌的MIC90分別為8 mg/L、32 mg/L及64 mg/L。Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示,本品血漿峰值及血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積高。目前已進(jìn)入治療肺炎及復(fù)雜性尿路感染的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

    2.4.2 SXP2523[20]SXP2523對臨床分離的銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、大腸埃希菌及金黃色葡萄球菌的MIC90均<4 mg/L。此化合物的結(jié)構(gòu)尚未公布,據(jù)報(bào)道其特性與現(xiàn)有抗菌藥物及在研發(fā)中的藥物顯著不同,其安全性高,藥物治療窗寬。

    2.5 四環(huán)素類衍生物

    2.5.1 Omadacyline (PTK0796)[20]Omadacyline為氨基甲環(huán)素(aminomethylcycline)??咕V與替加環(huán)素相仿,對革蘭陽性菌包括MRSA、多重耐藥肺炎鏈球菌及VRE具抗菌活性。對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及流感嗜血桿菌的MIC為0.5~8 mg/L,對肺炎克雷伯菌及鮑曼不動(dòng)桿菌的MIC<4 mg/L,但銅綠假單孢菌及變形桿菌屬對其耐藥。目前正在進(jìn)行治療皮膚軟組織感染的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。本品有口服及靜脈制劑。

    2.5.2TP-434[20]TP-434為氟環(huán)素(Fluorocycline)。對多重耐藥革蘭陽性菌及陰性菌均具良好的抗菌活性。對MRSA及VRE的MIC≤0.5 mg/L,對372株腸桿菌科細(xì)菌(包括產(chǎn)ESBL及產(chǎn)碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌)MIC90≤2 mg/L。目前正在進(jìn)行治療社區(qū)獲得性復(fù)雜性腹腔感染的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

    2.6.1 Torezolid(TR-700)[21]Torezolid對葡萄球菌、腸球菌及鏈球菌屬的抗菌活性較利奈唑胺強(qiáng)4~8倍,對攜帶cfr基因的利奈唑胺耐藥菌株具抗菌活性,MIC<2 mg/L。目前已完成治療復(fù)雜性皮膚軟組織感染的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。有靜脈及口服制劑。

    2.6.2 Radezolid(RX-1741)[20]Radezolid對革蘭陽性菌的抗菌活性較利奈唑胺強(qiáng)2~4倍,對流感嗜血桿菌的MIC90為1 mg/L,較利奈唑胺至少強(qiáng)16倍。對攜帶cfr基因的利奈唑胺耐藥菌株具抗菌活性,MIC為2~8 mg/L。已完成治療社區(qū)獲得性肺炎及單純性皮膚軟組織感染的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

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