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    注射型膠原蛋白填充劑在整形美容外科中的應(yīng)用現(xiàn)狀

    2012-02-06 09:08:14柯林楠王晨馮曉明
    中國醫(yī)療器械信息 2012年2期
    關(guān)鍵詞:免疫原性膠原蛋白膠原

    柯林楠 王晨 馮曉明

    1 中國食品藥品檢定研究院(北京 100050)

    2 北京市藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心(北京 100053)

    隨著生活質(zhì)量的提高,人們不僅追求生活得健康,更追求生活得美麗。人們尋找安全、有效、經(jīng)濟的方式減輕老化跡象,減少臉部皺紋,改變?nèi)菝?。近年來相對安全有效的醫(yī)療美容方式是在面部軟組織直接注射填充劑,修復皮膚組織缺損。

    用于軟組織填充的注射型填充劑已經(jīng)被FDA歸為醫(yī)療器械批準上市。目前FDA 已經(jīng)批準的用于整形美容外科的四類可吸收材料包括:(1)膠原蛋白;(2)透明質(zhì)酸鈉 ;(3)羥基磷灰石;(4)聚乳酸。這四類材料還可以與不可吸收的高分子材料(如聚甲基丙烯酸甲酯,簡稱“PMMA”)復合作為填充劑。其中膠原蛋白是一類天然蛋白質(zhì),作為皮膚組織的主要組分,是糾正面部軟組織缺陷的較為理想的材料。

    表1.FDA 已經(jīng)批準上市的填充劑產(chǎn)品[5,6]

    1.注射型膠原蛋白植入劑簡介

    1.1 膠原蛋白作為面部軟組織填充材料具有的優(yōu)點

    (1)良好的生物相容性。植入組織的膠原蛋白對生物體無毒性、無刺激性。

    (2)可以與細胞相互作用。膠原蛋白是細胞外基質(zhì)的主要成分,作為細胞生長的依附與支架,膠原蛋白填注入矯形部位后,能誘導上皮細胞等的增殖分化和移植,促使細胞進一步合成新生膠原,產(chǎn)生與宿主相同的新生組織,與周圍正常皮膚共同作用,從而起到矯形作用,恢復正常外觀。

    (3)良好的機械性能。膠原蛋白分子的三條α 肽鏈相互纏繞形成的右手螺旋[1],以及分子內(nèi)、分子間集團的交聯(lián),均使得膠原具有良好的強度、彈性[2]。

    (4)保濕性。膠原蛋白分子中含有大量羧基與羥基等親水集團,使得膠原蛋白分子極易與水形成氫鍵,因此膠原蛋白具有良好的保水保濕性能。

    (5)低免疫原性。膠原蛋白具有甘氨酰(Gly)-X-Y(脯氨酸經(jīng)常占據(jù)X 位,羥脯氨酸占據(jù)Y 位)的重復結(jié)構(gòu),是一類免疫原性很低的蛋白質(zhì)大分子,其主要抗原決定簇存在于膠原分子兩端的非螺旋區(qū)。在膠原蛋白的提取過程中,可用胃蛋白酶將引起免疫原性的端肽選擇性切掉,進而使其本已很弱的免疫原性進一步降低[3]。

    (6)生物可降解性。膠原蛋白在膠原酶的水解作用下,膠原肽鍵會發(fā)生斷裂,其螺旋結(jié)構(gòu)隨即破壞,斷裂的膠原多肽能被大多數(shù)蛋白酶水解[4]。

    1.2 FDA 已經(jīng)批準上市的注射型膠原蛋白填充劑產(chǎn)品

    由于膠原蛋白具有良好的生物相容性、可降解性、低的免疫原性以及大規(guī)模生產(chǎn)的可行性等優(yōu)點,使得膠原蛋白在整形美容外科中占有重要位置。到目前為止,F(xiàn)DA 已經(jīng)批準了幾家公司的注射型膠原蛋白填充劑(簡稱“填充劑”),用以皺紋、尋常痤瘡疤痕、小型外傷疤痕等缺陷的填充矯正。這些產(chǎn)品主要以牛皮、豬皮或人體組織作為原料來源,通過加工處理過程獲取高純度的膠原蛋白,在無菌條件下,將純化的膠原蛋白均勻分散于磷酸鹽緩沖液中配成不同濃度的膠原蛋白懸浮液后,充填于無菌注射器中制成。表1 為FDA 已經(jīng)批準上市的填充劑產(chǎn)品。

    2.注射型膠原蛋白填充劑的質(zhì)量控制

    根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)有關(guān)規(guī)定,注射型膠原蛋白填充劑作為植入人體的醫(yī)療器械,被歸為三類產(chǎn)品,屬于高風險產(chǎn)品,它的安全性受到普遍關(guān)注:

    (1)目前瘋牛?。˙SE)、口蹄疫(FMD)等疫病的發(fā)生,會對陸生哺乳動物膠原蛋白及其制品的安全性造成威脅,為了保證原料來源質(zhì)量可控性和重復性,應(yīng)該固定膠原蛋白的動物來源、取材部位,并有符合動物源醫(yī)療器械管理要求的檢驗檢疫證書,以備追溯查證。

    (2)膠原蛋白原料來自于動物界和人類,有攜帶感染性疾病等潛在危險,要進行原料檢疫、病毒測試,采取有效措施進行病毒去除或滅活,降低病毒傳播的危險,以保證其使用安全性。

    (3)盡管膠原蛋白與許多其他蛋白質(zhì)相比,其免疫原性很弱,但免疫學分析和研究結(jié)果表明,膠原蛋白分子中非螺旋的區(qū)域(又被稱為“端肽”),是引起免疫原性的主要位點,目前主要是在膠原蛋白提取過程中,通過有選擇性的水解或失活來去除端肽。另外,由于膠原蛋白來自于復雜的生物組織,細胞膜的表位抗原,同種異體或異種材料中的DNA以及某些蛋白質(zhì),如S-100等[7]都可能會引起人體的免疫排斥反應(yīng),所以應(yīng)在膠原蛋白分離純化過程對這些免疫原性因子予以去除。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該對膠原蛋白填充劑中免疫原性因子的殘留量進行檢測,制定科學合理的限量標準,并建立該類產(chǎn)品的免疫評價方法。

    (4)在制備填充劑的過程中,由于原料的來源、加工工藝、生產(chǎn)環(huán)境等因素均可引入各類雜質(zhì),比如重金屬,它們是對人體存在危害的物質(zhì),應(yīng)該嚴格控制。

    (5)為了滿足臨床需要,在填充劑加工過程中還會引入某些添加劑(比如控制產(chǎn)品降解時間及增加強度的交聯(lián)劑,目前多采用戊二醛;可以起到局部麻醉作用的利多卡因藥品等),這些外源物質(zhì)雖然在產(chǎn)品中含量甚微,但若大量使用或使用不當或有過敏因素存在時,都有可能引發(fā)不良反應(yīng)。因此,必須針對植入劑生產(chǎn)過程的具體情況,對可能存在安全隱患的添加劑,建立它們的殘留檢測和質(zhì)量控制的方法。

    目前,已有數(shù)家生產(chǎn)企業(yè)申請?zhí)畛鋭┊a(chǎn)品在國內(nèi)注冊上市,但是國內(nèi)外尚無普遍認可的關(guān)于填充劑產(chǎn)品的通用性要求或質(zhì)量標準,各個企業(yè)依據(jù)自己的生產(chǎn)和檢驗條件制定注冊產(chǎn)品標準,標準中檢驗方法不統(tǒng)一,有的甚至不能滿足檢驗該產(chǎn)品的需要。為規(guī)范控制此類產(chǎn)品質(zhì)量,保障人們健康、用械安全,加強監(jiān)管,有關(guān)部門應(yīng)該盡快出臺該產(chǎn)品的行業(yè)標準。

    3.展望

    自1981年,第一個膠原填充劑產(chǎn)品Zyderm被FDA 批準上市,到今天已經(jīng)使用了近30年,臨床結(jié)果表明膠原蛋白填充劑是安全有效的。根據(jù)美國整形手術(shù)協(xié)會(ASPS)調(diào)查表明,從1992年到2002年的,在美國實施整形手術(shù)的人數(shù)已經(jīng)增加了393%,這種增長勢頭也反映了全球的趨勢[8]。目前在中國,注射型膠原蛋白填充劑的市場潛力巨大。在人口老齡化,人類越來越關(guān)注自身的健康以及追求高質(zhì)量的生活品質(zhì)的今天,填充劑有著廣闊的市場開發(fā)前景。我國是農(nóng)業(yè)大國,膠原蛋白原料來源豐富,如何有效地利用資源,提高產(chǎn)品附加值,對于實現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展的綠色經(jīng)濟有著十分重要的現(xiàn)實意義和深遠的歷史意義?;诖?,近年來研究者將研究主要集中在:(1)弄清膠原蛋白的結(jié)構(gòu)和性能之間的關(guān)系,以便高效率提取及分離純化膠原蛋白,提高膠原蛋白的純度,降低產(chǎn)品的成本。(2)通過對膠原蛋白化學修飾、交聯(lián)以及與其他材料復合的方式,改善膠原蛋白填充劑性能,如控制降解速率、提高機械強度等以延長美容效果,適用不同美容部位。(3)考慮到瘋牛病、口蹄疫等動物源性有關(guān)的疾病對人類的威脅,以及來自于異種種屬的蛋白可能引起人類的過敏、免疫反應(yīng),尋找合適的膠原蛋白來源加以利用,如重組人膠原蛋白,實現(xiàn)產(chǎn)品安全、質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)點。隨著研究的不斷深入和生產(chǎn)工藝的改進,將會有越來越多滿足人們不同需要,價廉質(zhì)優(yōu)的膠原蛋白填充劑出現(xiàn),造福人類。

    [1]劉秉慈.膠原蛋白作為醫(yī)用生物材料的應(yīng)用,《基礎(chǔ)醫(yī)學與臨床》1992年 第12 卷第6 期:30-32.

    [2]李衛(wèi)林,曹健,湯克勇,左錦靜,王巖.膠原蛋白結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性關(guān)系研究.中國皮革,2005,34(23):14-16

    [3]林崇韜,文胡實,孫宏晨等.乙酸溶解一酶消化法制備醫(yī)用膠原膜[J].吉林大學學報(醫(yī)學版),2004,30(1):75.78.

    [4]王碧,林煒,馬春輝,張銘讓.皮革廢棄物資源回用-膠原蛋白的利用基礎(chǔ)、現(xiàn)狀及前景。皮革化工,2001,18(3):10-14

    [5]Donald W,Buck II a,Murad Alam,John YS Kim,Injectable fillers for facial rejuvenation:a review.Journal of Plastic,Reconstructive &Aesthetic Surgery(2009)62:11-18

    [6]Neil S.Sadick,Cheryl Karcher,Laura Palmisano.Cosmetic dermatology of the aging face.Clinics in Dermatology 2009(27):S3–S12

    [7]Stephen F.Badylak,Thomas W.Gilbert.Immune response to biologic scaffold materials.Seminars in Immunology 2008(20):109-116.

    [8]Rohrich RJ,Rios JL,Fagien S.Role of new fillers in facial rejuvenation:a cautious outlook.Plast Reconstr Surg 2003;112:1899-1902.

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